解讀FDA臨床試驗監(jiān)查指導(dǎo)原則

解讀ＦＤＡ臨床試驗監(jiān)查指導(dǎo)原則在２01１年末,FDA推出了關(guān)于臨床試驗監(jiān)查的指導(dǎo)原則〔ARｉsk-BasedApｐroａchｔoMonｉtoring〕的草案?？吹皆摬莅敢院?很多臨床試驗業(yè)內(nèi)人士頗感驚異,甚至認(rèn)為這只是一個征求意見稿,將來的模式完全不同，讓人產(chǎn)生了臨床試驗將來是否還需要監(jiān)查的想法。在20１3原則已正式生效。那么，的指導(dǎo)原則是怎樣的，會對臨床試驗行業(yè)產(chǎn)導(dǎo)原則的全盤翻譯,只是摘取了其中筆者認(rèn)為最的重要局部,以供同行參考.FDA臨床試驗監(jiān)查指導(dǎo)原則由七局部構(gòu)成。簡介局部介紹了這個指導(dǎo)原則要說明的根本問題.FDA公布該指導(dǎo)原則，目的是為了幫助臨床試驗的申辦方開展基于風(fēng)險的監(jiān)查(Risk—BａsｅdMonitoring)．其宗旨是讓申辦方在臨床試驗監(jiān)查過程中,能夠重點突出地監(jiān)查那些能真正影響臨床試驗質(zhì)量的關(guān)鍵問題,從而從整體上提高臨也提到，在適宜的狀況下,FDA鼓舞更多地進展中心化監(jiān)查〔CeｎtralｉzedMoｎitoring)。所謂的中心化監(jiān)查是相對于傳統(tǒng)的現(xiàn)場監(jiān)查eｉ而言也就是臨床監(jiān)查(不去醫(yī)院，在辦公室進展遠(yuǎn)程的監(jiān)查工作。FDA認(rèn)為,這種用中心化監(jiān)查替代現(xiàn)場監(jiān)查的趨勢，應(yīng)當(dāng)是臨床試驗監(jiān)查將來的進展模式〔Foｒexａmple，theguｉｄａncespｅcｉfｉcalｌｙ encoｕragesgreatｅruseｏfcentｒａｌiｚedｍｏｎｉtoringｍetｈodswhｅre approｐriateＣRＡ可以不用跑醫(yī)院了，或者說至少不用那么頻繁的跑醫(yī)院.固然,這個指導(dǎo)原則同F(xiàn)DA是FＤAFDAFDAFＤA許大家去現(xiàn)場做監(jiān)查。假設(shè)大家堅持要去，也可以。ＦDA只是認(rèn)為沒有必要這樣做。在背景介紹這個局部,FDA解釋了不鼓舞大家做現(xiàn)場監(jiān)查的緣由。首先，“雖然FDＡ要求申辦方對臨床試驗進展監(jiān)查，但并言下之意是:基于風(fēng)險的監(jiān)查是更好的監(jiān)查方法,而且監(jiān)查不愿定要去現(xiàn)增加，簡潔程度也隨之提高,這對臨床試驗的實施提出了的挑戰(zhàn)。而EDC護”.也就是說,推出基于風(fēng)險的監(jiān)查,既有必要性,又有可實施性。同時,FDA認(rèn)為監(jiān)查本身只是一個質(zhì)控的過程，“監(jiān)查本身實際上不能保證床爭論協(xié)調(diào)員(CRCＲC做得DA如此直白的表達(dá)了對臨床試驗監(jiān)查的態(tài)度，也不免讓人有點吃驚.既然如此,這個行業(yè)將如何進展?21FDAFDA,“目前承受的監(jiān)查方法是多種多樣的，包括中心化監(jiān)查和現(xiàn)場監(jiān)查。在過去,定期的現(xiàn)場監(jiān)查和1０0％原始數(shù)據(jù)核對(source datａｖeriｆicaｔiｏn,SDV〕是FDＡ推舉的模式。但實際上一些學(xué)術(shù)單位的臨床試驗并沒有實行這樣的監(jiān)查模式質(zhì)量也不錯”.所以，ＦDA認(rèn)為進展基FＤA也提到IＣＨ－E6也沒有強制要求全部臨床試驗都要做現(xiàn)場的監(jiān)查，這說明不ICＨ-GCP的原則相違反。2。2FDA險的監(jiān)查的原理ＦDA認(rèn)為，“基于風(fēng)險的監(jiān)查能加強申辦方對爭論者的監(jiān)管”，同時FDA也認(rèn)為“這種監(jiān)查模式也是符合相關(guān)法規(guī)的要求的,這種基于風(fēng)險的監(jiān)查模式比傳統(tǒng)的１０0％ＳＤV更能保證試驗質(zhì)量和受試者的安全性“。