糖尿病腎病2014年11月

糖尿病腎病北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科李學(xué)旺2014年11月

2014/10/121目錄2014/10/122糖尿病腎病的定義糖尿病腎病是一臨床綜合征，指糖尿病患者在3—6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)至少有兩次測(cè)得微量白蛋白尿。早期的糖尿病腎病表現(xiàn)為微量白蛋白尿，后期表現(xiàn)為大量白蛋白尿。（300mg/d；A/CR>300mg/g或34mg/mmol為界限)。糖尿病腎病通常會(huì)伴高血壓、進(jìn)展性尿蛋白量增加和腎功能減退。2014/10/123美國(guó)2型糖尿病患者中合并CKD的比例可達(dá)40%，中國(guó)64%KoroCE,etal.ClinTher;2009.31:2608-2617LuB,etal.JDiabetes&itsComplications.2008.96-103研究對(duì)象：上海市區(qū)年齡≥30歲的2型糖尿病患者，n=1009數(shù)據(jù)來(lái)自1999-2004年第4次美國(guó)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查研究對(duì)象：年齡≥20歲的2型糖尿病患者，n=14622014/10/124糖尿病腎病在終末期腎衰竭中的比例（最新資料）

2014/10/125對(duì)糖尿病和非糖尿病所致

ESRD發(fā)病率和患病率增長(zhǎng)的預(yù)測(cè)USRDS:2003ADR.AJKD42(Suppl5):S55,20032014/10/126Incidences,Treatments,Outcomes,andSexEffectonSurvivalinPatientsWithEnd-StageRenalDiseasebyDiabetesStatusin

AustraliaandNewZealand(1991–2005）1型糖尿病1,284(4.5%),2型糖尿病8,560(30.0%),非糖尿病患者18,704例(65.5%)2型糖尿病ESRD的發(fā)生率，隨著年齡的增加而顯著增加(每年增加10.2%,P<0.0001).EMMANUELVILLAR,MD,PHDetal:DIABETESCARE,VOLUME30,NUMBER12,DECEMBER20072014/10/127關(guān)于糖尿病腎臟疾病傳統(tǒng)概念：糖尿病腎病Diabeticnephropathy，DN2007年K/DOQI指南的新概念：糖尿病腎臟疾病

Diabetickidneydisease，DKD糖尿病腎小球病

Diabeticglomerulopathy，DGNationalKidneyFoundation.KDOQIClinicalPracticeGuigelinesandClinicalPracticeRecommendationsforDiabetesandChronicKidneyDisease.AmJKidDis,2007,49(2suppl2):S1-S1822014/10/128不典型糖尿病腎損害

意大利的Fioretto等提出腎小球輕微病變基礎(chǔ)上，又包含以下任意一項(xiàng)：1.FiorettoP,MauerM,etal.PatternsofrenalinjuryinNIDDMpatientswithmicroalbuminuria.Diabetologia,1996,39:1569-1576.2.徐鵬杰，李航，溫昱冰，李學(xué)旺

中華腎臟病雜志,2008①嚴(yán)重的腎小管間質(zhì)病變②嚴(yán)重的與大血管動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的腎小動(dòng)脈玻璃樣變③系膜區(qū)無(wú)或僅輕度增寬，但腎小球球性硬化比例超過(guò)25％2014/10/129非糖尿病腎病(non-diabeticrenaldisease，NDRD)回顧性研究：8%-81%小樣本前瞻性研究：20%-30%1.EberhardR,StephanRO.Nephropathyinpatientswithtype2diabetesmellitus.NEJM,1999,341(15):1127-1133.2.EberhardR.Diabeticnephropathy.SaudiJKidneyDisTransplant,2006,17(4):481-490.2014/10/1210RenalBiopsyFindingsinDiabetesTheLargestSingle-CenterStudyofRenalBiopsyinPatientsWithDiabetes620patientswhounderwentkidneybiopsy—227（37%）DN

alone—226（36%）NDRD

alone—164（27%）DN

+NDRD

SharmaSG.

