新型抗腫瘤藥物PTZ-09（化學(xué)藥品注冊分類11）

1.新型抗腫瘤藥物PTZ-09（化學(xué)藥品注冊分類1.1）

適應(yīng)癥

抗腫瘤

項目簡介

PTZ-09是沈陽藥科大學(xué)的專利化合物，結(jié)構(gòu)和活性有別于已經(jīng)上市和

正在進(jìn)行臨床、臨床前研究的抗腫瘤藥物。經(jīng)初步作用機(jī)制研究，PTZ-09

是作用于血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體酪氨酸激酶和表皮生長因子

（EGF）受體酪氨酸激酶的多靶點抑制劑，符合國際靶向抗腫瘤藥物的研

究趨勢。

在“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項（“新型抗腫瘤活性化合物PTZ-09

的研究與開發(fā)”，2009ZX09103-080）支持下，按照國家《藥品注冊管理辦

法》對化學(xué)藥品1.1類新藥的要求，對具有抗腫瘤活性的新化合物PTZ-09

進(jìn)行系統(tǒng)、規(guī)范的臨床前結(jié)構(gòu)確證、藥效學(xué)和安全性早期評價，明確PTZ-09

具有成藥性特征，確定PTZ-09具有深入開發(fā)的價值。同時實踐了多靶點激

酶抑制劑在新型抗腫瘤藥物設(shè)計、篩選中的作用與地位，為自主創(chuàng)制新藥

奠定基礎(chǔ)。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

中國專利申請?zhí)?00810010387.3,國際專利申請?zhí)?/p>

PCT/CN2009/000145,美國專利申請?zhí)?2/867,243,歐洲專利申請?zhí)?/p>

EP09710751.0

生產(chǎn)使用條件

具備抗腫瘤藥物生產(chǎn)資質(zhì)的制藥企業(yè)

市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測

PTZ-09作為一種新型抗腫瘤藥物上市，具有獨特的競爭力，將為我國

數(shù)百萬腫瘤患者帶來福音，在世界范圍內(nèi)產(chǎn)生具大的經(jīng)濟(jì)效益。

目前進(jìn)度

按照國家《藥品注冊管理辦法》對化學(xué)藥品1.1類新藥的要求，對具

有抗腫瘤活性的新化合物PTZ-09進(jìn)行系統(tǒng)、規(guī)范的臨床前早期評價，包括

合成工藝、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥效學(xué)、作用機(jī)制、大鼠藥代動力學(xué)、

一般藥理、急性毒性和致突變試驗等研究，申請中國發(fā)明專利1項、國外

發(fā)明專利3項，發(fā)表論文8篇，其中SCI收錄論文4篇。明確PTZ-09具有

成藥性特征，確定PTZ-09具有深入開發(fā)的價值。

轉(zhuǎn)讓方式

聯(lián)合開發(fā)，共同申報

2.新型抗腫瘤藥物CPB-93（化學(xué)藥品注冊分類1.1）

適應(yīng)癥

抗腫瘤

項目簡介

CPB-93是沈陽藥科大學(xué)的專利化合物，結(jié)構(gòu)和活性有別于已經(jīng)上市和

正在進(jìn)行臨床、臨床前研究的抗腫瘤藥物。CPB-93具有獨特新穎的抗腫瘤

作用機(jī)制，通過下調(diào)細(xì)胞型Fas相關(guān)死亡區(qū)域蛋白樣白介素-Ip轉(zhuǎn)換酶抑制

蛋白c-FLIP水平，去除其對Caspase-8的抑制作用，活化Caspase-8,誘導(dǎo)

細(xì)胞凋亡。

在“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項（“新型抗腫瘤活性化合物CPB-93

的研究與開發(fā)”，2009ZX09103-012）支持下，按照國家《藥品注冊管理辦

法》對化學(xué)藥品1.1類新藥的要求，對具有抗腫瘤活性的新化合物CPB-93

進(jìn)行系統(tǒng)、規(guī)范的臨床前結(jié)構(gòu)確證、藥效學(xué)和安全性早期評價，明確CPB-93

具有成藥性特征，確定CPB-93具有深入開發(fā)的價值。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

中國專利申請?zhí)?00810010387.3,國際專利申請?zhí)朠CT/CN

2009/000146,美國專利申請?zhí)?2/867,243

生產(chǎn)使用條件

具備抗腫瘤藥物生產(chǎn)資質(zhì)的制藥企業(yè)

市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測

CPB-93作為一種新型抗腫瘤藥物上市，具有獨特的競爭力，將為我國

數(shù)百萬腫瘤患者帶來福音，在世界范圍內(nèi)產(chǎn)生具大的經(jīng)濟(jì)效益。

目前進(jìn)度

按照國家《藥品注冊管理辦法》對化學(xué)藥品1.1類新藥的要求，對具

有抗腫瘤活性的新化合物CPB-93進(jìn)行系統(tǒng)、規(guī)范的臨床前早期評價，包

2

括合成工藝、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥效學(xué)、作用機(jī)制、大鼠藥代動力學(xué)、

一般藥理、急性毒性和致突變試驗等研究，申請中國專利1項、世界專利

1項，發(fā)表SCI收錄論文3篇。

轉(zhuǎn)讓方式

聯(lián)合開發(fā)，共同申報

3.抗癌新藥一一血管生成抑制劑瓦他拉尼(化學(xué)藥品注冊分類1.1)

適應(yīng)癥

前列腺癌、結(jié)直腸癌、腎細(xì)胞癌、乳腺癌等的治療。

項目簡介

瓦他拉尼(vatalanib)又名PTK787,是VEGFR的選擇性抑制劑，對

VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3的IC50值分別為110nM,43nM,195nM,

濃度較高時可抑制PDGFR-B及c-Kit的活性，然而對屬于其他受體酪氨酸

激酶家族的成員的激酶活性抑制率很低。瓦他拉尼能選擇性抑制VEGF刺激

的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖，不影響正常組織細(xì)胞的增殖。在體外，瓦他拉

尼對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用很弱，但在體內(nèi)實驗中卻具有明顯的抗新生血

管生成作用和抗腫瘤作用。瓦他拉尼還能抑制原位接種的腎母細(xì)胞瘤的淋

巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移。瓦他拉尼能夠有效降低VEGF生物效應(yīng)的表達(dá)而抑制裸

鼠體內(nèi)異種移植瘤的生長及腫瘤組織中的微血管形成。I/H期臨床研究用

于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療藥物。藥理試驗結(jié)果證明瓦他拉尼是

一個強(qiáng)效安全、耐受性好、藥代動力學(xué)性質(zhì)優(yōu)良的小分子抑制劑，可以長

期口服給藥。

瓦他拉尼由Novartis及ScheringAG公司聯(lián)合開發(fā)，目前PTK787處

于HI期臨床階段，用于前列腺癌、結(jié)直腸癌、腎細(xì)胞癌、乳腺癌等的治療。

國內(nèi)無進(jìn)口和生產(chǎn)企業(yè)。本產(chǎn)品目前為一類新藥，也可等國外上市后作三

類新藥申報。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

世界專利W09835,958

生產(chǎn)使用條件

具備抗腫瘤藥物生產(chǎn)資質(zhì)的制藥企業(yè)。

市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測

大量試驗結(jié)果證明瓦他拉尼是一個強(qiáng)效安全、耐受性好、藥代動力學(xué)

性質(zhì)優(yōu)良的小分子VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑，可以長期口服給藥，具有

良好的市場前景及開發(fā)價值。

目前進(jìn)度

已完成結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、急性毒性研究等臨床前研究工作。

4.瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶小分子抑制劑的研究（化學(xué)藥品注冊分類1.1）

