美國FDA指導(dǎo)原則 頸動脈支架- 研究器械豁免（IDE）的FDA申報內(nèi)容建議

本指南于1997年2月27日實施FDA藥事指導(dǎo)質(zhì)量管理規(guī)范（GGP）前制定。本指南不創(chuàng)造或賦予任何人任何權(quán)利，也不約束FDA或公眾。如果替代性方法符合相關(guān)法律、法規(guī)或法律法規(guī)的要求，也可以使用替代性方法。下一次修改時將更新本指南，納入GGP的標(biāo)準(zhǔn)項目。

頸動脈支架-研究器械豁免（IDE）的FDA申報內(nèi)容建議撰寫方：心血管、呼吸和神經(jīng)系統(tǒng)器械部門器械評估辦公室器械與放射衛(wèi)生中心美國食品藥品監(jiān)督管理局草案版本2.71996美國衛(wèi)生和人類服務(wù)部公共衛(wèi)生署美國食品藥品監(jiān)督管理局器械與放射衛(wèi)生中心第頁頸動脈支架IDE申報建議草案目錄引言 1建議IDE內(nèi)容 2知情同意書-必需項目 4附件A.頸動脈支架目錄 5附件B.支架和輸送系統(tǒng)的建議試驗 7附件C.方法學(xué)建議 8附件D.樣品IDE附信 10引言本指南的目的是闡述頸動脈支架臨床試驗豁免（IDE）的申報格式與內(nèi)容。指南面向申辦方/研究者IDEs。如果您的研究經(jīng)過精心設(shè)計，且機(jī)構(gòu)審查委員會（IRB）已審查研究方案，您已經(jīng)滿足了多項IDE要求。食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)為頸動脈支架是一種高危器械。法律和倫理考慮要求在IDE下實施美國患者的此類研究。本文的建議IDE內(nèi)容一節(jié)來自O(shè)DE工作人員審查IDEs使用的清單。盡管順序不重要，但包括這些項目，按照順序列出信息有助于審查。本文的知情同意書一節(jié)同樣來自審查人清單，雖然不是完整指南，但仍包括了申報時常缺少的部分項目。如果您能提供下文列出的信息，您可以直接提交IDE。但如果您不確定數(shù)據(jù)和/或方案是否充分，您可以提交前IDE。前IDE是FDA針對您的申請相關(guān)具體問題的非正式反饋機(jī)制，并起始申報人與審查部門之間的討論。可從CDRH的小制造商輔助部門獲得申請臨床試驗豁免（IDE）相關(guān)的一般信息，聯(lián)系電話(800)638-2041或(301)443-6597。如果您對本指南有問題，請通過下列方式取得聯(lián)系，電話號碼(301)443-8320或BDZ@FDADR.CDRH.FDA.GOV電子郵件。DCRND聯(lián)系人姓名電子郵箱電話號碼傳真BramZuckerman{BDZ}301-443-8243301-480-4204DanSpyker{DXS}301-443-8320301-594-3076JudyDanielson{JJD}301-443-8243301-480-4204LynetteGabriel{LAG}301-443-8243301-480-4204SemihOktay{HSO}301-443-8243301-480-4204TaraRyan{TXR}301-443-8243301-480-4204WolfSapirstein{WYS}301-443-8320301-594-3076

建議IDE內(nèi)容1. 既往研究報告a. 描述與本研究相關(guān)的既往臨床（包括不良事件）、動物和實驗室試驗。b. 提供相關(guān)文獻(xiàn)的參考書目。包括所有重要文章（附件A未列出）的復(fù)本。c. 描述所有其他重要的未發(fā)表信息（或說明沒有信息）。d. 說明動物或?qū)嶒炇以囼炇欠癜凑账幤贩桥R床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）實施，或說明本問題“不適用”。2. 總體臨床計劃（所有計劃研究）初始申報中應(yīng)包括臨床計劃（約為一頁），需要時應(yīng)更新。臨床計劃應(yīng)包括計劃的各項臨床研究（初探性、可行性、市場進(jìn)入或其他研究）的簡要描述（非完整方案）。各項研究的臨床計劃應(yīng)包括：? 描述性標(biāo)題? 研究設(shè)計，包括是否使用平行對照或非平行對照? 樣本量? 主要結(jié)局指標(biāo)? 主要結(jié)果（達(dá)到結(jié)果或期望結(jié)果）總之，這些研究必須提供安全性和有效性的有效科學(xué)證據(jù)，并構(gòu)成器械貼標(biāo)的依據(jù)（參見附件C方法學(xué)建議）。雖然沒有平行對照的初始可行性研究可能適用，但還需要頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)的隨機(jī)臨床試驗來確定頸動脈疾病患者安放頸動脈支架的重要性。3. 研究計劃（本研究）a. 目的應(yīng)明確定義：? 器械名稱與用途? 本研究的目的? 研究時長? 涉及患者的人數(shù)b. 