腦出血病理生理與治療

腦出血病理生理與治療重慶醫(yī)科大學(xué)附二院神內(nèi)科胡長林1前言

腦出血（intracerebralhaemorrhage，ICH）是指源于腦實質(zhì)內(nèi)血管的非創(chuàng)傷性自發(fā)性出血。原發(fā)性腦出血最常見的類型是長期高血壓或淀粉樣腦血管?。╟erebralamyloidangiopathy）作用下發(fā)生病理改變的血管突然破裂所致。繼發(fā)性腦出血則與血管畸形、腫瘤和凝血障礙有關(guān)。2危險因素：

高血壓：最重要可干預(yù)的危險因素?！?5%的ICH患者病前有高血壓。高血壓使ICH危險性增高2-6倍，高血壓患者不規(guī)則服藥者是規(guī)則服藥者2倍。血清膽固醇：在年齡和高血壓等危險因素存在下，膽固醇較低才與ICH發(fā)病率增高有關(guān)。但治療高膽固醇血癥并不增加出血風(fēng)險。飲酒與吸煙：過量飲酒與ICH發(fā)病率增高有關(guān)，適量飲酒與吸煙不增加ICH危險。醫(yī)源性ICH抗凝劑華法令與ICH危險性增高有關(guān)?？偟娘B內(nèi)出血率1%/年，其中ICH約占70%，其余是硬膜下血腫。與抗凝強度、年齡,既往缺血性腦血管病有關(guān)，強調(diào)房顫病人抗凝療法使卒中危險降低66%，其益處顯然大于風(fēng)險。大劑量阿斯匹林（每周≧1225mg）與ICH發(fā)生率輕度增高有關(guān)，常用預(yù)防劑量（75-100mg）不會增加ICH的風(fēng)險。血栓栓塞性疾病溶栓治療可并發(fā)ICH。心肌梗死溶栓時顱內(nèi)出血率0.3-0.7%。與藥物種類及劑量有關(guān)。80%發(fā)生于腦實質(zhì)。腦血栓溶栓并發(fā)ICH危險性為6.5%（tPA，3h），與年齡、既往腦血管病和血壓升高有關(guān)。3.病理生理學(xué)

3.1高血壓性腦出血高血壓→中小穿支動脈中膜脂質(zhì)透明變性（一種脂肪浸潤）→破裂或形成粟粒狀微動脈瘤（尚不確定）。3.2CAA性腦出血CAA是由于不可溶的β-淀粉樣蛋白沉積于軟腦膜和皮質(zhì)動脈、微動脈、毛細血管所致。β-淀粉樣蛋白取代了血管中膜平滑肌，使動脈順應(yīng)性降低。其與年齡呈指數(shù)增長，90歲以上約58%有CAA。CAA伴高血壓增加ICH危險性。出血多于皮質(zhì)或皮質(zhì)下，體積較大，可擴散至蛛網(wǎng)膜下腔和/或腦室，易復(fù)發(fā)。3.3急性期血腫演化病態(tài)動脈破裂，血液進入周圍腦實質(zhì)形成血腫。血液分隔組織，壓迫鄰近結(jié)構(gòu)。動態(tài)CT顯示20%-38%的ICH血腫于發(fā)病后36h內(nèi)增大。體積﹥25cm3的血腫更容易于病后6h內(nèi)擴大。收縮壓與血糖升高是血腫增大的獨立危險因素，病后未能安靜臥床休息（繼續(xù)會客、離床活動、情緒激動、遠距離搬動等），早期使用大劑量脫水劑，高血壓未能控制在安全范圍（﹤200/110mmHg）、凝血機制障礙、血管畸形等易致血腫擴大。臨床上ICH發(fā)病后病人意識障礙進行性加重，應(yīng)首先想到血腫擴大。3.4血腫吸收相關(guān)因素①血腫形成后數(shù)小時血腫及其周圍凝血與抗凝作用強度，凝血作用逐漸減弱，抗凝血作用逐漸增強，有利于血腫松解、吸收；②血腫及其周圍纖溶活性于出血6h后逐漸增強，有利于血腫溶解吸收；③血腫周圍吞噬細胞（小膠質(zhì)細胞、巨噬細胞）增生強度，強度大則血腫吸收快；④血腫周圍組織毛細血管增生與開放，有利于血腫裂解物的清除。3.5繼發(fā)性腦損傷①腦水腫CT顯示血腫周圍有低密度區(qū)，MRT2加權(quán)像示代表水腫的高訊號帶。可能以血管源性腦水腫為主，有人研究表明ICH后血腫周圍腦組織AQP4表達明顯增強，其與腦水腫程度相平行，提示AQP4參與了出血性腦水腫的發(fā)生發(fā)展過程，并在出血性腦水腫形成過程中發(fā)揮重要作用。更多認為各種損害因素引起血腦屏障破壞所致。但也有人認為血腫周圍存在缺血“半暗帶”，腦實質(zhì)微循環(huán)受壓或血腫釋放代謝產(chǎn)物引起血管收縮所致。這種水腫于ICH后6h即已發(fā)生，24-48h達高峰，顱內(nèi)壓增高，血腫占位效應(yīng)更為明顯。特別丘腦出血發(fā)生更早、更嚴重，常繼發(fā)腦疝致死。②血腫周圍帶能量代謝障礙最新研究表明ICH后血腫周圍組織在24h后才發(fā)生明顯的能量代謝衰竭，這不同于缺血性腦血管病，其滯后于腦水腫的發(fā)生，其發(fā)生機制可能與腦水腫致相關(guān)酶的活性減低有關(guān)。究其原因在24h內(nèi)之早期葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-1（GLUT-1）和磷酸果糖激酶（PFK）的表達增加以增強糖的供給和利用，可短嶄維持能量代謝的進行，﹥24h后由于H+-ATPase在基因水平表達的減低，致蛋白合成減少，酶活性降低，最終導(dǎo)致能量代謝衰竭。在這一靶點上進行干與，可能會成為有效治療。③細胞死亡有兩種形式，其一血腫中央組織細胞壞死，不可逆。其二血腫周圍組織細胞程序性死亡即凋亡。這是由于缺血激發(fā)凋亡基因的表達，引起鏈式反應(yīng)，F(xiàn)os、Jun、Bax特別Caspase-3的表達增強，使細胞必然走向死亡。其中其他各種有害因素如自由基、興奮毒性、細胞內(nèi)鈣超載，能量衰竭、炎性損害等均參與了或誘發(fā)或促進細胞的凋亡。