適應(yīng)癥

瘧疾

研究背景

瘧疾是世界上最嚴(yán)重的蟲媒傳染病，據(jù)WHO統(tǒng)計全世界約有30億人

生活在有瘧地區(qū)，涉及國家約100個，每年臨床病例約5億人，其中150

萬人死于惡性瘧疾。在我國瘧疾也是嚴(yán)重危害人民身體健康和生命安全的

重要傳染病，其高發(fā)區(qū)占總?cè)丝诘?0%,分布在海南、云南、河南、福建、

貴州、廣東、廣西、四川、江蘇、安徽、江西、山東等17個省。由于瘧疾

對人類健康的嚴(yán)重威脅，WTO已把控制瘧疾作為控制所有傳染病工作之首。

惡性瘧原蟲是引發(fā)惡性瘧疾及死亡的主要原因，并且對氯喳、乙胺嚅嗅等

目前使用的抗瘧藥物產(chǎn)生耐藥性。因此，在將現(xiàn)有藥物組成復(fù)方合理使用

的同時，努力開發(fā)新的作用機(jī)制的抗瘧藥是一項十分迫切的工作，具有廣

泛的社會意義。

青蒿素及其衍生物在治療多藥耐藥性惡性瘧疾方面卓有成效，但該類

藥物半衰期普遍較短，因而導(dǎo)致服藥次數(shù)增多、復(fù)發(fā)率增高，隨著其廣泛

使用，其中樞神經(jīng)毒性、耐藥性等問題已經(jīng)引起人們的關(guān)注。根據(jù)世界衛(wèi)

生組織報告，對青蒿素類藥物的抗藥性已經(jīng)產(chǎn)生，因此該組織不再建議單

獨使用該類藥物進(jìn)行治療，推薦采用青蒿素與其他類型抗瘧藥物聯(lián)合使用

的療法。雖然人們開發(fā)了多種更有效的青蒿素衍生物，但其作用機(jī)制與青

蒿素大體相同，為了從根本上解決耐藥性等問題，迫切需要開發(fā)新的作用

機(jī)制的抗瘧藥物。瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶能夠特異性地作用于瘧原蟲生命

周期中的血紅細(xì)胞降解的第一步，抑制該酶活性可以阻斷瘧原蟲降解宿主

4

的血紅蛋白，使之因缺少食物氨基酸而死亡，所以，以瘧原蟲半胱氨酸蛋

白酶為藥物作用靶點已成為抗瘧藥研究的熱點。

本課題的化合物的設(shè)計是根據(jù)藥物設(shè)計的拼合原理及協(xié)同前藥原理，

將具有確切抗瘧活性的青蒿素結(jié)構(gòu)與具有瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶抑制活性

的化學(xué)結(jié)構(gòu)片段拼合起來，以瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶為生物靶標(biāo)，通過對

青蒿素的新型衍生物的分子設(shè)計、合成、抗瘧活性、構(gòu)效關(guān)系、制備工藝

及質(zhì)控方法、早期藥代動力學(xué)和安全性評價以及初步作用機(jī)制等內(nèi)容的研

究，最終獲得具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗瘧疾候選化合物。

階段性成果

本課題屬抗瘧藥物研究的全新領(lǐng)域，所涉及的化合物的結(jié)構(gòu)和抗瘧活

性已獲得中國專利(CN102010421A,),具有自主知識產(chǎn)權(quán)，開展了一系列

前期工作，并取得了階段性成果。瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶的三維計算機(jī)模

型已經(jīng)建立，完成了150余個青蒿素的新型衍生物的分子設(shè)計、合成和體

外抑制瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶的活性測試，從中選出22個抑酶活性好的化

合物進(jìn)行了小鼠體內(nèi)抗瘧活性初篩，總結(jié)了初步構(gòu)效關(guān)系；優(yōu)化了目標(biāo)化

合物的合成工藝，利用AutoDock3.05進(jìn)行了計算機(jī)模擬條件下的分子對

接實驗，闡明了該類化合物與酶的結(jié)合方式。相關(guān)研究成果發(fā)表SCI論文

1篇。

本項目的特色與創(chuàng)新之處

本課題為應(yīng)用基礎(chǔ)研究，其化合物的設(shè)計是根據(jù)藥物設(shè)計中的拼合原

理，同時避開了國外專利的保護(hù)范疇。將已被證實具有確切抗瘧活性的青

蒿素母體與半胱氨酸蛋白酶抑制劑的基本結(jié)構(gòu)縮氨基脈、縮氨基硫麻拼合

起來，得到氨基(硫)腺基取代的二氫青蒿素類化合物這一全新結(jié)構(gòu)類型

的青蒿素衍生物，可以推測該類化合物在體內(nèi)會以新的作用機(jī)制來發(fā)揮抗

瘧作用，同時也有會具有協(xié)同抗瘧作用，起到聯(lián)合用藥的功效。所開展的

研究工作在國內(nèi)外均屬空白，這為克服日益嚴(yán)重的瘧原蟲耐藥性問題開辟

了新的研究思路，具有較強(qiáng)的理論意義和實用價值。

5.鹽酸塔利韋林(taribavirinhydrochloride,Viramidine)(化學(xué)

藥品注冊分類LI）

適應(yīng)癥

慢性丙型肝炎

項目簡介

化學(xué)名：

-D-ribofuranosy1-1H-1,2,4-triazole-3-carboximidamide

monohydrochloride

結(jié)構(gòu)式：

NH

給藥途徑：口服

原研企業(yè)：ValeantPharmaceuticals

研發(fā)狀態(tài)：in期臨床后期

Viramidine是一種鳥嘿吟核昔類似物，是利巴韋林的3-竣氨基

衍生物，為利巴韋林的前體藥物，以肝臟為靶器官，口服后，在肝臟

中通過腺首脫氨酶的作用轉(zhuǎn)化成利巴韋林。為了降低利巴韋林代謝產(chǎn)

物在紅細(xì)胞內(nèi)蓄積，同時提高藥物輸送到肝臟的特異性，研究人員開

發(fā)了幾種利巴韋林衍生物。Viramidine是利巴韋林的3-覆氨基衍生

物，是其中最有希望的一個化合物。Viramidine的抗病毒活性和利巴

韋林相當(dāng)，其優(yōu)勢體現(xiàn)在如下幾個方面：（1）更大的治療窗口；（2）

更優(yōu)的組織分布；（3）更好的安全性，尤其是引起貧血的幾率要顯著

6

小于利巴韋林。

目前進(jìn)度

課題組1名碩士研究生從2012年6月起，開展該項目的合成工

藝研究項目，自行設(shè)計了工藝路線，打通2步反應(yīng)；有關(guān)步驟的工藝

條件優(yōu)化工作正在進(jìn)行之中。

轉(zhuǎn)讓方式

實驗室合成工藝

6.止瀉藥CY（化學(xué)藥品注冊分類1.1）

適應(yīng)癥

治療各種原因引起的胃腸痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎

等引起的胃腸功能紊亂等疾病以及各種原因引起的功能性腹瀉

項目簡介

CY（專利申請?zhí)枺?00510047044.0）嗎琳甲基蔡滿酮，由沈陽藥科大

學(xué)制藥工程學(xué)院胡春等人首次合成。離體實驗表明，它可以舒張乙酰膽堿、

氯化領(lǐng)、氯化鉀三種致痙劑收縮的家兔離體小腸和結(jié)腸平滑肌，其機(jī)制主

要作用在鈣離子通道，選擇性較強(qiáng)。在整體實驗中，發(fā)現(xiàn)

CY（6.93mg/kg,13.86mg/kg,27.72mg/kg）灌胃給藥可明顯抑制篦麻油、硫

酸鎂、液體石蠟三種模型所致的小鼠腹瀉，還可明顯抑制正常小鼠的小腸

推進(jìn)和大腸推進(jìn)，能明顯減少醋酸致痛實驗中小鼠的扭體次數(shù)，降低甲醛

致痛小鼠舔足時間，證實CY具有解痙、止痛和止瀉的作用。急性毒理試驗

測出CY的半數(shù)致死量為277.2mg/kg,95%置信限為266.4~287.9mg/kg.

CY的中間有效劑量為13.86mg/kg,相當(dāng)于LD,0的二十分之一，而一般常

用西藥多在七分之一至九分之一之間，與這些藥相比，CY的治療指數(shù)更大,

安全范圍更寬。CY各給藥組一般藥理研究表明CY對小鼠的呼吸循環(huán)及神

經(jīng)系統(tǒng)無明顯不良影響。微核試驗呈陰性.

