【手性生物堿及其類似物的合成研究6000字（論文）】

PAGEPAGEII手性生物堿及其類似物的合成研究目錄TOC\o"1-2"\h\u32561前言 1165951研究現(xiàn)狀 2212631.1研究背景 2313311.2甲基喹啉類加成反應(yīng)機(jī)理及其應(yīng)用 3327642實(shí)驗(yàn)部分 4315932.1儀器和藥品 4101562.2實(shí)驗(yàn)合成部分 5157933.結(jié)論 112021參考文獻(xiàn) 13摘要：手性藥物分子在藥物中占有很大的比重，其不同對(duì)映異構(gòu)體往往具有不同的生物活性。因此，探索快速構(gòu)建單一對(duì)映異構(gòu)體的合成方法具有十分重要的意義。手性喹啉類生物堿及其衍生物是具有抗病毒、抗HIV、抗腫瘤、抗炎、抗菌活性的生物重要分子以及部分藥物和候選藥物的重要組成部分。為此，系統(tǒng)性的開發(fā)催化不對(duì)稱合成手性喹啉類生物堿及其衍生物的方法具有重要的合成價(jià)值和理論研究意義。本論文以甲基喹啉和不飽和酮酸酯為底物，探索二者在手性金屬催化條件下發(fā)生不對(duì)稱加成反應(yīng)的情況；通過對(duì)催化劑等反應(yīng)條件的篩選，最終以中等的收率和立體選擇性得到了目標(biāo)加成產(chǎn)物。關(guān)鍵詞：手性噁唑啉，不對(duì)稱加成，不飽和酮酸酯，2-甲基喹啉前言有機(jī)合成中的不對(duì)稱Aldol反應(yīng)，底物來源廣泛、反應(yīng)條件溫和，是有機(jī)合成中構(gòu)建C-C鍵的最重要方法之一，因此而受到了廣泛的關(guān)注[1]。含有喹啉結(jié)構(gòu)的有機(jī)分子往往具有重要的生物活性。1820年，奎寧作為具有抗瘧疾效果的活性成分首先由法國(guó)科學(xué)家從cinchona的樹皮中提取[2]，成為治療瘧疾原蟲瘧疾的第一種有效藥物。前臨床研究幾年后，1944年開始在診療所廣泛使用。由于其安全性、穩(wěn)定性、效率高、價(jià)格低，逐漸取代了奎寧作為抗瘧疾藥物的第一選擇[3]。喹啉化合物在醫(yī)藥品，農(nóng)藥，其他領(lǐng)域廣泛使用。含有喹啉類母核的化合物，如馬來酸來那替尼、伯舒替尼、鹽酸安羅替尼和鹽酸伊立替尼等喹啉類化合物被用于癌癥的治療。喹啉生物堿具有抗腫瘤、抗炎癥、抗菌、抗氧化作用和抗血小板凝集藥理作用［4］。在喹啉生物堿之間，氯胺和羥色洛金在診所作為多年的經(jīng)典抗瘧疾藥被使用。與其他替代藥物相比，奇諾林生物堿具有更好的臨床安全性、抗瘧疾原蟲、抗病毒、抗腫瘤等藥理學(xué)活性。奇諾林藥物在開發(fā)過程中經(jīng)歷了許多結(jié)構(gòu)優(yōu)化。它主要改變細(xì)胞內(nèi)體的pH值，干涉細(xì)胞在[5]中的DNA復(fù)制和遺傳因子的出現(xiàn)，通過T細(xì)胞和單細(xì)胞糖蛋白質(zhì)的翻譯后影響修飾，發(fā)揮廣泛的抗病毒作用。奇諾林化合物廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)、農(nóng)藥及其他領(lǐng)域。對(duì)于癌癥的治療，使用了丙烯酸，博特尼、鹽酸阿洛替尼和鹽酸伊尼替尼等的喹啉化合物[6]。截至2020年5月，已有25項(xiàng)喹啉類手性藥物用于治療COVID－19臨床研究項(xiàng)目，并于“中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心”平臺(tái)注冊(cè)。在176例患者被列為歷史對(duì)照中，研究結(jié)果顯示喹啉組患者病毒抑制的速度明顯快于非喹啉組[7]，則此可以表明喹啉類手性藥可以作為治療COVID－19的有效藥物。該類藥通常以口服片劑的形式服用，口服后可在２～４h內(nèi)被完全吸收。其在體內(nèi)優(yōu)先與白蛋白和白細(xì)胞結(jié)合，其中白蛋白結(jié)合比例約占50％［8］。通過細(xì)胞色素酶驅(qū)動(dòng)的脫烷基作用來形成主要代謝產(chǎn)物脫乙基羥氯喹。