Etal:ClinJAmSocNephrol8:1718–1724,October,2013DiabeticnephropathywithsuperimposedIgAnephropathy

.(D)Byelectronmicroscopy,thereisaparamesangialelectrondensedeposittypicalofIgAnephropathyassociatedwithmesangialsclerosisandmilduniformglomerularbasementmembranethickeningowingtounderlyingdiabeticnephropathy.Originalmagnification,3400inA–C;310,000inD.(A)Aglomeruluswithmoderatenodularmesangialsclerosisandglomerularbasementmembranethickeningexhibitsmildsegmentalmesangialhypercellularity(stainingwithperiodicacid–Schiff).(B)Arepresentativeglomerulusshowsmesangialexpansionbyincreasedmesangialcellnumberandmatrix(stainingwithhematoxylinandeosin)(C)ImmunofluorescencstainingforIgAshowsglobalmesangialimmunedepositswithintheexpandedmesangiumeSharmaSG.

Etal:ClinJAmSocNephrol8:1718–1724,October,2013NDRD的診斷線索及腎活檢指征2型DM病史小于5年無(wú)DR肉眼血尿史急性腎功能減退尿蛋白定量≥3.5g/24h,但eGFR≥60ml/min有其他系統(tǒng)性疾病導(dǎo)致腎損害的證據(jù)有任何的非特征性的過(guò)程都應(yīng)接受腎活檢PowersA.Diabetesmellitus.In:BraunwaldE,FauciAS,KasperDL,etaleds.Harrison'sprinciplesofinternalmedicine.NewYork:McGraw-Hill,2001.KDOQI.AmJKidneyDis.2007;49(2Suppl2):S12-154徐鵬杰李航李學(xué)旺中華腎臟病雜志2009,25:2552014/10/1213尿白蛋白排泄及eGFR監(jiān)測(cè)如何解讀尿白蛋白排泄的異常2型DM微量白蛋白尿?qū)υ\斷DN意義較差，高血壓也可導(dǎo)致微量白蛋白尿，2型糖尿病患者在診斷時(shí)有不少患者已經(jīng)存在UAE，較1型糖尿病更早出現(xiàn)腎功能損害。2型糖尿病較1型糖尿病，微量白蛋白尿較少預(yù)測(cè)進(jìn)展到晚期腎病國(guó)際和國(guó)內(nèi)指南建議：動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)糖尿病患者的腎功能和UAE

血清肌酐(sCr)水平估算的腎小球率過(guò)濾(eGFR)根據(jù)GFR進(jìn)行CKD分期尿白蛋白/肌酐比值每年至少監(jiān)測(cè)1次PowersA.Diabetesmellitus.In:BraunwaldE,FauciAS,KasperDL,etaleds.Harrison'sprinciplesofinternalmedicine.NewYork:McGraw-Hill,2001.2014/10/12142型糖尿病發(fā)展趨勢(shì)Annualtransitionrateswith95%confidenceintervalsthroughthestagesofnephropathyandtodeathfromanycause.ADLER

AI

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al,KidneyInternational,Vol.63(2003),pp.225–232UKProspectiveDiabetesStudy包含2型糖尿病5097例2014/10/12152型糖尿病發(fā)展趨勢(shì)從無(wú)腎臟病進(jìn)展到下一級(jí)的腎臟病的中位數(shù)時(shí)間分別為18.9年、10.9年、2.5年，接受替代治療者中位數(shù)生存期為3.0年。從任何階段進(jìn)展到下一階段2—3%/年微量白蛋白尿并不注定要發(fā)生腎功能惡化明顯蛋白尿及肌酐升高者，死亡的風(fēng)險(xiǎn)大于進(jìn)入到替代治療的風(fēng)險(xiǎn)。