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

CY（專利申請?zhí)枺?00510047044.0）

生產(chǎn)使用條件

普通片劑

市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測

腹瀉是多種疾病的一個常見癥狀。世界每年約有350億人次發(fā)生腹瀉,

嚴(yán)重腹瀉會導(dǎo)致水電解質(zhì)平衡紊亂，導(dǎo)致死亡。每年約有500萬人死于各

種原因的腹瀉。除抗菌藥物外，目前臨床上常用的抗腹瀉藥按作用機(jī)制分

為五類。1、抑制胃腸蠕動的止瀉藥，如地芬諾酯，洛哌丁胺。2、收斂止

瀉藥，如糅酸蛋白。3、減輕對胃腸道刺激的止瀉藥，如藥用炭。4、增加

胃腸道平滑肌張力抑制其蠕動的止瀉藥，如復(fù)方樟腦酊。5、其他類，如蒙

脫石。

我們開發(fā)的止瀉藥主要是適度抑制腸蠕動，減輕各種腹瀉癥狀，其具

體特點是：可劑量依賴性地抑制腸蠕動（包括小腸和結(jié)腸）在臨床應(yīng)用時,

可通過選擇適宜的劑量在不影響正常排泄的基礎(chǔ)上，適度抑制腸蠕動，在

腸蠕動（分節(jié)運動及推進(jìn)性腸蠕動）減弱而不消失的情況下，減輕腹瀉癥

狀，這種作用特點與嗎啡及其衍生物（如鹽酸苯乙哌唳）不同，嗎啡及其

衍生物是提高平滑肌張力，可使推進(jìn)性腸蠕動消失從而產(chǎn)生止瀉作用。我

們開發(fā)的化合物對腸平滑肌有明顯的解痙作用，故也可用于腸痙攣引起的

腹痛的緩解治療。在這一方面，嗎啡及其衍生物因提高平滑肌張力，則對

腸痙攣引起的腹痛無治療作用。更重要的是嗎啡及其衍生物均有催吐作用

（可引起惡心嘔吐）和成癮性，我們開發(fā)的化合物無催吐作用（不引起惡

心嘔吐），無成癮性。

CY已經(jīng)申請了中國發(fā)明專利，可以用于治療各種原因引起的胃腸痙攣

性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎等引起的胃腸功能紊亂等疾病以及

各種原因引起的功能性腹瀉。

目前進(jìn)度

初步臨床前藥效學(xué)研究及機(jī)制初探

7.止瀉藥EA303（化學(xué)藥品注冊分類1.1）

適應(yīng)癥

治療各種原因引起的胃腸痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎

8

等引起的胃腸功能紊亂等疾病以及各種原因引起的功能性腹瀉。

項目簡介

EA303（專利申請?zhí)枺?00910010215.0）雌酚酮衍生物。由沈陽藥科大學(xué)

制藥工程學(xué)院陳國良等人首次合成。對于妊娠婦女的腸痙攣、腹瀉的治療

也具有指導(dǎo)意義和參考價值。離體研究中，EA303可以劑量依賴性地降低

家兔離體降結(jié)腸平滑肌自發(fā)性收縮的張力和振幅；舒張乙酰膽堿、氯化領(lǐng)、

氯化鉀三種致痙劑收縮的家兔離體小腸和結(jié)腸平滑肌。整體實驗指出EA303

（59.48mg/kg、29.74mg/Kg、14.87mg/kg）灌胃給藥可明顯抑制葩麻油、

硫酸鎂、液體石蠟三種模型所致的小鼠腹瀉，還可明顯抑制正常小鼠的小

腸推進(jìn)和大腸推進(jìn)，證明EA303具有止瀉作用。LDs。值為594.8mg/kg,95%

置信限為515.5~686.3mg/kg。EA303的中間有效劑量為29.74mg/Kg,相

當(dāng)于L九的二十分之一，而一般常用西藥多在七分之一至九分之一之間，

與這些藥相比，EA303的治療指數(shù)更大，安全范圍更寬。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

EA303（專利申請?zhí)?200910010215.0）

生產(chǎn)使用條件

普通片劑

市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測

腹瀉是多種疾病的一個常見癥狀。世界每年約有350億人次發(fā)生腹瀉,

嚴(yán)重腹瀉會導(dǎo)致水電解質(zhì)平衡紊亂，導(dǎo)致死亡。每年約有500萬人死于各

種原因的腹瀉。除抗菌藥物外，目前臨床上常用的抗腹瀉藥按作用機(jī)制分

為五類。1、抑制胃腸蠕動的止瀉藥，如地芬諾酯，洛哌丁胺。2、收斂止

瀉藥，如靴酸蛋白。3、減輕對胃腸道刺激的止瀉藥，如藥用炭。4、增加

胃腸道平滑肌張力抑制其蠕動的止瀉藥，如復(fù)方樟腦酊。5、其他類，如蒙

脫石。

我們開發(fā)的止瀉藥主要是適度抑制腸蠕動，減輕各種腹瀉癥狀，其具

體特點是：可劑量依賴性地抑制腸蠕動（包括小腸和結(jié)腸）在臨床應(yīng)用時,

可通過選擇適宜的劑量在不影響正常排泄的基礎(chǔ)上，適度抑制腸蠕動，在

腸蠕動（分節(jié)運動及推進(jìn)性腸蠕動）減弱而不消失的情況下，減輕腹瀉癥

狀，這種作用特點與嗎啡及其衍生物（如鹽酸苯乙哌唳）不同，嗎啡及其

衍生物是提高平滑肌張力，可使推進(jìn)性腸蠕動消失從而產(chǎn)生止瀉作用。我

們開發(fā)的化合物對腸平滑肌有明顯的解痙作用，故也可用于腸痙攣引起的

腹痛的緩解治療。在這一方面，嗎啡及其衍生物因提高平滑肌張力，則對

腸痙攣引起的腹痛無治療作用。更重要的是嗎啡及其衍生物均有催吐作用

（可引起惡心嘔吐）和成癮性，我們開發(fā)的化合物無催吐作用（不引起惡

心嘔吐），無成癮性。

EA303已經(jīng)申請了中國發(fā)明專利，可以用于治療各種原因引起的胃腸

痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎等引起的胃腸功能紊亂等疾病

以及各種原因引起的功能性腹瀉。

目前進(jìn)度

初步臨床前藥效學(xué)研究及機(jī)制初探

8.止瀉藥HEF-05（化學(xué)藥品注冊分類1.1）

適應(yīng)癥

治療各種原因引起的胃腸痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎

等引起的胃腸功能紊亂等疾病以及各種原因引起的功能性腹瀉

項目簡介

HEF-05（專利申請?zhí)枺?00910012767.5）是由我校有機(jī)實驗室胡春等人

首次合成的化合物。HEF-05能有效抑制小腸平滑肌的自發(fā)收縮，LOx

10-6mol/L便有舒張作用，3.Ox10-5m便有便能顯著降低離體小腸自發(fā)收

縮的振幅和張力。HEF-05能舒張由氯化領(lǐng)、高鉀、乙酰膽堿誘導(dǎo)的收縮，

氯化領(lǐng)、高鉀和乙酰膽堿代表三種不同的收縮機(jī)制，但是HEF-05均能使其

顯著舒張，半數(shù)有效量大約在3.Ox10-5moi/L小腸平滑肌的收縮有許多

神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行調(diào)控，研究發(fā)現(xiàn)，HEF-05的舒張作用與。受體沒有關(guān)系，與

前列腺素沒有關(guān)系。其舒張機(jī)制與ATP-敏感性鉀通道的開放有關(guān)系，通過

開放鉀通道引起細(xì)胞膜超極化，阻止細(xì)胞外鈣內(nèi)流降低細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度，