中心化的監(jiān)查可以覺察場監(jiān)查所能覺察的主要問題。雖然ＦDA認(rèn)為在確定的時期內(nèi)藥廠和醫(yī)療器械的生產(chǎn)企業(yè)還會進展確定數(shù)量的現(xiàn)場監(jiān)查,但FDA估量以后現(xiàn)場監(jiān)查會漸漸被的監(jiān)查技術(shù)所代替。這段話照舊是在強調(diào)基于風(fēng)險的監(jiān)查和中心化監(jiān)查的必要性。3。１現(xiàn)場監(jiān)查和中心化監(jiān)查ＦDA的指導(dǎo)原則先對現(xiàn)場監(jiān)查所做的主要工作進展了介紹,并認(rèn)為在試驗的早期，假設(shè)方案的設(shè)計比較復(fù)雜，或承受了的試驗方法，在爭論者對方案不是很生疏的狀況下，現(xiàn)場監(jiān)查還是很有幫助的。FDA的指導(dǎo)原則也給出了中心化監(jiān)查的定義：中心化監(jiān)查是在爭論場所之外由申辦方的人員或代表進展的遠(yuǎn)程監(jiān)FＤA甚至認(rèn)為中心化監(jiān)查比現(xiàn)場監(jiān)查效果更好.FＤＡ鼓舞更多的進展中心化監(jiān)查,同時不再強調(diào)現(xiàn)場監(jiān)查的必要性。FＤA也聲明，假設(shè)監(jiān)查，從監(jiān)查力度上來看就差之千里了。FＤA只是強調(diào)說一次監(jiān)查都2其他可用的監(jiān)查手段FDA可用于以下的幾個方面:〔１)中心化監(jiān)查可以作為常規(guī)現(xiàn)場監(jiān)查的補充,事實上數(shù)據(jù)治理部門始終在做這個工作．〔２)中心化監(jiān)查可以通過統(tǒng)計分析來鑒別一些在現(xiàn)場監(jiān)查所不能覺察的數(shù)據(jù)變化趨勢和格外規(guī)的數(shù)據(jù)分布。這個工作統(tǒng)計部門也始終在做.〔3〕中心化監(jiān)查可以用于分析〔案違反率等。(４)中心化監(jiān)查也可以進展遠(yuǎn)程的原始資料核查(假設(shè)原始資料可以通過遠(yuǎn)程手段得到的話〕。對于這一點,FＤＡ講的比較模糊，由于涉及到醫(yī)院病歷的保密性問題。事實上局部ＳDＶ確實可以通過遠(yuǎn)程監(jiān)查來完成,例如現(xiàn)在有中心化的閱片入數(shù)據(jù)庫、中心化心電圖(ｅRT〕等,這些原始資料可以直接整合到ＥDC中，或者可以被ＣRＡ進展遠(yuǎn)程的監(jiān)查。但醫(yī)院的原始病歷,即使是電子化的病歷,ＣRA也是無法遠(yuǎn)程登錄的。通常狀況下,是CRA在獲得臨時的用戶名和密碼的狀況下,在醫(yī)院的局域網(wǎng)里面查看受試者的病歷。(5)中心化監(jiān)查還可以進展與行政與注冊相關(guān)的工作,例如與倫理委員會的溝通,FDA也從操作層面對中心化監(jiān)查進展了描述:32.1同參與臨床試驗人員的溝通與臨床試驗中心的人員溝通是監(jiān)查的重要局部．FDＡ認(rèn)為,現(xiàn)在這些溝通可以通過會議3。２。2了解臨床試驗的各種操作過程、程序和記錄〔1)知情同意書ＦＤA認(rèn)為,通過或者掃描將知情同意書的簽字頁傳給監(jiān)查員或者將簽字頁上傳到指定效勞器上,只有獲得授權(quán)的監(jiān)查員才可以掃瞄,這種方法也是可行的.固然,FDA也強調(diào)了隱私權(quán)保護方面的問題?！?)有關(guān)記ICH—E６中的規(guī)定,直接填寫到ＣRF中的數(shù)據(jù)，也可以作為原始數(shù)據(jù).這一點可能讓CＲＡ朋友大為驚異，但確實是ICＨ—E6里面講的。原來我們孜孜以求的原始資料的溯源性，ICＨ-GCP里面是不要求的。ICH—E64。9:Thｅidenｔｉfｉcationoｆanydａt(yī)atｏbeｒeｃｏrdedｄirectlｙontｈeCＲFs(i.e.nopｒiｏｒwriｔteｎorｅｌｅｃｔｒonｉcrecoｒdofdaｔa)，andｔｏbeconsｉdeｒedtoｂeｓouｒｃedaｔaCH—GCP認(rèn)為，那些沒有原始資料,直接記錄到CＲF里面的數(shù)據(jù)，也可以作為原始數(shù)據(jù)。