ADLER

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al,KidneyInternational,Vol.63(2003),pp.225–2322014/10/1216DN患者轉(zhuǎn)給腎臟病專科醫(yī)師的時(shí)間與透析后第一年死亡率的關(guān)系患者轉(zhuǎn)給腎臟病醫(yī)師到開始第一次透析，晚期為<3個(gè)月；早期3-12個(gè)月；非常早期≥12個(gè)月Timeofreferralin1438dialysispatientsassociatedwiththeall-causemortalityrisk[hazardratio(HR)and95%confidenceinterval]inthefirstyearafterstartofdialysistreatmentJager

DJ

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al:NephrolDialTransplant(2011)26:652–658

2014/10/1217CDK患者轉(zhuǎn)給腎臟病醫(yī)師的時(shí)間與對(duì)進(jìn)入透析一年后生存的影響Effectoftimeofreferralon1-yearsurvivalinhigh-risksubgroupsofdiabeticsandnon-diabetics(P<0.001,panelA)andpatientsaged<70and70yearsofage(P<0.001,panelB).Timeofreferraliscategorizedasveryearly(12months),early(3–12months)orlate(<3months).Thetablesbelowthegraphsindicatethenumberofpatientsatrisk(AR)andnumberofevents(D)per3-monthinterval.Jager

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al:NephrolDialTransplant(2011)26:652–6582014/10/1218目錄2014/10/1219早期 中期終末期

高血壓微量白蛋白尿蛋白尿

心腎終點(diǎn)事件

降低糖尿病腎病心腎終點(diǎn)事件的關(guān)鍵最終目標(biāo)治療靶點(diǎn)降低血壓降低蛋白尿降低心腎終點(diǎn)事件血壓和蛋白尿雙達(dá)標(biāo)2014/10/1220嚴(yán)格控制血糖與腎臟病預(yù)后糖尿病患者血糖控制不好會(huì)導(dǎo)致微血管及大血管疾病及不良預(yù)后，無(wú)論在1和2型糖尿病嚴(yán)格控制血糖，可推遲DN和減緩DN的發(fā)展速度在明顯的糖尿病腎病患者尤其是GFR已經(jīng)下降者，嚴(yán)格控制血糖能否減緩CKD的進(jìn)展仍未明確CKD3-5期的CKD患者，嚴(yán)格控制血糖可導(dǎo)致嚴(yán)重的低血糖，3-5期CKD患者個(gè)體化的控制血糖是明智的JunM,etal:ContribNephrol.2011;170:196-208.doi:10.1159/000325664.Epub2011Jun92014/10/1221IntensiveBloodGlucoseControlandVascularOutcomesinPatientswithType2Diabetes11,140例2型DM接受常規(guī)的或加強(qiáng)的降糖治療,

HbA1C≤6.5%，觀察5年，加強(qiáng)治療顯著降低腎臟事件(新發(fā)或加重)發(fā)生率（HR,0.79;95%CI,0.66to0.93;P=0.006）TheADVANCECollaborativeGroupNEnglJMed2008;358:2560-72新發(fā)的微量白蛋白尿（HR,0.91;95%CI,0.85to0.98;P=0.02）發(fā)展到大量白蛋白尿者分別為2.9%與4.1%（HR0.70；95%CI，0.57to0.85;；P<0.001）替代治療0.4%與0.6%;（HR，0.64;95%CI,0.38to1.08;P=0.09）SCr倍增無(wú)效（1.2%vs.1.1%;HR1.15;95%CI,0.82to1.63;P=0.42）2014/10/1222ACCORD研究未發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化血糖控制的好處ACCORD研究（5107HbA1c<6;5108例為7-7.9%），前2年加強(qiáng)血糖控制組肌酐倍增及eGFR下降20mL/min或以上者較對(duì)照組多（1·07，1·01–1·13，p=0·0160），結(jié)束時(shí)兩組相同。加強(qiáng)組的全因死亡率有22%的相對(duì)增加，0.27%的絕對(duì)增加。為此而提前終止研究。ADVANCE研究發(fā)現(xiàn)老年人或長(zhǎng)期糖尿病的患者加強(qiáng)的血糖控制要比年輕人或糖尿病時(shí)間短的患者更少受益。美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)及KDOQI建議HbA1C的靶目標(biāo)值為7.0%，以便最恰當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)腎功能TheADVANCECollaborativeGroup。

NEnglJMed2008;358:2560–72.