并可抑制三磷酸肌醇（IP3）誘發(fā)的內(nèi)鈣釋放，從而引起平滑肌舒張。另外

研究還發(fā)現(xiàn)HEF-05同時能抑制細(xì)胞內(nèi)鈣釋放，減少外鈣內(nèi)流，這些也可使

平滑肌舒張。所以HEF-05的作用位點比較單一，不會導(dǎo)致多方面的副作用。

進(jìn)一步HEF-05還可以可發(fā)成為鉀通道開放劑，或者針對離子通道引發(fā)的胃

10

腸道疾病。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

HEF-05（專利申請?zhí)?200910012767.5）

生產(chǎn)使用條件

普通片劑

市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測

腹瀉是多種疾病的一個常見癥狀。世界每年約有350億人次發(fā)生腹瀉,

嚴(yán)重腹瀉會導(dǎo)致水電解質(zhì)平衡紊亂，導(dǎo)致死亡。每年約有500萬人死于各

種原因的腹瀉。除抗菌藥物外，目前臨床上常用的抗腹瀉藥按作用機(jī)制分

為五類。1、抑制胃腸蠕動的止瀉藥，如地芬諾酯，洛哌丁胺。2、收斂止

瀉藥，如糅酸蛋白。3、減輕對胃腸道刺激的止瀉藥，如藥用炭。4、增加

胃腸道平滑肌張力抑制其蠕動的止瀉藥，如復(fù)方樟腦酊。5、其他類，如蒙

脫石。

我們開發(fā)的止瀉藥主要是適度抑制腸蠕動，減輕各種腹瀉癥狀，其具

體特點是：可劑量依賴性地抑制腸蠕動（包括小腸和結(jié)腸）在臨床應(yīng)用時,

可通過選擇適宜的劑量在不影響正常排泄的基礎(chǔ)上，適度抑制腸蠕動，在

腸蠕動（分節(jié)運動及推進(jìn)性腸蠕動）減弱而不消失的情況下，減輕腹瀉癥

狀，這種作用特點與嗎啡及其衍生物（如鹽酸苯乙哌唳）不同，嗎啡及其

衍生物是提高平滑肌張力，可使推進(jìn)性腸蠕動消失從而產(chǎn)生止瀉作用。我

們開發(fā)的化合物對腸平滑肌有明顯的解痙作用，故也可用于腸痙攣引起的

腹痛的緩解治療。在這一方面，嗎啡及其衍生物因提高平滑肌張力，則對

腸痙攣引起的腹痛無治療作用。更重要的是嗎啡及其衍生物均有催吐作用

（可引起惡心嘔吐）和成癮性，我們開發(fā)的化合物無催吐作用（不引起惡

心嘔吐），無成癮性。

HEF-05已經(jīng)申請了中國發(fā)明專利，可以用于治療各種原因引起的胃腸

痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎等引起的胃腸功能紊亂等疾病

以及各種原因引起的功能性腹瀉。

目前進(jìn)度

初步臨床前藥效學(xué)研究及機(jī)制初探。

9.止瀉藥HEF-19（化學(xué)藥品注冊分類1.1）

適應(yīng)癥

治療各種原因引起的胃腸痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎

等引起的胃腸功能紊亂等疾病以及各種原因引起的功能性腹瀉

項目簡介

HEF-19（專利申請?zhí)?2009100H512.7）色滿類化合物,是由我校有機(jī)

實驗室胡春等人首次合成的化合物，易溶于水。離體試驗中發(fā)現(xiàn)HEF-19可

以舒張乙酰膽堿、氯化銀、氯化鉀和組胺收縮的家兔離體小腸和結(jié)腸平滑

肌。最低有效濃度為10-6mol/L.ECs。值分別為4.32±0.14、4.53±0.13、

4.23±0.11、4.78±0.17,作用機(jī)制初步探討可能能是開放ATP敏感性K*

通道、阻斷L型鈣通道，減少了外鈣內(nèi)流和內(nèi)鈣釋放而引起平滑肌舒張。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

HEF-19（專利申請?zhí)枺?00910011512.7）

生產(chǎn)使用條件

普通片劑

市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測

腹瀉是多種疾病的一個常見癥狀。世界每年約有350億人次發(fā)生腹瀉,

嚴(yán)重腹瀉會導(dǎo)致水電解質(zhì)平衡紊亂，導(dǎo)致死亡。每年約有500萬人死于各

種原因的腹瀉。除抗菌藥物外，目前臨床上常用的抗腹瀉藥按作用機(jī)制分

為五類。1、抑制胃腸蠕動的止瀉藥，如地芬諾酯，洛哌丁胺。2、收斂止

瀉藥，如糅酸蛋白。3、減輕對胃腸道刺激的止瀉藥，如藥用炭。4、增加

胃腸道平滑肌張力抑制其蠕動的止瀉藥，如復(fù)方樟腦酊。5、其他類，如蒙

脫石。

我們開發(fā)的止瀉藥主要是適度抑制腸蠕動，減輕各種腹瀉癥狀，其具

體特點是：可劑量依賴性地抑制腸蠕動（包括小腸和結(jié)腸）在臨床應(yīng)用時,

可通過選擇適宜的劑量在不影響正常排泄的基礎(chǔ)上，適度抑制腸蠕動，在

腸蠕動（分節(jié)運動及推進(jìn)性腸蠕動）減弱而不消失的情況下，減輕腹瀉癥

狀，這種作用特點與嗎啡及其衍生物（如鹽酸苯乙哌啜）不同，嗎啡及其

衍生物是提高平滑肌張力，可使推進(jìn)性腸蠕動消失從而產(chǎn)生止瀉作用。我

們開發(fā)的化合物對腸平滑肌有明顯的解痙作用，故也可用于腸痙攣引起的

12

腹痛的緩解治療。在這一方面，嗎啡及其衍生物因提高平滑肌張力，則對

腸痙攣引起的腹痛無治療作用。更重要的是嗎啡及其衍生物均有催吐作用

（可引起惡心嘔吐）和成癮性，我們開發(fā)的化合物無催吐作用（不引起惡

心嘔吐），無成癮性。

HEF-19已經(jīng)申請了中國發(fā)明專利，可以用于治療各種原因引起的胃腸

痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎等引起的胃腸功能紊亂等疾病

以及各種原因引起的功能性腹瀉。

目前進(jìn)度

初步臨床前藥效學(xué)研究及機(jī)制初探

10.血管舒張藥wx-02（化學(xué)藥品注冊分類1.1）

適應(yīng)癥

高血壓心絞痛腦缺血類疾病

項目簡介

黃酮類化合物w，x-02由沈陽藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院胡春等人首次合成。

WX-02本身不溶于水，但制成的鹽酸鹽在水中的溶解性較好。為了研究化

合物WX-02對離體兔血管平滑肌的作用及其機(jī)制，以離體兔主動脈為標(biāo)本,

采用離體實驗的方法研究WX-02的舒張作用，WX-02對致痙劑（去甲腎上

腺素，高鉀液和腎上腺素）收縮的兔主動脈有明顯的舒張作用；同時分別

應(yīng)用鉀通道阻滯劑、鳥甘酸環(huán)化酶抑制劑、環(huán)合酶抑制劑和鈣通道阻斷劑

來初步探討WX-02的作用與鉀通道、NO、前列腺素和鈣通道等作用途徑的

關(guān)系。

結(jié)果表明，wx-02具有較強(qiáng)的舒張血管平滑肌的作用，舒張血管的機(jī)制

可能與鈣通道有關(guān)。初步的急毒實驗表明wx-02的LDs。大于500mg/kg。wx-02

的致死劑量和有效量之間差距較大，有開發(fā)成新藥的意義。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

專利申請準(zhǔn)備中

生產(chǎn)使用條件

普通片劑

市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測

心血管病在全球?qū)е滤劳龅募膊≈芯拥?位,并且這一現(xiàn)狀最近幾年

不會有變化。據(jù)統(tǒng)計，2005年全球有1750萬人死于心血管病，約占所有

死亡人數(shù)的30%;在死于心血管病的患者中，760萬人死于心臟病，570萬

人死于中風(fēng),80%以上生活在中、低收入國家。如果這種趨勢得不到有效控

制，到2015年將有2000萬人死于心血管?。ㄖ饕切呐K病和中風(fēng)）.因此,

世界各國均十分重視高血壓病從發(fā)病機(jī)理以至臨床防治的研究。近年來，

抗高血壓藥物的研究發(fā)展迅速，特別是6受體阻滯劑、鉀通道阻斷劑、鈣

拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等新型降壓藥的問世，從根本上改變了

高血壓藥物治療的面貌，高血壓發(fā)病率高，可以造成靶器官的損害，出現(xiàn)