氯喹的代謝主要由細(xì)胞色素酶做介導(dǎo)［9］，故喹啉類藥與上述酶亞型介導(dǎo)藥物聯(lián)用時(shí)可能導(dǎo)致血藥濃度發(fā)生變化以致藥物毒性增加［10］。手性生物堿在合成具有生物活性的天然產(chǎn)物和醫(yī)藥活性中間體中扮演了極其重要的角色[11]。1研究現(xiàn)狀1.1研究背景甲基喹啉也是不對(duì)稱合成眾多天然產(chǎn)物以及相關(guān)治療藥物的重要潛手性中間體，在有機(jī)上有較廣泛的合成應(yīng)用，而利用不對(duì)稱Aldol反應(yīng)實(shí)現(xiàn)芐位含有氫原子的喹啉、吡啶等雜芳環(huán)化合物的官能化[12]，是構(gòu)建手性生物堿類化合物十分有效而直接的方法。因此通過簡(jiǎn)單易得、價(jià)格低廉、環(huán)境環(huán)保的綠色方法完成此類化合物的合成探究，具有十分重要的研究意義。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，2-甲基異喹啉或者2-甲基喹啉可作為親核試劑參與到加成反應(yīng)中[13]。例如，喹啉與羰基化合物的加成反應(yīng)也取得了非常理想的研究成果[14]，然而2-甲基喹啉與羰基受體的不對(duì)稱Aldol反應(yīng)的手性加成卻鮮有研究。2-甲基喹啉與不飽和酮酸酯的不對(duì)稱Aldol反應(yīng)產(chǎn)物構(gòu)成了一個(gè)同時(shí)含有多個(gè)官能團(tuán)（碳碳雙鍵、羰基、酯基）的手性中心化合物[15]。因此，對(duì)該反應(yīng)催化劑及反應(yīng)條件進(jìn)一步優(yōu)化篩選以得到高立體選擇性、高收率的目標(biāo)產(chǎn)物是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。1.2甲基喹啉類加成反應(yīng)機(jī)理及其應(yīng)用甲基喹啉類化合物是較好的親核試劑，往往在無催化劑存在的條件下作為親核試劑發(fā)生加成反應(yīng)，其與α-酮類化合物的加成一般反應(yīng)機(jī)理如下：在高溫下，兩摩爾的喹啉將相互作用，其中氮原子表現(xiàn)為Bronsted堿和接受甲基質(zhì)子給予相應(yīng)的烯胺中間體[16]，該過程可能是通過一個(gè)八元環(huán)的過渡狀態(tài)形成的。隨后，活化的羰基化合物與烯胺中間體通過六元過渡態(tài)相互作用，發(fā)生加成反應(yīng)并得到相應(yīng)的化合物。.·.甲基喹啉與α-酮類化合物的親核加成的研究中，Almansour小組發(fā)現(xiàn)利用催化C-H功能化(sp3)實(shí)現(xiàn)2-甲基喹啉類化合物的芐位官能化[17]是一種較新的合成策略,可基于喹啉骨架構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣化的喹啉化合物。以三氟化鋅為催化劑，正丁醇為催化劑，在70~100℃下加熱實(shí)現(xiàn)了α-酮酰胺與2-甲基喹啉的羥基化反應(yīng)。Scheme3隨后，Almansour小組開發(fā)了聯(lián)萘基負(fù)載Pd納米顆粒(Pd-bnps)催化[18]的2-甲基喹啉與α-酮酯和α-酮酰胺的親核加成反應(yīng)，反應(yīng)以PEG-200為溶劑，在70℃下加熱24-48小時(shí)。Scheme4雖然上述反應(yīng)產(chǎn)率上不錯(cuò)(65-92%)，但些方法都需要使用催化劑、高沸點(diǎn)溶劑、堿、高溫以及較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間才能使2-甲基喹啉與羰基受體發(fā)生aldol反應(yīng)。為探索更加簡(jiǎn)潔的反應(yīng)條件具有積極的合成指向意義。2實(shí)驗(yàn)部分2.1儀器和藥品實(shí)驗(yàn)過程中使用的所有試劑和溶劑均來自商業(yè)供應(yīng)商。2烷基氮雜芳烴如7-氯喹醛、2-甲基喹啉來自光譜。2-甲基喹啉、靛紅皆來自西格瑪奧德里奇貿(mào)易有限公司。乙酰萘醌、苯乙二醛一水合物來自AlfaAesar，苯甲醛是從Avra中提取的。采用薄層色譜法（TLC）和默克公司的鋁板硅膠60F254監(jiān)測(cè)反應(yīng)。