Ismail-BeigiF,etal.Lancet2010;376:419–30.AmericanDiabetesAssociation.Standardsofmedicalcareindiabetes–2010.DiabetesCare2010;33(Suppl.1):S11–61.KDOQIclinicalpracticeguidelinesandclinicalpracticerecommenda-tionsfordiabetesandchronickidneydisease.AmJKidneyDis2007;49(Suppl.2):S12–54.不同CKD分期口服降糖藥選擇2014/10/1224血壓控制與糖尿病腎病HopkinsKetal.ClinJAmSocNephrol2009;4:S92–S942014/10/1225BP與GFR下降的關(guān)系9項(xiàng)糖尿病腎病和非糖尿病腎病臨床研究Bakrisetal.AmJKidneyDis.2000;36:646-661.160/2014/10/1226降壓與腎臟保護(hù)的關(guān)系

—降壓治療觀點(diǎn)血壓能否達(dá)標(biāo)是腎保護(hù)的關(guān)鍵。降壓水平的一致有相似的保護(hù)作用。系統(tǒng)血壓的降低可減少蛋白尿、改善腎小球?yàn)V過(guò)率、降低腎損害的發(fā)生血壓達(dá)標(biāo)的前提下血壓進(jìn)一步下降可更多獲益聯(lián)合用藥，GFR越低，降壓藥物需要的種類越多，特殊的藥物對(duì)特殊的高血壓有好處。2014/10/1227微量白蛋白尿人群的潛在危險(xiǎn)性MAU在DM、HT標(biāo)志全身血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷2014/10/1228蛋白尿與高血壓對(duì)腎臟病進(jìn)展的影響2014/10/1229蛋白尿是DM總體死亡率

和心血管死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素1.00.90.80.70.60.50123456(年)存活率(總體死亡率)正常(n=191)MAU(n=86)大量白蛋白尿(n=51)MAGall,etal.Diabetes1995;44:1303-1309P<0.01正常vs.微量和大量白蛋白尿P<0.05微量vs.大量白蛋白尿2014/10/1230微量白蛋白尿是CVD事件的危險(xiǎn)因素HOPE(9000例）研究：DM的微量白蛋白尿者心肌梗塞、中風(fēng)、及心臟死亡的危險(xiǎn)性增加，HR為1.97而NDM微量白蛋白尿者HR1.61LIFE研究中7143例，其中1063糖尿病患者A/CR3.05mg/mmol（26.9mg/g），研究發(fā)現(xiàn)A/CR每增加10倍，心臟死亡、心肌梗塞、中風(fēng)增加39%；而心臟死亡增加47%GersteinHC,etal..JAMA2001;286:421WachtellK，etal..AnnInternMed2003;139:901.2014/10/1231ADVANCE研究:MAU及GFR與高血壓伴糖尿病患者大血管事件/心血管死亡顯著相關(guān)大血管事件NinceriyaTetal.,JAMSocNechrol2009(ccs-line)2014/10/1232MAU和全身血管內(nèi)皮病變是同步的TER:TransendothelialEscapeRate；VWF:vonWillebrandFactorantigen