腦卒中、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、腎功能衰竭等嚴(yán)重合并癥，目前

各類降壓藥均有不同程度的不良反應(yīng)，因此，如果能找到一種選擇性比較

強(qiáng)，不良反應(yīng)較少的降壓藥物，應(yīng)用前景會更好。黃酮類化合物具有防止

心腦血管疾病的作用。國內(nèi)外先后研制開發(fā)了以銀杏葉提取物制成的各種

制劑，用于治療冠心病、心絞痛、腦血管疾病等均有良好的療效。利用沙

棘總黃酮開發(fā)的天然藥品可治療心絞痛、預(yù)防動脈粥樣硬化、心肌梗塞、

腦血栓等。此外利用山楂葉中提取總黃酮制成的片劑，對治療冠心病的總

有效率為90%。本項目合成的黃酮類化合物wx-02對離體血管平滑肌舒張

作用確切，可靠，是一個非常有開發(fā)前景的新藥。

目前進(jìn)度

已完成離體平滑肌藥效學(xué)研究及初步機(jī)制探索

11.血管舒張藥wx-03（化學(xué)藥品注冊分類1.1）

適應(yīng)癥

高血壓、心絞痛、缺血類疾病

項目簡介

黃酮類化合物wx-03由沈陽藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院胡春等人首次合

成。WX-03本身不溶于水，但制成的鹽酸鹽在水中的溶解性較好。

為了研究化合物WX-03對離體兔血管平滑肌的作用及其機(jī)制，以離體

兔主動脈為標(biāo)本，采用離體實驗的方法研究WX-03的舒張作用，WX-03對

致痙劑（去甲腎上腺素，高鉀液和腎上腺素）收縮的兔主動脈有明顯的舒

14

張作用；同時分別應(yīng)用鉀通道阻滯劑、鳥甘酸環(huán)化酶抑制劑、環(huán)合酶抑制

劑和鈣通道阻斷劑來初步探討WX-03的作用與鉀通道、NO、前列腺素和鈣

通道等作用途徑的關(guān)系。

結(jié)果表明，wx-03具有較強(qiáng)的舒張血管平滑肌的作用，舒張血管的機(jī)

制可能與鈣通道有關(guān)。初步的急毒實驗表明wx-03的LD”大于500mg/kg.

wx-03的致死劑量和有效量之間差距較大，有開發(fā)成新藥的意義。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

專利申請準(zhǔn)備中

生產(chǎn)使用條件

普通片劑

市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測

心血管病在全球?qū)е滤劳龅募膊≈芯拥?位,并且這一現(xiàn)狀最近幾年

不會有變化。據(jù)統(tǒng)計，2005年全球有1750萬人死于心血管病，約占所有

死亡人數(shù)的30%;在死于心血管病的患者中，760萬人死于心臟病，570萬

人死于中風(fēng);80%以上生活在中、低收入國家。如果這種趨勢得不到有效控

制，到2015年將有2000萬人死于心血管?。ㄖ饕切呐K病和中風(fēng)）。因此,

世界各國均十分重視高血壓病從發(fā)病機(jī)理以至臨床防治的研究。近年來，

抗高血壓藥物的研究發(fā)展迅速，特別是6受體阻滯劑、鉀通道阻斷劑、鈣

拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等新型降壓藥的問世，從根本上改變了

高血壓藥物治療的面貌，高血壓發(fā)病率高，可以造成靶器官的損害，出現(xiàn)

腦卒中、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、腎功能衰竭等嚴(yán)重合并癥，目前

各類降壓藥均有不同程度的不良反應(yīng)，因此，如果能找到一種選擇性比較

強(qiáng)，不良反應(yīng)較少的降壓藥物，應(yīng)用前景會更好。黃酮類化合物具有防止

心腦血管疾病的作用。國內(nèi)外先后研制開發(fā)了以銀杏葉提取物制成的各種

制劑，用于治療冠心病、心絞痛、腦血管疾病等均有良好的療效。利用沙

棘總黃酮開發(fā)的天然藥品可治療心絞痛、預(yù)防動脈粥樣硬化、心肌梗塞、

腦血栓等。此外利用山楂葉中提取總黃酮制成的片劑，對治療冠心病的總

有效率為90%.本項目合成的黃酮類化合物wx-03對離體血管平滑肌舒張

作用確切，可靠，是一個非常有開發(fā)前景的新藥。

目前進(jìn)度

已完成離體平滑肌藥效學(xué)研究及初步機(jī)制探索

12.血管舒張藥ZH-2-50（化學(xué)藥品注冊分類1.1）

適應(yīng)癥

高血壓、心絞痛、腦缺血類疾病。

項目簡介

ZH-2-50是從一系列目標(biāo)化合物中篩選出來的具有較強(qiáng)活性的化合物,

ZH-2-50本身不溶于水，但制成的鹽酸鹽在水中的溶解性較好，該化合物

由沈陽藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院胡春等人首次合成成功后，并對其活性進(jìn)行

考察，發(fā)現(xiàn)ZH-2-50具有較強(qiáng)的舒張血管平滑肌的作用。

為了研究化合物ZH-2-50對離體兔血管平滑肌的作用及其機(jī)制，以離

體兔主動脈環(huán)為標(biāo)本，采用離體實驗的方法研究ZH-2-50的舒張作用，主

要考察ZH-2-50對致痙劑（去甲腎上腺素，氯化鉀和腎上腺素）收縮的兔

主動脈環(huán)張力的影響；并觀察比較其對內(nèi)皮完整組及去內(nèi)皮組的作用的不

同；同時分別應(yīng)用鉀通道阻滯劑、鳥甘酸環(huán)化酶抑制劑、環(huán)合酶抑制劑和

鈣通道阻斷劑來初步探討ZH-2-50的作用與鉀通道、NO、前列腺素和鈣通

道等作用途徑的關(guān)系。

研究結(jié)果表明，ZH-2-50可以劑量依賴性舒張去甲腎上腺素、氯化鉀、

腎上腺素三種致痙劑收縮的家兔離體血管平滑肌，其機(jī)制主要作用在鈣離

子通道，選擇性較強(qiáng)。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

專利申請準(zhǔn)備中

生產(chǎn)使用條件

普通片劑

市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測

ZH-2-50具有較強(qiáng)的舒張血管平滑肌的作用，血管舒張藥可用于治療

高血壓、心絞痛、腦缺血等疾病。高血壓、心絞痛、腦缺血等疾病在世界

范圍內(nèi)都是臨床上的常見病、多發(fā)病。因此，若將ZH-2-50開發(fā)成治療此

類疾病的一類新藥，將具有非常廣泛的應(yīng)用前景。

目前進(jìn)度

16

已完成了ZH-2-50作用效果及機(jī)制的研究，目前正在準(zhǔn)備專利申請的

相應(yīng)工作

13.多靶點降壓藥F1（化學(xué)藥品注冊分類1.1）

適應(yīng)癥

伴有前列腺增生的高血壓

項目簡介

F1為雙靶點降壓藥，可阻斷al受體和5-HT2A受體，阻斷al受體的

效價高于多沙嘎嗪，阻斷5-HT2A受體的效價與酮色啾相似,可舒張血管和

尿道平滑肌,可用于高血壓和良性前列腺增生的治療.

本藥阻斷al受體的特點是對al受體的亞型具有選擇性，其中對阻斷alA

受體的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于aIB受體,理論推斷降壓時不易引起體位性低血壓和

首劑效應(yīng)，這一點與多沙嚏嗪不同，多沙嗖嗪a1受體的亞型沒有選擇性。

因此，易引起體位性低血壓和首劑效應(yīng)。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

準(zhǔn)備申請藥理活性專利。

生產(chǎn)使用條件

合成原料來源廣泛,合成工藝簡單。

市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測

多沙嗖嗪是輝瑞的拳頭品種之一，年銷售額5億美元，年增長25/100,

F1效價高于多沙嗖嗪,安全范圍和多沙嘎嗪相似，而且具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)，

一般說來,新結(jié)構(gòu)就有新特點，因此，它的上市將會給高血壓和良性前列腺

增生的治療帶來一條新的治療途徑，也將給企業(yè)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)效益.

