碳青霉烯酶類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的診治進(jìn)展

碳青霉烯酶類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的診治進(jìn)展前言碳青霉烯酶類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）對(duì)人類威脅巨大。

2013年美國(guó)CDC首次據(jù)威脅程度將耐藥細(xì)菌分為三級(jí)：緊急、嚴(yán)重、值得關(guān)注。2019年CRAB位列“緊急威脅”名單首位。即使在近年持續(xù)的感染控制措施和加強(qiáng)抗菌藥物合理應(yīng)用情況下，

CRAB感染病死率仍處于高位。在近日舉行的中華醫(yī)學(xué)會(huì)第三次全國(guó)細(xì)菌真菌感染學(xué)術(shù)會(huì)議（BISC

2023）上，分享了CRAB感染的診治現(xiàn)狀和研究進(jìn)展，并梳理了最新指南與共識(shí)建議。CRAB的臨床現(xiàn)狀與困境CRAB臨床和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重。與對(duì)碳青霉烯類敏感病例相比，CRAB患者的總住院費(fèi)用、住院時(shí)間、住院死亡率顯著增加。我國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌臨床分離率高。最新《CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果（2022年1-12月）》顯示，約34萬的臨床分離菌種中，鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率為7.5%（圖1）。CRAB對(duì)抗菌藥物耐藥率高，而CRAB感染可選藥物極為有限，

CRAB治療迫切需要新的抗菌藥物。2017年世衛(wèi)組織公布的迫切需要新抗生素的細(xì)菌清單中，CRAB列為1類重點(diǎn)、極為重要。CRAB的臨床現(xiàn)狀與困境圖1 臨床分離菌種分布情況CRAB的臨床現(xiàn)狀與困境患者體內(nèi)分離到的CRAB可能代表定植或感染，區(qū)分是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。

鮑曼不動(dòng)桿菌通常在呼吸道標(biāo)本或傷口中分離得到，此類患者通

常免疫功能受限或有相關(guān)危險(xiǎn)因素（如機(jī)械通氣、廣泛燒傷等），療效不佳時(shí)很難確定是與不恰當(dāng)?shù)目咕幬镏委煼桨赣嘘P(guān)還是自

身疾病進(jìn)展所致。一旦出現(xiàn)CRAB，意味著它已對(duì)大多數(shù)的其他類抗生素耐藥，導(dǎo)致治療藥物選擇非常有限。另外，目前沒有明確針對(duì)CRAB感染的“標(biāo)準(zhǔn)抗菌藥物方案”，對(duì)常用藥物治療有效性的比較研究有限。CRAB的臨床現(xiàn)狀與困境那么如何區(qū)分定植與感染呢？從呼吸道、肺或皮膚等非無菌部位分離到CRAB通常代表定植，除非有明顯的感染跡象。只有在臨床高度懷疑感染并出現(xiàn)某些感染跡象時(shí)，才有必要進(jìn)行治療。然而，在免疫抑制或其他高?；颊咧?，難以區(qū)分感染和定植，則可能需要進(jìn)行治療。在血液、腦脊液、胸膜等無菌部位CRAB培養(yǎng)陽性時(shí)，應(yīng)考慮是否有植入物或留置導(dǎo)管。如無，則分離到的CRAB代表感染，應(yīng)進(jìn)行治療。如果有留置裝置且無活動(dòng)性感染跡象，則應(yīng)盡可能更換該裝置，且無需治療。如果有活動(dòng)性感染的跡象，應(yīng)移除或更換該裝置，并對(duì)患者進(jìn)行治療。培養(yǎng)到陽性CRAB后的處理流程見圖2。CRAB的臨床現(xiàn)狀與困境圖2 培養(yǎng)到陽性CRAB后的處理流程CRAB感染治療藥物進(jìn)展CRAB感染治療藥物包括氨芐西林舒巴坦、多黏菌素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、依拉環(huán)素、頭孢地爾。氨芐西林舒巴坦舒巴坦是一種不可逆的競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，高劑量給藥時(shí)能夠飽和PBP1和PBP3。非β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如阿維巴坦、瑞來巴坦和法硼巴坦）對(duì)CRAB沒有治療作用。CRAB感染治療藥物進(jìn)展一項(xiàng)納入2118例患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與基于多黏菌素或替加環(huán)素的方案相比，氨芐西林-舒巴坦更能有效降低死亡率。一項(xiàng)納入18項(xiàng)研究和1835例患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)大劑量氨芐西林-舒巴坦（日劑量至少9g舒巴坦）聯(lián)合第二種藥物是降低CRAB感染危重患者死亡率的最有效方案。即使體外試驗(yàn)CRAB對(duì)氨芐西林-舒巴坦不敏感，但通過PBP飽和機(jī)制，大劑量氨芐西林-舒巴坦仍可能是體內(nèi)有效的治療方法。CRAB感染治療藥物進(jìn)展多黏菌素應(yīng)用于臨床的多黏菌素共有3種，硫酸黏菌素、多黏菌素E甲磺酸鈉（CMS）和硫酸多黏菌素B。2020年一項(xiàng)系統(tǒng)綜述旨在比較基

于多黏菌素與基于非多黏菌素的療法在CRAB感染中的療效和安

全性。研究顯示，兩組間的微生物反應(yīng)和住院時(shí)間沒有顯著差異，但基于多黏菌素的治療可能比基于非多黏菌的治療更具優(yōu)勢(shì)，而基于非多黏菌素的治療不良事件更少。CRAB感染治療藥物進(jìn)展米諾環(huán)素米諾環(huán)素對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌（包括CRAB）具有殺菌活性，當(dāng)與其