④炎性損害最近基因芯片技術(shù)動態(tài)檢測ICH血腫周圍腦組織基因的差異表達，在基因水平，進一步闡明了ICH繼發(fā)性損害的病理生理。研究發(fā)現(xiàn)有關(guān)炎癥反應(yīng)的基因在ICH后6h即有較明顯表達，血腫周圍帶即有粒細胞浸潤，其后各種炎性基因如細胞黏附分子、腫瘤壞死因子（TNF）、單核細胞趨化因子（MCP-1）、白介素（IL1-12）特別是IL6、IL8、、IL1、干擾素調(diào)節(jié)因子等表達增強，炎性細胞浸潤增多，直到第三天表現(xiàn)最嚴重。炎性反應(yīng)發(fā)生早，發(fā)展快，且貫穿病程始終，其中干擾素蛋白至ICH后第七天仍表達很強烈，補體系統(tǒng)在早期就出現(xiàn)，特別C9、C5于三天后大量集聚在微血管基底膜。提示炎性反應(yīng)參與了ICH繼發(fā)性腦損害、腦水腫、血腦屏障破壞、免疫機制等病理生理機制。4.臨床表現(xiàn)與診斷

主要為與血腫部位相對應(yīng)的局灶性神經(jīng)功能缺失。其癥狀可于起病后數(shù)分鐘或數(shù)小時達高峰，但部分病人可有緩慢進展。其他常見癥狀有頭痛、惡心、嘔吐、意識水平改變。有時與腦梗死難以區(qū)別，必須影像學(xué)檢查。血常規(guī)、肝腎功能、凝血指標、血氣分析、心電圖、胸片等均提供病人的整體情況，以及并發(fā)癥的有無。

值得強調(diào)的是丘腦出血，其發(fā)生發(fā)展快，臨床表現(xiàn)嚴重，出血多破入腦室，多有不同程度意識障礙，甚至昏迷?？捎醒矍蜻\動障礙，凝視麻痹，多有同側(cè)Horner征。血腫多有繼續(xù)擴大，易向內(nèi)發(fā)展繼發(fā)天幕疝，也可向下擠壓腦干，致腦干功能衰竭。4.1神經(jīng)影像學(xué)對顱內(nèi)出血CT最敏感，應(yīng)為首選，發(fā)病后即刻掃描可見高密度影。MR可對腦血管的情況提供更多信息。DSA對尋找病因有幫助。一般來講，應(yīng)行CT動態(tài)觀察，了解有無繼續(xù)出血，特別伴有意識障礙者。4.2血腫體積的估計對預(yù)測病程、指導(dǎo)治療有重要作用。Kwak公式：（ABC）/2，A：最大長徑；B：最大寬徑；C：層面×層距（單位均Cm）。4.3預(yù)后預(yù)測因素由于CT的廣泛應(yīng)用，使ICH及早確診，30d內(nèi)病死率下降為34%-50%，其生活狀態(tài)較腦梗死好。與預(yù)后有關(guān)的最重要因素是血腫體積及意識狀態(tài)的變化。GCS＜8、ICH體積＞60ml病死率可達90%，其他因素有年齡、腦室出血、血腫位置（丘腦出血及幕下）、占位效應(yīng)（中線移位、腦疝）、血腫擴展、嚴重病人是否插管等。5.治療

最重要的是氣道處理、呼吸循環(huán)與意識水平的評估。根據(jù)意識水平、氣道保護能力及動脈血氣分析決定是否插管。液體主要用等滲溶液，生理鹽水，除非低血糖，一般不用葡萄糖，要補鉀。5.1ICP（1）抬高床頭30ｏ（2）有腦疝征象者應(yīng)氣管插管和正壓過度通氣。使PCO2維持在30-35mmHg，潮氣量不變增加通氣頻率即可，病人需要鎮(zhèn)靜。（3）高滲性脫水劑甘露醇：首劑1g/kg，約20min輸完，以后以小劑量甘露醇控制。無ICP增高征象，不鼓勵常規(guī)使用過度通氣和高滲性脫水劑。

（4）ICP監(jiān)測目前只有通過腦室內(nèi)、腦實質(zhì)內(nèi)或硬膜外裝置的直接測量才能準確地測定ICP。結(jié)合平均動脈壓可計算腦灌注壓（CPP）確保ICP＜20mmHg，并維持CPP＞mmHg。迄今尚無證據(jù)顯示ICP監(jiān)測對轉(zhuǎn)歸有影響，也無研究表明ICP監(jiān)測對預(yù)后判