方案與病例報告表（CRF）-方案必須充分描述相關(guān)方法。對于隨機(jī)治療，描述組間隨訪差異，或說明兩組的隨訪相同。包括CRF的空白復(fù)本。c. 風(fēng)險分析應(yīng)支持獲益風(fēng)險比的結(jié)果? 描述并分析患者風(fēng)險，尤其是您的研究或其他研究遇到的問題? 描述怎樣總結(jié)風(fēng)險并證明仍存在的風(fēng)險? 描述患者人群（年齡、性別和身體狀況）d. 器械的描述? 列出支架系統(tǒng)的各個組件，提供現(xiàn)在的貼標(biāo)? 說明操作原則? 描述程序改變或器械系統(tǒng)的改進(jìn)e.監(jiān)測程序。如果是多中心研究，提供：? 描述監(jiān)測程序? 研究監(jiān)測者的姓名與地址? 應(yīng)詳細(xì)描述制造商的對器械的跟蹤4. 制造信息—IDE申請應(yīng)包括器械制造、材料、加工、包裝、儲存和安裝信息。制造商向機(jī)構(gòu)提供包括本信息的信件，即可完成這一點。5. 研究者信息a. 提供申辦方的研究者協(xié)議示例b. 如果有多名研究者，證明所有研究者都簽署了研究者協(xié)議c. 各個主要研究者的姓名、地址和履歷6. 機(jī)構(gòu)審查委員會（IRB）和知情同意書a. 提供IRB主席的姓名&地址b. 包括知情同意書的復(fù)本（參見知情同意書-必須項目）c. 描述IRB采取的措施，即研究批準(zhǔn)d. 如果是多中心研究，有多少IRBs批準(zhǔn)了研究方案和知情同意書，有多少IRBs正在審查研究方案和知情同意書7. 銷售信息a. 支架是否要銷售？（是/否）b. 如果是，售價是多少？c. 解釋銷售為什么不能達(dá)到商業(yè)化。8. 其他信息a. 貼標(biāo)-如果說明“這是現(xiàn)在上市的器械…”。如果否，器械應(yīng)標(biāo)注：“注意-僅用于研究”。b. 環(huán)境影響說明-聲明“本人聲明無需評估器械的環(huán)境影響，因為按照臨床試驗豁免運(yùn)輸?shù)钠餍涤糜谂R床研究，廢棄物可控，或者進(jìn)入環(huán)境的廢棄物量不會產(chǎn)生毒性。”c. 核實您理解按照21CFR812.40（您的批準(zhǔn)信中應(yīng)包括高危器械研究的申辦方責(zé)任復(fù)本）報告高危器械研究的意料外不良事件、進(jìn)展報告和最終報告的需要。

知情同意書-必需項目知情同意書中應(yīng)包含的項目：1 ._說明涉及研究2 ._解釋研究目的3 ._受試者的預(yù)期參與時間4 ._描述相關(guān)程序5 ._確定所有實驗程序6 ._描述所有合理可預(yù)見的受試者風(fēng)險或不適，包括支架擠壓，描述患者為避免支架擠壓采取的措施7 ._描述受試者或其他人的獲益8 ._披露對受試者有利的替代程序或療程9 ._壽命受試者記錄的保密程度，注明FDA可能會檢查受試者記錄10 ._解釋如果出現(xiàn)損傷，是否有賠償和/或醫(yī)療救治，以及賠償和/或醫(yī)療救治的詳情或進(jìn)一步信息來源11 ._解釋回答研究和受試者權(quán)利相關(guān)問題的聯(lián)系人，以及出現(xiàn)研究相關(guān)損傷時的聯(lián)系人12 ._說明自愿加入研究，受試者可以拒絕參加或在任何時間停止參加，而不會受到處罰或損失利益如果適用：13 ._說明程序或治療可能會給受試者帶來不可預(yù)測的風(fēng)險，如果受試者懷孕，還可能給胚胎或胎兒帶來風(fēng)險14 ._研究者未經(jīng)受試者同意即終止受試者參加研究的情況15 ._=受試者加入研究的其他費(fèi)用16 ._受試者決定退出研究的后果和退出程序17 ._說明會向受試者提供可能與受試者加入研究的意愿相關(guān)的新發(fā)現(xiàn)18 ._加入研究的受試者人數(shù)

附件A.頸動脈支架目錄器械與放射衛(wèi)生中心本文收集了血管內(nèi)支架相關(guān)的書籍、主要文獻(xiàn)的引用以及其他已發(fā)表和未發(fā)表的文件，尤其是CDRH心血管、呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)器械部門（DCRND）收集的頸動脈支架。帶有*的引用存檔于DCRND（HFZ-450）辦公室130L,9200CorporateBoulevard,Rockville,MD20850。如有問題，請聯(lián)系DanSpyker，電話301-443-8320，傳真301-594-3076，電子郵件dxs@。1. USDHHS,NationalCenterforHealthStatistics.Advancereportoffinalmortalitystatistics,1986.MonthlyvitalStatisticsReport,vol.37,no.6.Hyattsville,Md.:PublicHealthService,1988.