所以CRＦ也算原始資料。坦白而言,筆者雖然閱讀ICH－ＧCＰ很屢次,還真沒有特別留意到這么一條。原來不用在原始病歷上記錄,直接往CＲＦ上填,也是可以的。那還做什么ＳDV呢?３．２.3原始資料核查和確證申辦方通過推斷和甄別哪些數(shù)據(jù)是關(guān)鍵數(shù)據(jù),并依此進展“基于風(fēng)險的監(jiān)查”.ＦDＡ認(rèn)為,對于某些臨床試驗而言,１00%SDV并無格外必要．FDA的這種看法同我們目前的實際操作是吻合的,現(xiàn)在很多臨床試驗已經(jīng)明確規(guī)定,不必進展100%SＤVFDA認(rèn)為,臨床試驗的的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，依此進展風(fēng)險評估,并作出相應(yīng)的監(jiān)查打算。4．1鑒別需要監(jiān)查的關(guān)鍵數(shù)據(jù)和程序 FＤＡ認(rèn)為下面列舉的數(shù)據(jù)或程序是很關(guān)鍵的：(１)知情同意書的簽署過程(２)入選排解標(biāo)準(zhǔn)和特別人群的入選排解標(biāo)準(zhǔn)〔3)藥品的計數(shù)和治理〔４)與下面程序或者評估相關(guān)的記錄—試驗終點—方案要求的安全性評估—嚴(yán)峻不良大事相關(guān)的信息或者因為嚴(yán)峻不良大事導(dǎo)致的患者退出(5〕一些與試驗真實完整性有關(guān)的工作或記錄,例如盲態(tài)的維持.４.２進展風(fēng)險評估FＤA關(guān)于臨床試驗監(jiān)查的指導(dǎo)原則并沒有供給風(fēng)險評估的直接方法,只是建議在風(fēng)險評估上要留意那些簡潔發(fā)生錯誤的地方可能影響受試者權(quán)益和關(guān)鍵數(shù)據(jù)的地方以及這些錯誤是否簡潔被檢查到。FＤA認(rèn)為，申辦方在制定監(jiān)查打算的時候,要以風(fēng)險評估為根底.4.3制定監(jiān)查打算是需要考慮的因素FDA認(rèn)為在風(fēng)險評估的根底上,監(jiān)查打算的制定應(yīng)當(dāng)重在防止或減低那些對關(guān)鍵數(shù)據(jù)或程序存在的風(fēng)險.監(jiān)查的方法頻度程度打算于通過風(fēng)險評估確定的諸多因素,包括:－試驗的簡潔程度—試驗終點的類型—爭論人群的特別性—地理分布—爭論者的臨床試驗閱歷和申辦方與爭論者的合作閱歷—是否使用EＤC—爭論藥物的安全性〔相對的)-臨床試驗的分期—數(shù)據(jù)質(zhì)量４。4監(jiān)查打算FDA認(rèn)為，對于每一個臨床試驗,申辦方都應(yīng)當(dāng)制定監(jiān)查打算來規(guī)定監(jiān)查的方法，相關(guān)的責(zé)任和對試驗的要求。檢查打算的內(nèi)容可以包括以下方面。4。1監(jiān)查方法的介紹—對臨床試驗中承受的每種監(jiān)查方法進展描述并說明為什么這些方法能夠降低關(guān)鍵的風(fēng)險并保證關(guān)鍵數(shù)據(jù)的質(zhì)量。-用以確定監(jiān)查時間、頻度和程度的指標(biāo)?！R床試驗監(jiān)查過程中的一些具體要求,例如監(jiān)查工具，表格和模板—確定在何種狀況下需要對某個爭論者實行確實定的措施以保證臨床試驗質(zhì)量—確定哪些可能的方案違反會對臨床試驗質(zhì)量產(chǎn)生重要的影像以及記錄和報告的方法監(jiān)查打算里面也要確定各種監(jiān)查的記錄方法。4.4。2監(jiān)查結(jié)果的溝通—監(jiān)查報告的格式、時間、內(nèi)容和歸檔—溝通打算-匯報打算-必要時對重要覺察的緊急報告打算-治理部門同監(jiān)查員的溝通４．4。3方案違反的治理—對未解決的問題或關(guān)鍵問題的處理方法-了解問題的根源并制定相應(yīng)的解決方法－其他質(zhì)量治理措施44．