薄層色譜板在紫外光(254納米)、碘處理或使用對(duì)茴香醛或β-萘酚染色下可見。以硅膠60-120目為固定相進(jìn)行柱層析，1H核磁共振譜在500兆赫和400兆赫記錄。耦合常數(shù)(J)以赫茲為單位。13C核磁共振、DET-135核磁共振譜分別在125兆赫和100兆赫由AvanceBruker光譜儀記錄。化學(xué)位移(δ)單位為ppm，使用氯化鎘中的殘留溶劑峰(1H:δ=7.26和13C:δ=77.16ppm)作為內(nèi)標(biāo)。HRMS是用電噴霧飛行時(shí)間技術(shù)記錄的。使用MEPALABINDIA熔點(diǎn)儀記錄熔點(diǎn)。2.2實(shí)驗(yàn)合成部分2.2.1底物不飽和酮酸酯的合成將含有1.2ml甲醇的50ml的圓底燒瓶加上丙酮酸（1.47mL、20.0ml）和對(duì)氯苯甲醛（2.04mL、20.0ml），在冰水浴下攪拌。然后，添加了氫氧化鉀（1.74g，35.0mol）的6.0ml甲醇溶液。首先，慢慢加入4.0mL，然后去掉冰浴，快速補(bǔ)充剩下的2.0mL。黃色的固體很快就生成了。在室溫下均勻攪拌1小時(shí)，在冰浴中攪拌3小時(shí)。過濾后，得到了黃色的固體成分。之后，分別用冷甲醇溶液和無水乙醚溶液進(jìn)行清洗，不進(jìn)行進(jìn)一步的精制而得到不飽和酮酸鉀鹽粗產(chǎn)品。真空干燥后待用。冰水浴下將乙酰氯（3.0mL）緩慢加入到盛有異丙醇（17.5ml）的圓底燒瓶中，將實(shí)驗(yàn)制得的不飽和酮酸鉀鹽（12.5mmol）分批緩慢加入并保持冰浴下攪拌0.5h，隨后撤去冰浴，室溫下反應(yīng)2h，然后回流過夜，待反應(yīng)完成后，減壓除去溶劑及多余的乙酰氯，之后往體系中加入水（8.5mL），接著用CH2Cl2萃?。?*25mL），然后合并有機(jī)相并依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水、飽和氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌，之后向有機(jī)相中加入適量無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮得粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用柱層析分離進(jìn)一步純化（PE/EA=30:1）得到黃色油狀液體。2.2.22-甲基喹啉與不飽和酮酸酯的加成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)操作..消旋反應(yīng)過程：將2-甲基氮喹啉(1.12mmol)和α-酮酸酯(0.56mmol)的混合物在140℃下直接加熱7小時(shí)。反應(yīng)完成后用.薄層色譜監(jiān)測(cè)，所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(石油醚中15-20%EtOAc)，分離出所需產(chǎn)物。不飽和α-酮酸酯(0.1mmol)，催化劑(20mol%)、L配體(22mol%)，THF（0.4mL）為溶劑加入到試管中，反應(yīng)體系在40oC下攪拌2分鐘。之后將3-氧代環(huán)丁烷甲酸乙酯（0.5mmol）加到試管里，并保持40oC下恒溫?cái)嚢柚敝练磻?yīng)完全。通過硅膠快速柱層析(60-120目)分離得到目標(biāo)產(chǎn)物（PE：EA=15：1）。2.2.3反應(yīng)條件的篩選我們以2-甲基喹啉為親核試劑和不飽和α-酮酸酯為模板反應(yīng)的受體，L為手性配體，以THF作反應(yīng)溶劑，在上述相同的40oC條件下發(fā)生反應(yīng)，選擇了一批具有代表性的催化劑，考究了各種催化劑對(duì)反應(yīng)的影響。結(jié)果如下（表1-1）。