(Publicationno.DHHS(PHS)88-1120)2. BeckerGJ.ShouldmetallicvascularstentsbeusedtotreatcerebrovascularocclusivediseaseRadiology1994:191:309-3123. HeymanA,WilkinsonWE,HeydenS,etal.riskofstrokeinasymptomaticpersonswitharterialbruits:apopulationstudyinEvansCounty,Georgia.NEnglJMed1980;4. WolfPA,KannelWB,SorlieF,etal.Asymptomaticcarotidbruitandriskofstroke:theFraminghamstudy.JAMA1981;245:1442-5.5. NorthAmericansymptomaticCarotidEndarterectomyTrialcollaborators.Beneficialeffectofcarotidendarterectomyinsymptomaticpatientswithhigh-gradecarotidstenosis.NEnelJMed1991;325:445-453.6. EuropeanCarotidSurgeryTrialists;CollaborativeGroup.MRCEuropeanCarotidSurgeryTrial:interimresultsforsymptomaticpatientswithsevere(70-99%)ormild(0-29%)carotidstenosis.Lancet1991;337:1235-1243.7. USVA,VeteransAffairsCooperativeStudiesProgram309TrialistGroup.Carotidendarterectomyandpreventionofcerebralischemiainsymptomaticcarotidstenosis.JAMA1991;266:3289-3294.8. BergeonP,RudondyP,BenichouH,etal.Transluminalangioplastyforrecurrentstenosisaftercarotidendarterectomy.Prognosticfactorsandindications.IntAngiol1993;12:256-99. YellayiSS,SchatzRA.IndicationsanduseofthePalmaz-Schatzcoronarystent.CardiolClin.1944;12:651-63.10. FryET,HermillerJB,PetersTF,etal.IndicationsforandapplicationsoftheGianturco-Roubincoronarystent.CardiolClin.1994;12:631-49.11. SaltielFS;GrantG;DakeMD;FischellTA:Comparativeeffectivenessofintravascularstentsinresistingarterialvasoconstriction:evaluationwithuseofintactelastic(rabbitaorta)andmuscular(dogcarotid)arteriesinanexvivomodel.JVaseIntervRadiol1995May-Jun;6(3):379-85.3摘要：目的：在完整動脈的一個體外模型上評價三種不同的血管內(nèi)支架(Gianturco-Roubin,Palmaz-Schatz,andCVRad)和兩種不同的金屬（不銹鋼和鉭）的抗血管收縮能力。材料和方法：在21只兔子的胸主動脈和五只犬的頸動脈中應(yīng)用支架,分別采用苯腎上腺素和5-羥色胺收縮血管。采用高頻超聲成像測量血管收縮。結(jié)果：兔主動脈和犬頸動脈控制段的最大血管收縮分別為37.7%+/-和36.3%+/-4.1，但是植入支架的所有血管段的平均最大收縮為5.7%+/-1.1(P<.01)。Gianturco-Roubin不銹鋼支架的最大收縮為9.4%+/-2.7，Gianturco-Roubin鉭支架的最大收縮為7.9%+/-1.6(P=.65)。與Palmaz-Schatz(3.3%+/-0.9)或CVRad(1.4%+/-1.1)支架相比，這兩種設(shè)計均顯示較大的收縮。結(jié)論：雖然所有受測支架均能明顯地抵抗動脈血管收縮，但是Palmaz-Schatz和CVRad支架的抗血管收縮程度較Gianturco-Roubin支架大。相同設(shè)計(Gianturco-Roubin)的鉭和不銹鋼支架的抗血管收縮能力相似。中心:斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管科。