目前進(jìn)度

已完成①藥效學(xué)研究，②半數(shù)致死量測定，③小鼠微核。

14.抗病毒藥物CEH（化學(xué)藥品注冊分類1.1）

適應(yīng)癥

流感病毒、呼吸道合胞病毒、柯薩奇病毒、單純皰疹病毒引起的疾病。

項目簡介

YE為藥典收載的抗病毒中藥主要藥效部位，臨床上主要應(yīng)用于各種病

毒引起呼吸道感染，具有確切的療效。CE為YE的主要藥效成分，我們采

用生物轉(zhuǎn)化途徑得到CE的衍生物CEH,該衍生物具有比CE更強(qiáng)的抗病毒

作用，且毒性降低，藥效與臨床抗病毒藥物利巴韋林相當(dāng)。目前轉(zhuǎn)化工藝

成熟，收率可達(dá)90%以上，且前體藥物CE的提取工藝成熟，在植物中可大

量獲得。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

已申報專利。

生產(chǎn)使用條件

微生物發(fā)酵設(shè)備。

市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測

全國抗病毒類藥品市場規(guī)模約為20億元左右。臨床上抗病毒藥物種類

較多，但對呼吸道病毒性疾病有效的藥物不多，若開發(fā)該產(chǎn)品可獲得可觀

的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。

目前進(jìn)度

前體藥物的提取工藝，生物轉(zhuǎn)化工藝，原料藥的主要藥效學(xué)和毒性試

驗

15.抗流感病毒藥物QC-1（化學(xué)藥品注冊分類1.1）

適應(yīng)癥

流感病毒。

項目簡介

QC-1是一抗病毒中藥成分的結(jié)構(gòu)衍生物，抗病毒試驗表明該衍生物對

H1N1的抑制作用與臨床用藥達(dá)菲的藥效相當(dāng)，且治療選擇指數(shù)比達(dá)菲大，

前體藥物在植物中可大量獲得.

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

已申報專利。

生產(chǎn)使用條件

簡單合成設(shè)備。

市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測

流感是一種發(fā)病率很高的疾病，特別是針對頻發(fā)的H1N1病毒目前除

18

了達(dá)菲無有效治療藥物，而達(dá)菲毒副作用較大。QC-1是一種相對比較

安全的抗H1N1病毒藥物，若開發(fā)該產(chǎn)品可獲得可觀的經(jīng)濟(jì)效益和社會效

益。

目前進(jìn)度

前體藥物的提取工藝、合成工藝、原料藥的主要藥效學(xué)和極性毒性試

驗。

16.抗腸道病毒藥物L(fēng)T（化學(xué)藥品注冊分類1.1）

適應(yīng)癥

由腸道病毒引起的手足口病。

項目簡介

LT是某抗病毒天然化合物經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后的衍生物，該衍生物對EV-71

具有較強(qiáng)的抑制作用，與臨床藥物利巴韋林相比具有更強(qiáng)的效果，且毒副

作用較小，合成該化合物的原料藥物容易獲得，且制備工藝成熟。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

已申報專利。

生產(chǎn)使用條件

一般合成設(shè)備。

市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測

腸道病毒EV71感染多發(fā)生于學(xué)齡前兒童，尤以3歲以下年齡組發(fā)病率

最高.可引起手，足，口腔等部位的斑丘疹，皰疹，個別患者可引起腦炎，腦脊

髓炎,腦膜炎,肺水腫,循環(huán)衰竭等.傳染源為現(xiàn)癥患者和隱性感染者，主要

通過人群消化道，呼吸道和分泌物等。臨床上對腸道病毒比較有效的藥物尚

無，LT對EV-71藥效明確，且毒副作用較弱，可望開發(fā)成抗腸道病毒藥物,

并可獲得可觀的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。

目前進(jìn)度

實驗室合成工藝、主要藥效學(xué)和毒性試驗。

17.抗老年癡呆一類新藥（化學(xué)藥品注冊分類1.1）

適應(yīng)癥

老年癡呆癥。

項目簡介

藥材具有清熱瀉火、生津潤燥之功效，臨床用于外感熱病、高熱煩渴、

肺熱燥咳、骨蒸潮熱、內(nèi)熱消渴、腸燥便秘等癥狀。總皂菩提取物及衍生

物具有顯著提高多種癡呆動物的學(xué)習(xí)記憶、增強(qiáng)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性、改

善癡呆小鼠腦內(nèi)自由基代謝、升高膽堿能M受體，并能有效地減少腦內(nèi)注

射A譏內(nèi)模型大鼠腦組織A沉積斑塊等藥理作用，顯示有較好的抗癡呆效

果。此外還能夠改善自由基代謝，使SOD的活力提高，脂質(zhì)過氧化物和脂

褐素的濃度降低，這一結(jié)果有利于抗衰老、提高記憶力。

課題組研究概況：從藥材中提取的總皂甘（純度80%以上）專利已獲

授權(quán)。衍生物制備及活性單體化合物的專利也已經(jīng)申報并公開。

生產(chǎn)使用條件

不需要特殊設(shè)備。

目前進(jìn)度

目前，該項目完成了臨床前藥學(xué)部分的研究，從藥材中分離并鑒定了

40余種成分其中新化合物10余個，累積了用于含量測定及鑒別用對照品4

種，各lOOOmg以上，并申請了工藝方面的專利（已獲得專利證書），從有

效部位中已完成了中間體純化工藝研究，可達(dá)Kg級，單體純度在98%以上,

可以工業(yè)化生產(chǎn)并出口美國Wilshire公司。已合成出40多種衍生化合物，

經(jīng)活性測試已找到8種先導(dǎo)化合物，衍生物制備及活性單體化合物的專利

也已經(jīng)申報并公開（申請?zhí)枺?00910258515.0公開號:CN101768202A）o

體外抗衰老活性實驗結(jié)果顯示大部分化合物具有較強(qiáng)的抗衰老作用；在體

動物實驗證實8種化合物對東箕若堿所致的小鼠記憶獲得障礙均有顯著改

善作用，未見毒副作用。本項目目前基本完成了提取工藝、制備工藝、質(zhì)量

標(biāo)準(zhǔn)和制劑工藝研究和活性測試。此外，本項目也已獲得了國家十一五重

大科技專項-候選化合物項目的資助。

以化合物D為例，部分活性測試結(jié)果如下：

定位航行試驗結(jié)果顯示，與陰性對照組相比，D化合物中劑量組小鼠第1、2、3、

4天潛伏期有顯著或極顯著差異（P<0.05,P<O.O1）;D化合物高劑量組小鼠第1、

3、4天潛伏期有顯著或極顯著差異（P<0.05,P<O.O1）;D化合物中劑量組小鼠第4

20

天潛伏期與陽性對照組相比有顯著性差異（P<0.05\結(jié)果見表10

空間搜索試驗顯示，與陰性對照組相比，正常對照組、陽性對照組、D化合物中

劑量組小鼠在第4象限停留時間占總時間的百分比有顯著或極顯著差異

（P<0.05,P<0.01）；并且D化合物高劑量組小鼠在第4象限停留時間占總時間的百

分比與陽性對照組相比有顯著性差異（尸<0.05bD化合物中、高劑量組小鼠跨越原

平臺所在區(qū)域次數(shù)與陰性對照組相比無顯著差異。結(jié)果見表2o

表1D化合物對東葭若堿致小鼠記憶獲得障礙的影響（了士s,n=10）

劑量

組別潛伏期（秒）

(mg/kg)

第1天第2天第3天第4天

正常對照組一70.96±30.1969.51±32.2061.47±33.32*53.70±34.58**

陰性對照組—82.69±21.9380.70±23.0876.13±27.0875.50±29.88

石杉堿甲0.0874.29±29.5661.42±34.12**61.59±33.17*60.84±32.68*

DI組5067.24±33.35*59.29±35.57**49.99±36.55**43.12±33.47#**

DII組10069.16131.53*66.71±29.9050.79±29.93**50.77±31.71**

*P<0.05,P<0.01**,與陰性對照組相比較,#P<0.05,與陽性藥組相比較

表2D化合物對東葛若堿致小鼠記憶獲得障礙的影響（X土s,n=9-10）

劑量n第4象限停留時間占總跨越原平臺所在區(qū)

組別

（mg/kg）時間的百分比（％）域次數(shù)

正常對照組1024.14±4.92*1.40±1.35

陰性對照組一1018.83±3.170.70±0.67

石杉堿甲0.081027.11±9.52**2.40±2.59*

DI組501023.97±5.11*2.10±1.97

DII組100920.78±2.96#1.67±1.12

*P<0.05,**P<0.01,與陰性對照組相比較,#P<0.05,與陽性藥組相比較

結(jié)論：D化合物50mg/kg對東甚若堿所致的小鼠記憶獲得障礙有顯著改善

作用。

下一步重點在藥效學(xué)和毒理學(xué)研究等，按照一類新藥的有關(guān)要求，完成

臨床前研究，有望開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的一類新藥。

18.來自天然產(chǎn)物的一類抗病毒新藥LC-D（化學(xué)藥品注冊分類1.1）

適應(yīng)癥

抗病毒。

項目簡介

原料為抗病毒最常用的中藥之一。其中的主要活性成分具有很強(qiáng)的抗

病毒作用。雞胚體外試驗證明藥材對亞洲甲型流感病毒、鼻病毒T7型有

抑制作用。此外，他還具有很強(qiáng)的抗菌活性。其抗菌譜廣，對多種革蘭氏

陽性菌、陰性菌均有抑制作用。

本課題組承擔(dān)了國家九五攻關(guān)項目-該藥材的質(zhì)量控制研究，對其化學(xué)