他藥物如黏菌素、利福平和碳青霉烯類藥物合用時(shí)可發(fā)揮協(xié)同作用。米諾環(huán)素治療CRAB感染時(shí)建議與其他抗生素聯(lián)合使用。2021年一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，體外試驗(yàn)大劑量米諾環(huán)素（350mg，q12h）可能比標(biāo)準(zhǔn)劑量米諾環(huán)素治療CRAB感染更有效，大劑量米諾環(huán)

素與大劑量舒巴坦和多黏菌素B聯(lián)合使用時(shí)具有更強(qiáng)的殺菌活性。CRAB感染治療藥物進(jìn)展替加環(huán)素替加環(huán)素應(yīng)用于CRAB感染，通常作為聯(lián)合方案的一部分，但其

療效仍有爭(zhēng)議。當(dāng)有其他有效的抗生素選擇時(shí)，不應(yīng)將替加環(huán)素用作單一藥物。研究顯示，較高劑量替加環(huán)素（200

mg靜脈負(fù)荷劑量，隨后每

12小時(shí)100mg）可增加血漿和肺部濃度，用于肺部感染和全身感染的安全性好，并顯示出更好的結(jié)局。CRAB感染治療藥物進(jìn)展依拉環(huán)素依拉環(huán)素對(duì)CRAB和CRE有顯著活性，但對(duì)銅綠假單胞菌沒有活性。2022年一項(xiàng)研究顯示，46例鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者使用ERV治療，其中CRAB占69.5%；基于依拉環(huán)素的治療方案組30天死亡率為

23.9%，且依拉環(huán)素不良事件發(fā)生率較低（2.1%）。目前依拉環(huán)素用于CRAB治療的臨床信息非常有限，尚無足夠證據(jù)推薦使用依拉環(huán)素治療CRAB感染。CRAB感染治療藥物進(jìn)展頭孢地爾頭孢地爾是新一代鐵載體頭孢菌素，對(duì)所有革蘭陰性菌具有強(qiáng)力殺滅活性。2021年CREDIBLE-CR研究顯示，頭孢地爾可用于碳青霉烯酶耐藥菌感染治療，與接受最佳療法（主要是基于多黏菌素的方案）治療相比，接受頭孢地爾治療的CRAB患者的死亡率更高，分別為34%和18%。2022年一項(xiàng)研究顯示，頭孢地爾單藥治療CRAB感染不劣于大劑量延長(zhǎng)輸注美羅培南單藥的療效。目前頭孢地爾治療CRAB數(shù)據(jù)有限，需進(jìn)一步研究來評(píng)估其臨床活性。CRAB感染治療藥物進(jìn)展磷霉素可聯(lián)合使用靜脈磷霉素治療CRAB感染，已有研究顯示含磷霉素的治療方案降低CRAB感染死亡風(fēng)險(xiǎn)。然而，除非沒有其他選擇，否則沒有足夠的數(shù)據(jù)支持磷霉素治療危及生命的感染。碳青霉烯類延長(zhǎng)輸注碳青霉烯類藥物治療可被用作聯(lián)合方案中的第三種藥物。已有體外研究顯示，在多黏菌素聯(lián)合美羅培南、舒巴坦（或替加環(huán)素）治療CRAB可產(chǎn)生協(xié)同作用。歐美最新指南與共識(shí)對(duì)CRAB感染治療方案的推薦2021年IDSA指南：產(chǎn)AmpC

β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌、耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌和嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌感染的治療目前缺乏可靠的臨床數(shù)據(jù)支持某種單藥治療，且一般CRAB感染

患者病情嚴(yán)重，并有嚴(yán)重合并癥，且初始敏感的抗菌藥物可能會(huì)產(chǎn)生耐藥性，基于此，IDSA專家組建議盡可能使用至少兩種活性藥物聯(lián)合治療，首選的治療方案是氨芐西林-舒巴坦（病原菌耐藥時(shí)使用大劑量）聯(lián)合米諾環(huán)素、替加環(huán)素或多黏菌素。歐美最新指南與共識(shí)對(duì)CRAB感染治療方案的推薦2022年歐洲多重耐藥革蘭陰性菌感染治療指南對(duì)于舒巴坦敏感的CRAB患者，建議使用氨芐西林-舒巴坦；對(duì)舒巴坦耐藥的CRAB患者，可使用多黏菌素或高劑量替加環(huán)素（如體外敏感）；對(duì)于嚴(yán)重和CRAB感染高風(fēng)險(xiǎn)的患者，建議在現(xiàn)有的抗菌藥物（多黏菌素、氨基糖苷、替加環(huán)素、舒巴坦）中選擇包含有兩種體外活性抗生素的聯(lián)合治療；不建議使用頭孢地爾治療CRAB感染；不建議使用多黏菌素+美羅培南或多黏菌素+利福平聯(lián)合治療。2022西班牙臨床微生物和傳染病學(xué)會(huì)（SEIMC）共識(shí)：碳青霉烯耐藥革蘭陰性菌感染的診斷和抗菌治療首選治療：舒巴坦；次選治療：多黏菌素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、氨基糖苷類、頭孢地爾（C-III）。小結(jié)在流行病學(xué)和疾病負(fù)擔(dān)方面，近年來CRAB的臨床分離率和病死率高均較高，對(duì)人類健康產(chǎn)生巨大威脅，迫切需要開發(fā)新的藥物。