表1-1催化劑篩選結(jié)果EntryABCATyieldee%131Cu(OTF)298%0231CuCl95%0331CuSO492%5431Ni(OAC)286%1531NiCl290%8631Ni(OTF)295%12731L-Pro-Li60%0831L-Pro-Ba63%0EntryABCATyieldee%131二乙酰丙酮鎳98%0231雙（二苯基膦）氯化鎳95%6331六水合硫酸鎳92%0431高氯酸鎳86%12531氟化鎳90%0631三氟乙酸鎳98%25731對(duì)硝基苯磺酸鎳98%13831對(duì)氯苯磺酸鎳93%38(29)931對(duì)氨基苯磺酸鎳80%211031對(duì)硝基苯甲酸鎳95%11131鄰氯苯甲酸鎳98%31231六水合硝酸鎳93%4A.Unlessotherwisenoted,thereactionwascarriedoutwith0.1mmolUnsaturatedα-ketoesters,0.5mmolLand20mol%ofcatalyst1in0.3mLTHFat40oC.B.Isolatedyieldofthemaindiastereomer.C.thedrratiosweredeterminedbyNMRanalysis.dDeterminedbychiralHPLC.在收集了相關(guān)信息之后開始實(shí)驗(yàn)確定最佳催化劑。第一組實(shí)驗(yàn)的八個(gè)數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)金屬鎳鹽普遍比其他金屬鹽收率好。再進(jìn)行資料分析后第二組實(shí)驗(yàn)全部選用鎳鹽作為催化劑以選出最佳鎳鹽催化劑。以上結(jié)果表明，在L配體存在的條件下，鎳金屬鹽的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)無論是收率還是立體選擇性的控制都有著非常大的影響，當(dāng)鎳鹽結(jié)構(gòu)發(fā)生變化時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率變化不大，但立體選擇性變化很大（見表1-1）。鎳鹽的基團(tuán)有共軛效應(yīng)收率則比誘導(dǎo)效應(yīng)好?？傮w根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果來說，化合價(jià)為正二價(jià)金屬鎳離子對(duì)控制反應(yīng)的立體選擇性更為有利。盡管其在產(chǎn)率方面稍微略有降低了一點(diǎn)點(diǎn)，但是在對(duì)映選擇性方面有了顯著提高（93%,38%ee）。我們經(jīng)由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的比較，綜合收率、對(duì)映選擇性及非對(duì)映選擇性綜合幾個(gè)因素確定選用對(duì)氯苯磺酸鎳作為最優(yōu)催化劑。有了已知的這部分系信息，我們打算進(jìn)一步探究溶劑、催化量對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物收率的影響。2.2.4反應(yīng)溶劑及催化量條件的篩選..表1-2反應(yīng)溶劑及催化量條件的篩選EntryABSolventee%yield1311,4-二氧六環(huán)4092231甲醇--331DCM3090431EA4086531DMAC4285631甲苯5075731異丙醚4475831乙腈1295931DMSO5801031丙酮2921131異丙醇37781231二乙二醇二甲醚30901331乙醚25851431苯乙醚30851531甲基叔丁基醚5050A.unlessotherwisespecified,reactwith0.1mmolβ,γ-Unsaturatedα-3mmol2-methylquinoline(2)andB.in0.4mlsolventat40℃.B.theseparationyieldofmaindiastereomers.Theratioofc-diastereomerwasdeterminedbyNMR.D.wasdeterminedbychiralHPLC.5mol%catalystwasused根據(jù)以上結(jié)果得知，極性溶劑對(duì)反應(yīng)影響較大，在實(shí)驗(yàn)反應(yīng)中極性較大的溶劑，如乙腈、丙酮等（表1-2，entry1-2）對(duì)反應(yīng)收率和非對(duì)映選擇性的控制良好的有促進(jìn)作用，其原因可能是極性大的溶劑對(duì)催化劑的溶解性較好。