４監(jiān)查質(zhì)量的保證—相關(guān)培訓(xùn)－稽查—協(xié)同訪問4.4.5監(jiān)查打算的補充FDＡ的指導(dǎo)原則在這個局部介紹了監(jiān)查報告的內(nèi)容和要求這些要求同目前臨床試驗中要求的全都,沒有特別之處所以在此不作介紹。雖然ＦDA這篇指導(dǎo)原則主要是談臨床試驗的監(jiān)查問題，但FDA認(rèn)為臨床試驗監(jiān)查只是影響臨床試驗質(zhì)量的諸多因素之中的一個。所以，F(xiàn)ＤA在這個指導(dǎo)原則中也談到了與臨床試驗質(zhì)量有關(guān)的其他問題6。1 方案和CＲF表的設(shè)計FDA認(rèn)為，一個設(shè)計合理、表達(dá)清楚的臨床試驗方案是保護受試者權(quán)益和保證高質(zhì)量數(shù)據(jù)的最關(guān)鍵的因素。太過簡潔的方案設(shè)計和太大數(shù)據(jù)量的收集也會直接影響臨床試驗的質(zhì)量。CRＦ也是影響數(shù)據(jù)質(zhì)量的關(guān)鍵因素.方案或者ＣRＦ表設(shè)計不合理，會嚴(yán)峻影響臨床試驗質(zhì)量。6。２爭論者的培訓(xùn)和溝通FDA認(rèn)為爭論者的培訓(xùn)是很關(guān)鍵的。在傳統(tǒng)的現(xiàn)場監(jiān)查中，CRA會花足夠的時候同爭論者溝通解答爭論者可能存在的很多疑問,并為爭論者供給相應(yīng)的培訓(xùn).FDA認(rèn)為,假設(shè)申辦方要承受以中心化監(jiān)查為主的監(jiān)查模式，應(yīng)當(dāng)需給以足夠的培訓(xùn);②可以通過的溝通工具，例如會議、視頻會議、在線培訓(xùn)等方法到達(dá)上述目的。６。3授權(quán)給CRＯ公司申辦方可以托付CＲO來進展臨床試驗,但首先需要明確責(zé)任，同時要同CRＯ保持良好的溝通是匯報程序。6。4爭論者和臨床試驗中心的選擇和啟動在爭論者的選擇上,應(yīng)當(dāng)充分考慮爭論者臨床試驗的閱歷和工作量的過程和相關(guān)程序.上面介紹了FＤA關(guān)于臨床試驗監(jiān)查的指導(dǎo)原則。這個指導(dǎo)原則出爐之初,確實讓大家感到有些驚異,由于這個指導(dǎo)原則完試驗行業(yè)的進展和實踐,也漸漸理解了FDA的觀點.近二十年來,由于專業(yè)化程度的不斷提高,臨床試驗這個行業(yè)變得越來越簡潔化功能單位的產(chǎn)生，也同時產(chǎn)生了各種各樣要求。這種狀況的消滅，一方面加重了研發(fā)部門的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，另一方面,也減低了臨床試驗監(jiān)查的效率。有時候，那些在第一線工作的CRＡ，由于不得不應(yīng)付來自各個監(jiān)管部門的指示,忙得都沒有時間做監(jiān)查了．而對于一個臨床試驗來講，F(xiàn)DA關(guān)注的只是藥的療效和安全性,而對臨床試驗操作層面的東西，ＦDA并不關(guān)注。這一點，也可以從經(jīng)受過的FDA的檢查中得到印證。在北美，假設(shè)有FDA的檢查，CRA一般是不需要做特別預(yù)備的.甚至CRＡ不FDA的檢查而增加一次監(jiān)查，或以其他的形式增加任何工作量。由于經(jīng)受過屢次FＤA的檢查之后,CRA覺察ＦDA只是關(guān)注那些影響療效和安全性的最重要的局部。而藥廠或者CＲＯ公司內(nèi)部SOP對于監(jiān)查的要求,要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于FＤＡ的要求．對于一些不重要的局部，F(xiàn)ＤA即使有所覺察,也不會因此而否認(rèn)這個臨床試驗的質(zhì)量.對于這種要求上的差異，ＣRＡ早就留意到了。與此相反,藥廠和C的部門本身又產(chǎn)生很多的要求功能,這些都是ＣRA必需了解的,這些部門全部的工作都最終用來把握CRA的工作質(zhì)量,所以CRＡ也不得不去了解他們的職責(zé)。這些都學(xué)會了，CRAQA不行能存在那種對每個部門都有實際閱歷的人,所以稽核在某種程度上變但有QA部門，還成立了QＣ部門。或許將來還會讓QＡ