成分和抗病毒活性進(jìn)行了深入研究，鑒定了包括大量活性化合物，摸索了

從有效部位中制備LQZC、LC等中間體的工藝，單體純度在95%以上，可以

工業(yè)化生產(chǎn)。在此基礎(chǔ)上，已半合成出20多種衍生化合物，經(jīng)體外抗病毒

活性測試已找到先導(dǎo)化合物L(fēng)C-D,目前已完成工藝、化學(xué)結(jié)構(gòu)、質(zhì)量控制、

制劑學(xué)、藥理篩選等工作。有望將其開發(fā)為抗甲型流感病毒的一類新藥。

化合物1的體外抗病毒活性實驗結(jié)果如下：

表1化合物1及陽性對照藥對三種細(xì)胞的毒性測定結(jié)果

藥物名試驗方藥物對細(xì)胞毒性測定

法

稱MDCKVeroHep-2

22

TDo(uTDso(uTDo(uTD.50(uTD?(uTD50(U

g/ml)g/ml)g/ml)g/ml)g/ml)g/ml)

化合物細(xì)胞形

125016251850375018503750

1態(tài)變化

雙黃連細(xì)胞形

100015001250187512501875

口服液態(tài)變化

表2三種呼吸道病毒對三種細(xì)胞的毒力測定結(jié)果

半數(shù)感染量TCIDM

病毒名稱

MDCK（狗腎傳代細(xì)胞）Vero（非洲綠猴腎細(xì)胞）Hep-2（咽喉癌細(xì)胞）

流感病毒（H,N,）1:31620——

呼吸道合胞病毒（RSV）—1:316201:31620

腺病毒（Adv,）—10610^

19.喜樹堿衍生物SN原料及注射用脂質(zhì)體（化學(xué)藥品注冊分類1.1）

適應(yīng)癥

適合于各種癌癥腫瘤的治療。

項目簡介

SN是喜樹堿經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改進(jìn)而制得的衍生物。SN抗癌作用強(qiáng)、抗癌活

性高。與其他喜樹堿類衍生物相比，SN無需肝臟活化作用，消除了病患間

的差異。此外，SN可與多種抗腫瘤藥物配伍產(chǎn)生協(xié)同作用且無交叉耐藥等

特點。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

本品已申請專利。國內(nèi)未有上市或申報的制劑產(chǎn)品。

目前進(jìn)度

目前完成臨床前研究工作。

20.淋巴示蹤用MT注射液（化學(xué)藥品注冊分類1.1）

適應(yīng)癥

用于癌周區(qū)域引流淋巴結(jié)的示蹤。

項目簡介

本品為新型的淋巴示蹤劑，局部注射具有淋巴系統(tǒng)趨向性。注射到惡

性腫瘤周緣組織中，能夠迅速進(jìn)入淋巴管，聚集且長時間滯留于淋巴結(jié)，

使淋巴結(jié)藍(lán)染，實現(xiàn)腫瘤區(qū)域引流淋巴結(jié)的活體染色?？捎糜谑中g(shù)中乳腺

癌區(qū)域引流淋巴結(jié)的示蹤，利于手術(shù)中肉眼辨認(rèn)和清除區(qū)域引流淋巴結(jié)，

從而減少組織損傷，縮短手術(shù)時間，增加淋巴結(jié)清除數(shù)量，達(dá)到徹底清掃

淋巴結(jié)的目的，從而減少惡性腫瘤的復(fù)發(fā)。與同類示蹤劑相比，具有染色

迅速，持續(xù)時間長久，不進(jìn)入血液循環(huán)等優(yōu)點。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

本品已申請專利。國內(nèi)未有上市或申報的制劑產(chǎn)品。

目前進(jìn)度

目前完成臨床前研究工作。

21.莪術(shù)醇（Curcumol）及注射用莪術(shù)醇脂質(zhì)體（化學(xué)藥品注冊分類1.1）

適應(yīng)癥

肝癌

項目簡介

莪術(shù)醇是從姜黃屬蓬莪術(shù)（CurcumaPhaeocaulisVai）的揮發(fā)油中提

取分離出的一種倍半菇類化合物。莪術(shù)醇具有抗腫瘤、抗早孕、抗病毒、

抗突變、保肝、活血化淤等藥理作用。近年來，莪術(shù)醇在抗腫瘤方面的作

用吸引了眾多研究者的目光，但是莪術(shù)醇為脂溶性藥物，在水中溶解度僅

為0.3%,并且對光、氧不穩(wěn)定，使莪術(shù)醇在臨床上的應(yīng)用受到了極大的限

制，至今仍無產(chǎn)品上市。

本項目將莪術(shù)醇制備成脂質(zhì)體可顯著增加藥物治療指數(shù)，降低其毒性。

并具有以下優(yōu)點：（1）提高藥物的穩(wěn)定性，可明顯減少光熱氧對莪術(shù)醇的

破壞；（2）具有靶向性，脂質(zhì)體攜帶藥物很快被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）所攝

取，集中在肝、脾、肺、淋巴結(jié)、骨髓，可有效作用于靶區(qū)；（3）增加緩

24

釋性，脂質(zhì)體能顯著增加藥物在血液中的滯留時間，發(fā)揮長效作用；（4）

脂質(zhì)體包裹脂溶性藥物，使莪術(shù)醇注射給藥成為可能。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

國家發(fā)明專利CN101411687;國家發(fā)明專利CN101569606.

市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測

進(jìn)入21世紀(jì)，各類癌癥仍然是威脅人類生命健康的頭號殺手，每年，

癌癥在全球致死700萬人，我國也有100萬人因此失去生命。本產(chǎn)品由于

其高效、低毒的特點必將占據(jù)未來廣大市場，為企業(yè)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)效益

和社會效益。

22.替拉扎明（tirapazamine,TPZ）（化學(xué)藥品注冊分類1.1）

項目簡介

替拉扎明（tirapazam明e,TPZ）化學(xué)名稱:3-氨基7,2,4苯并三嘎-1,4-

二氮一氧化物（3-Amino-l,2,4-benzotuiazine-l,4-dioxide）又名Win59075

或SR4233,是一種新型的生物還原活性物。它在腫瘤組織乏氧細(xì)胞內(nèi)能夠

被還原生成一種具有細(xì)胞毒性作用的代謝產(chǎn)物。這種代謝產(chǎn)物對乏氧細(xì)胞

的殺傷作用顯著超過它的母體化合物，使腫瘤組織內(nèi)乏氧細(xì)胞死亡,可以同

時顯著增加腫瘤放射治療及腫瘤一系列化學(xué)治療藥物的抗腫瘤作用，因而

作為一種新穎的乏氧細(xì)胞增敏劑被引入基礎(chǔ)及臨床實驗。

90年代初,sanofi-synthelabo公司開始了替拉扎明的研制工作，目

前國外待上市劑型有替拉扎明注射劑。國內(nèi)無進(jìn)口和生產(chǎn)企業(yè)。本產(chǎn)品為

國家十五攻關(guān)項目，目前為一類新藥，也可等國外上市后作三類新藥申報。

目前進(jìn)度

已基本完成原料合成工藝，欲與廠家合作開發(fā)。

23.水飛薊賓-熊去氧膽酸固體分散體膠囊（片）（化學(xué)藥品注冊分類1.5）

適應(yīng)癥

脂肪肝

項目簡介

采用獨特工藝制備了水飛薊賓-熊去氧膽酸固體分散體，提高了水飛薊

賓的體外溶出及體內(nèi)吸收，并且發(fā)揮水飛薊賓和熊去氧膽酸二者的協(xié)同作

用。大鼠脂肪肝模型藥效學(xué)實驗顯示具有良好的作用。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