選用乙腈作為溶劑的收率先相比較是最高的95%yield但是立體選擇性確是極低的12%ee。第一組實(shí)驗(yàn)用1,4-二氧六環(huán)為催化劑收率可達(dá)92%yield立體選擇性也有42%ee總的來說收率也還勉強(qiáng)可以。但通過整個(gè)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比下確得我們選定以甲苯為最優(yōu)溶劑時(shí)，能夠以75%yield，50%（最高）的ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物（表1-2，entry1-2）。綜合以上實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果可以得知，反應(yīng)的最佳條件是:反應(yīng)底物A:B=3:1，催化劑對(duì)氯苯磺酸鎳用量為20mol%，反應(yīng)溶劑為0.4mL甲苯，反應(yīng)溫度為40oC。2.2.5探究底物的拓展我們通過上述實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)知到了最優(yōu)反應(yīng)條件，為了探索這種反應(yīng)系統(tǒng)對(duì)其他底物的可行性，我們開始擴(kuò)大對(duì)底物的研究，獲得更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，讓數(shù)據(jù)變得更多更全更廣，使我們的數(shù)據(jù)更有說服力和普遍性。在確定了最優(yōu)反應(yīng)條件基礎(chǔ)上，我們又開始探究反應(yīng)中，當(dāng)?shù)孜飳?duì)反應(yīng)結(jié)果所產(chǎn)生的影響。圖1-3在此最佳反應(yīng)條件下，我們?cè)敿?xì)考察了不同配體的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響。當(dāng)喹啉配體苯環(huán)上含有甲基團(tuán)和甲氧基等供電子基團(tuán)時(shí)會(huì)產(chǎn)生誘導(dǎo)效應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)率略有下降，但產(chǎn)物的對(duì)映體選擇性增加，非對(duì)映選擇性也比較理想，其中取代基在對(duì)位所得反應(yīng)結(jié)果比取代基在鄰間位所得反應(yīng)結(jié)果好。當(dāng)苯環(huán)連接到電子吸引基時(shí)，由于共軛效應(yīng)，反應(yīng)活性隨著電子吸引效應(yīng)而增加。在4A和5A之間對(duì)比5A的電子云密度比較大。在7A和8A之間對(duì)比，8A電子云密度比較大?？梢酝瞥鼋o電子的誘導(dǎo)效應(yīng)不益于本次手性反應(yīng)。經(jīng)實(shí)驗(yàn)測(cè)得配體4A為最佳，可促進(jìn)反應(yīng)順利發(fā)生并以58ee%的對(duì)應(yīng)選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。2.2.6探究反應(yīng)溶劑的用量的影響..EntryABMLee%yield1310.458922310.856803311.06370(大分管）4311.254655311.55060(大分管）實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以表明，增加反應(yīng)溶劑甲苯的量并不能提高目標(biāo)產(chǎn)物的分離產(chǎn)量，一直增加用量不僅不會(huì)提高收率反而會(huì)使收率降低，而且達(dá)到一個(gè)臨界用量值后，還會(huì)減少了產(chǎn)物的立體選擇性，對(duì)映體產(chǎn)物的立體選擇性收率還會(huì)有所下降。