12. DietrichEB,Rodreguez-LopezJ,Lopez-GalarzaL:Stentsforvascularreconstructioninthecarotidarteries(abstract).Circulation1995;92(8):I-383.13. IyerSS,YadavS,VitekJ,etal::Technicalapproachestoangiographicstentingoftheextra-cranialcarotidarteries(abstract).Circulation1995;92:I-383.14.* SatlerLF,HoffmanR,LanskyA,etal:Carotidstent-assistedangioplasty:preliminarytechnique,angiography,andintravascularultrasoundobservations.JInvasCardiol1996;8:23-3015.* BeebeHG,ArchieJP,BakerWH,etal:Concernaboutsafetyofcarotidangioplasty.Stroke1996;27(2):197-8.16.* MooreWS,BarnettHJM,BeebeHG,BernsteinEF,etal:Guidelinesforcarotidendarterectomy—amultidisciplinaryconsensusstatementfromtheadhoccommittee,AmericahHeartAssociation,Stroke1995;26:188-201.頸動脈支架目錄–按照作者字母順序排列2. BeckerGJ.Shouldmetallicvascularstents..treatcerebrovascularocclusivedisease.Radiology199415. BeebeHG,ArchieJP,BakerWH,etal:Concernaboutsafetyofcarotidangioplasty.Stroke1996;27(2)8. BergeonP..Transluminalangioplastyforrecurrentstenosis.,carotidendarterectomy..IntAngiol199312. DietrichEB,Rodreguez-LopezJ,etal::StentsforvascularreconstructioninthecarotidarteriesCirculation19956. EuropeanCarotidSurgeryTrialists..MRCEuropeanCarotidSurgeryTrial:interimresults..Lancet199110. FryET,HermillerJB...Indicationsfor..theGianturco-Roubincoronarystent.CardiolClin.19943. HeymanA,Wilkinson..Riskofstrokeinasymptomatic..cervicalarterialbruits:..NEnglJMed198013. IyerSS,YadavSetat:Technicalapproachestoangiographicstenting..carotidarteriesCirculation199516. MooreWS,BarnettHJM..Guidelinesforcarotidendarterectomy-AHA.Stroke1995;26:188-201.5. NorthAmericansymptomatic..BeneficialeffectofcarotidendarterectomyJcarotidstenosis.NEnglJMed199111. SaltielFS;GrantG..Comparativeeffectivenessofintravascularstents..JVaseIntervRadiol199514. SatlerLF,HoffmanR,LanskyA,etal:Carotidstent-assistedangioplasty:JInvasCardiol19961. USDHHSNCHS.Advancereportoffinalmortalitystatistics,1986USPHS,1988.(Pubno.88-1120)7. USVA..CooperativeStudiesProgram...Carotidendarterectomy..symptomaticcarotidstenosis.JAMA19914. WolfPA,KannelWB,SorlieP,etal.Asymptomaticcarotidbruitandriskofstroke:JAMA1981;245:1442-5.9. YellayiSS,SchatzRA.IndicationsanduseofthePalmaz-SchatzcoronarystentCardiolClin.1944;12:651-63.