已申請專利。

目前進(jìn)度

正在進(jìn)行臨床前研究。

24.甘露醇毗拉西坦注射液（化學(xué)藥品注冊分類1.5）

適應(yīng)癥

腦水腫

項目簡介

脫水與利尿劑是臨床急癥顱內(nèi)高壓與腎功衰竭的搶救藥，要求其快速

實現(xiàn)藥物作用。目前主要使用20%甘露醇注射液為過飽和溶液，室溫析出

結(jié)晶，給臨床用藥，特別是戰(zhàn)傷和自然災(zāi)害急救帶來很多不便，而且，近

年來發(fā)現(xiàn)過高濃度的甘露醇對腎小球和腎小管的刺激作用導(dǎo)致腎功能損

害，甚至腎功能衰竭，電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)發(fā)生。如何克服甘露醇注射

液的弊端，提高其療效是目前國內(nèi)外亟待解決的課題。以前曾使用甘露醇

與鹽水形成復(fù)方甘露醇，但其效果沒有明顯提高。研究發(fā)現(xiàn)毗拉西坦具有

利尿脫水作用，同時又有腦保護(hù)作用，如果把二者結(jié)合應(yīng)用，可能達(dá)到更

好的效果并克服甘露醇的不良反應(yīng)。結(jié)果甘露醇與毗拉西坦組合在4C條

件下也無結(jié)晶析出。經(jīng)尾靜脈給大鼠注射后，其利尿作用顯著，顯著降低

腦水腫的腦含水量。同時提高腦組織SOD、GSH酶、CK酶、LDH酶、Na-K-ATP

酶和Ca-Mg-ATP酶的活性。因此，甘露醇吐拉西坦注射液是室溫下液態(tài)的

強(qiáng)利尿脫水作用的產(chǎn)品。是目前世界上最理想的脫水劑。

生產(chǎn)使用條件

輸液生產(chǎn)線，包裝設(shè)備。

市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測

每年有500多萬人應(yīng)用甘露醇。其溶藥慢，不適應(yīng)急癥搶救，且副作

用多，本品上市將取代甘露醇，每年用量約5000萬瓶，如果每瓶售價定

26

12元，則銷售潛力為6億元，其中，原料成本為0.6元，其他各種費用算

2元，則每瓶藥的利潤為9.4元。

目前進(jìn)度

完成制劑工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥效學(xué)、一般藥理學(xué)研究。

25.左旋氨氯地平經(jīng)皮吸收貼劑（化學(xué)藥品注冊分類2）

適應(yīng)癥

高血壓

項目簡介

高血壓是慢性病，目前還不能根治，需要長期甚至終生用藥來控制。

相關(guān)調(diào)查顯示目前高血壓病的控制率并不理想，僅為6.1%。專家認(rèn)為：高

血壓管理中最大的障礙就是患者對治療方案的依從性太差。藥物不良反應(yīng)

是高血壓病人依從性差的原因之一，約為15%的高血壓病人因為藥物副反

應(yīng)而停止用藥。依從性也與給藥頻率和方式有密切的關(guān)系。

氨氯地平是長效二氫毗唳類降壓藥物，是左旋體和右旋體混合而成的

消旋體，其中左旋體鈣拮抗劑的活性不僅是右旋體的近1000倍，而且是消

旋體的2倍。因而，理論上左旋氨氯地平的給藥劑量為消旋體的1/2,在

臨床即可獲得同等的降壓效果，同時減少劑量相關(guān)的副作用。左旋氨氯地

平具備最佳抗高血壓藥物應(yīng)有的起效緩慢且作用時間長、谷峰比值高的特

點，臨床已廣泛用于治療高血壓及心絞痛，市售劑型僅有片劑。氨氯地平

主要由肝臟代謝滅活，生物利用度為60%~65%。

國內(nèi)外已上市的左旋氨氯地平制劑只有普通片劑，尚無經(jīng)皮吸收制劑

上市。將左旋氨氯地平制成貼劑，既避免了口服給藥的肝首過效應(yīng)，又能

緩慢釋藥減輕藥物的毒副作用，7天持續(xù)釋放藥物，降低給藥頻率，比現(xiàn)

有臨床口服用藥有明顯優(yōu)勢。左旋氨氯地平貼劑可使藥物維持一周的降壓

效果，極大簡化了高血壓治療方案，有望解決高血壓管理中至今尚未解決

的治療的依從性太低和長期口服治療時錯誤發(fā)生率高兩大問題。它的面市

將為廣大高血壓患者用藥提供一種新選擇，并且解決了肝臟損傷及重癥患

者服藥不便的問題。

左旋氨氯地平透皮控釋給藥系統(tǒng)，制備工藝具有易于產(chǎn)業(yè)化的特點。

可通過給藥面積的調(diào)整控制給藥劑量，7天持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物，從而使療

效持久平穩(wěn)；若要中斷給藥，只需揭去貼劑即可，使用方便；本貼劑還具

有粘附性、柔順性好等優(yōu)點，可以大大提高患者的順應(yīng)性。既能避免口服

劑型對胃腸道的刺激，又能緩慢釋藥減輕藥物的毒副作用，7天持續(xù)釋放

藥物。

項目知識產(chǎn)權(quán)狀況

目前國內(nèi)外尚無左旋氨氯地平貼劑作為藥品上市的報道，研究成果具

有自主知識產(chǎn)權(quán)，已申報專利（申請?zhí)枺?00810011481.9專利名稱：氨

氯地平控釋貼劑及其制備方法）。

生產(chǎn)使用條件

左旋氨氯地平貼劑是壓敏膠分散型，該經(jīng)皮貼劑由背襯層、藥物儲庫

及防粘層構(gòu)成，工藝簡單且重現(xiàn)性好，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測

高血壓是常見的心血管病之一，也是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。

流行病學(xué)研究顯示，目前全球有高血壓患者6億人，高血壓患病率約為10%,

歐美一些發(fā)達(dá)國家的患病率為20%.我國高血壓患病率約為18.8%,高血壓

患者約為1.6億人，且每年以300萬人的速度增長。高血壓病的危害在于

能導(dǎo)致心、腦、腎等各重要器官和系統(tǒng)的病變，高血壓發(fā)生時間越長，血

壓越高，組織器官受損的可能性越大，越容易產(chǎn)生并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計，心腦

血管疾病患者中79.7%的腦卒中事件和36.6%的冠心病事件均歸因于血

壓增高，因此控制高血壓是降低心腦血管疾病的發(fā)病率、致殘率和死亡率

的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。該藥上市據(jù)估計可實現(xiàn)年銷售額2億。

目前進(jìn)度

已經(jīng)完成臨床前藥學(xué)部分材料，準(zhǔn)備進(jìn)行藥理和毒理研究。

26.硝酸異山梨酯的鼻粘膜給藥制劑（化學(xué)藥品注冊分類2）

適應(yīng)癥

主要用于心絞痛急性發(fā)作的治療和預(yù)防，也可用于心力衰竭的治療。

項目簡介

心絞痛是冠狀動脈疾病病人最常見而且最突出的癥狀，在美國有超過

28

600萬的病人患有心絞痛，并以每年35萬的數(shù)量遞增。傳統(tǒng)的口服或舌下

含服給藥途徑，不僅無法避免胃腸道的降解及肝臟的首過效應(yīng)，而且一旦

發(fā)病患者常伴有意識模糊的癥狀，這就給患者急救構(gòu)成了極大的障礙。關(guān)

于心絞痛急性發(fā)作危及生命的報道并不罕見。而利用鼻粘膜毛細(xì)血管豐富,

粘膜薄的特點，使用鼻粘膜給藥途徑可使藥物吸收非常迅速，起效快，為

患者急救贏得寶貴的時間。而且可實現(xiàn)由身邊人急救給藥，提高藥物的治

療效率和急救速度；又使藥物避免了肝的首過作用及在胃腸道中的降解，

提高了生物利用度，減少了毒副作用。

硝酸異山梨酯是由硝酸與異山梨醇酯化得到的化合物，基本藥理作用

是直接松馳平滑肌，尤其是血管平滑??；對毛細(xì)管后靜脈血管的舒張作用

較小動脈更為持久，臨床應(yīng)用廣泛，主要用于防治心絞痛，近年來也用于

心力衰竭的治療。但其口