分析其原因可能是溶劑的量大了之后，溶液體系中溶質(zhì)分子分散開，致使單位空間上的反應(yīng)體系濃度降低，從而使有效分子碰撞率降低，導(dǎo)致收率降低。因此由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)判斷，欲取得最大收益率，最終我們把反應(yīng)溶液的體積確定為1.0mL。3.結(jié)論（1）本次課題組實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明鎳金屬鹽的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)無論是收率還是立體選擇性的控制都有著非常大的影響。當(dāng)某酸鎳鹽酸性母體結(jié)構(gòu)變化時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率變化不大，但立體選擇性變化很大。二價(jià)金屬鎳離子對(duì)控制反應(yīng)的立體選擇性更為有利。雖然在產(chǎn)率方面稍稍略微降低了一些，但是在對(duì)映選擇性方面有了顯著提高。我們綜合收率、對(duì)映選擇性及非對(duì)映選擇性等幾個(gè)因素，積極通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的對(duì)比和篩選，可以選定最優(yōu)催化劑對(duì)氯苯磺酸鎳.為最優(yōu)催化劑。（2）從底物拓展實(shí)驗(yàn)的結(jié)果可以看出，當(dāng)在噁唑啉配體苯環(huán)上存在電子吸引基時(shí)，由于電子吸引的誘導(dǎo)效應(yīng)，反應(yīng)基質(zhì)的活性和產(chǎn)率略微增加，但是其立體選擇性降低。當(dāng)電子供給基團(tuán)附著在苯環(huán)上時(shí)，反應(yīng)速度降低，但是產(chǎn)物的對(duì)映體選擇性和立體選擇性增加?；鶊F(tuán)共軛效應(yīng)在反應(yīng)中的收益由于基團(tuán)的誘導(dǎo)效應(yīng)。溶劑的極性對(duì)反應(yīng)有很大的影響，極性高的溶劑可以促進(jìn)產(chǎn)率和立體選擇性的控制。其原因可能是極性大的溶劑對(duì)催化劑的溶解性較好的緣故。（3）綜合以上實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)測(cè)得的結(jié)果，我們可以得出反應(yīng)最佳條件：反應(yīng)底物當(dāng)量比A:B=3:1，1.0ml體積的反應(yīng)溶劑，催化劑為氯苯磺酸鎳（20mol%）的4A手性配體形成配位化合物作，溶劑為0.4mL甲苯，反應(yīng)溫度40oC。催化2-甲基喹啉與β-不飽和α-酮酸酯完成不對(duì)稱直接Aldol反應(yīng)，體現(xiàn)了其具有的獨(dú)特的催化活性以及立體選擇性控制。反應(yīng)的成功進(jìn)行，使我們?cè)讷@得良好收率的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)了很好的立體選擇性控制。更加證實(shí)了該模板反應(yīng)能夠用于不同結(jié)構(gòu)的β-羥基酯的合成，α-未取代的β-羥基酯對(duì)于合成各種藥物化合物而言有重要應(yīng)用價(jià)值，辟如奇諾林藥物、度洛西汀等藥物。參考文獻(xiàn)PengfeiLi,SauHingChan,AlbertS.C.Chan.OrganocatalyticAsymmetricAldolReactionofKetoneswithβ,γ-Unsaturatedα-KetoEsters:AnEfficientAccesstoChiralTertiaryAlcoholSkeletons,Adv.Synth.Catal.2011,353:1179-1184..[2]

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of

Nitro

Esters

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