附件B.支架和輸送系統(tǒng)的建議試驗支架試驗建議在開始頸動脈支架IDE前描述三種試驗的方法和結(jié)果，包括可行性/試驗性研究：1. 擠壓試驗應(yīng)包括：a） 用研究中提到的各個單獨設(shè)計的最小和最大直徑支架進(jìn)行試驗。b） 在支架（~10-15mm）上施加的預(yù)計外力c） 所有預(yù)測外力結(jié)果及其詳細(xì)計算過程。2. 壓力分析應(yīng)包括：a） 各個不同支架設(shè)計樣品的有限元分析（FEA）。b） 承重條件至少包括彎曲和內(nèi)部壓力。c） 相當(dāng)于10年的疲勞試驗。疲勞試驗可與臨床研究同時實施。3. 扭結(jié)試驗應(yīng)包括：a） 評估各個支架設(shè)計的扭結(jié)潛力b） 特別評估長支架（＞15mm）。輸送系統(tǒng)試驗建議根據(jù)球囊類型（高壓球囊或非高壓球囊）和批準(zhǔn)狀態(tài)（批準(zhǔn)上市或未批準(zhǔn)上市）進(jìn)行試驗。已上市球囊目前未上市的球囊高壓球囊球囊在支架內(nèi)破裂在支架內(nèi)反復(fù)充氣ICDG指南文件*試驗球囊在支架內(nèi)破裂在支架內(nèi)反復(fù)充氣非高壓球囊方案要求安放支架后用不同球囊擴(kuò)大支架球囊在支架內(nèi)破裂ICD指南文件*試驗球囊在支架內(nèi)破裂如果適用，描述適用的皺褶技術(shù)，用皺褶器械進(jìn)行試驗。參見1994年5月的介入式心血管器械組（ICDG）指南。關(guān)于上述試驗的問題請咨詢LynetteGabriel或TaraRyan，聯(lián)系電話301-443-8243。

附件C.方法學(xué)建議雖然沒有方法學(xué)要求，但頸動脈疾病的天然性質(zhì)以及頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)的安全性和有效性建議：1. 結(jié)局指標(biāo)&方法學(xué)重要的結(jié)局指標(biāo)應(yīng)包括：? 圍術(shù)期發(fā)病率；? 準(zhǔn)確報告（生存表或生命表）的同側(cè)卒中（大卒中和小卒中）；? 癥狀清除（如果適用）。在術(shù)前和術(shù)后進(jìn)行獨立、合格的神經(jīng)學(xué)評估，在患者住院和隨訪期間進(jìn)行適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)系統(tǒng)監(jiān)測。必須精確、前瞻性規(guī)定所有終點，尤其是腦卒中（大卒中和小卒中）。建議的其他檢測包括：? 術(shù)前和術(shù)后的頸動脈超聲成像，包括鑒定斑塊；? 術(shù)前和術(shù)后的腦部影像（MRI、CT等），找出血栓形成的證據(jù)? 評估血管通暢性（頸動脈血管造影等）。2. 跨學(xué)科研究者團(tuán)隊建立跨學(xué)科團(tuán)推，包括神經(jīng)病學(xué)醫(yī)生、介入神經(jīng)放射學(xué)醫(yī)生和實施頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)的外科醫(yī)生。3. 研究設(shè)計與頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)相比，需要長期、隨機(jī)、平行對照試驗（RCT）來證明頸動脈支架的安全性和有效性，因為患者在接受頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)后的卒中發(fā)生率較低。同等（類似）試驗的設(shè)計必須說明定義試驗成功結(jié)局的置信區(qū)間。這可以是與對