糖蛋白，血管內(nèi)皮受損時(shí)釋放至血管中的濃度增高.Deckertetal.,Diabetologia,1989.32:219-226.2.Pedrenellietal.,Lancet,1994.344:14-182014/10/1233MAU是全身血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的標(biāo)志ZeeuwDD,etal.JAmSocNephrol2005;16:1883–18852014/10/1234早期干預(yù)白蛋白尿，可更有效延緩eGFR下降GansevoortRT,etal.JAmSocNephrol2009;20(3):465-8.2014/10/1235中等以上RI的早期診斷顯著減少進(jìn)展為終末期腎病的可能研究對(duì)象研究方法研究結(jié)論回顧性觀察性研究，Logistic回歸分析評(píng)估患者進(jìn)展為終末期腎病的可能性早期診斷定義：檢測(cè)SCr的兩周內(nèi)醫(yī)生做出CKD診斷早期診斷可使患者進(jìn)展為終末期腎病的危險(xiǎn)性減少80%(p<0.0001)344770為年齡≥18歲的T2DM,121395（35.2%）合并中等程度以上的RI（90%中等、7.02%重度，2.54％透析）MeyersJL,etal.PostgradMed.2011;123(3):133-432014/10/1236降低蛋白尿與腎臟保護(hù)

糖尿病患者較非糖尿病患者更明顯delta尿蛋白(較治療前改變%)1.RossingPetal.Diabetologia.1994;37:511-516.2.ApperlooAJetal;KidneyInt1994;45:S174-8.2014/10/1237150100506090120150180210240高血壓伴糖尿病狀態(tài)下腎臟自調(diào)能力下降

使收縮壓與腎小球內(nèi)壓成正相關(guān)平均動(dòng)脈壓(mmHg)正常腎臟高血壓失代償或糖尿病高血壓代償期腎血流(變化率%)4.Ravera,etal.JASN.2006;17:S98-S103Ravera,etal.JASN.2006;17:S98-S1032014/10/1238ACEI/ARB在CKD中的作用ACEI/ARB&CCB、beta-block—減少尿蛋白—延緩GFR

壓力依賴作用—降低全身血壓—降低腎小球?yàn)V過(guò)壓非壓力依賴作用：

—抗增生—減少AngII對(duì)足細(xì)胞的不良作用—抗肥大及致纖維化作用2014/10/1239TrialsinHypertensiveRenalDiseaseandRelationtotheTime-CourseofType2DiabetesIRMA2MARVALIDNT,

RENAALVALUEESRDMicroalbuminuria(PREVENTION)Proteinuria(PROTECTION)CardiovascularcomplicationsDeath2014/10/1240CKD患者使用ACEIARB安全性不使用謹(jǐn)慎使用ACEI妊娠，血管性水腫的病史，使用ACEI后咳嗽，對(duì)ACEIARB過(guò)敏無(wú)避孕措施的女性，雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄，藥物引起高鉀血癥ARB對(duì)ACEIARB過(guò)敏，妊娠，使用ARB后咳嗽雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄，藥物引起高鉀血癥，無(wú)避孕措施的女性，使用ACEI后的血管性水腫4個(gè)月內(nèi)GFR下降<30%的基礎(chǔ)值、血鉀<5.5mEq/L，ACEI或ARB可繼續(xù)使用2014/10/1241EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818推薦意見證據(jù)等級(jí)CKD是冠心病等危癥，降LDL-C是主要目標(biāo)Ⅰ/A降低LDL-C可降低CKD患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)當(dāng)被推薦Ⅱa/B他汀被推薦用于適度延緩腎功能減退，從而預(yù)防發(fā)展到需透析治療的終末期腎?、騛/C鑒于他汀對(duì)病理性蛋白尿(>300mg/d)的有益作用，對(duì)2-4期CKD患者應(yīng)考慮使用他?、騛/B對(duì)中重度CKD患者，他汀單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合治療應(yīng)使LDL-C<1.8mmol/L(70mg/dL)Ⅱa/C中重度CKD患者的治療推薦

(GFR15-89mL/min/1.73m2)2014/10/1242透析患者的降血脂治療SHARP研究證實(shí)了降脂對(duì)心血管事件的好處SHARP研究未證實(shí)對(duì)腎衰竭進(jìn)展的好處透析患者的營(yíng)養(yǎng)不良及微炎癥狀態(tài)對(duì)抗了降脂治療的作用尿毒癥患者血膽固醇的逆流行病學(xué)效應(yīng)2014/10/1243CKD的進(jìn)展—高濾過(guò)原理:限制蛋白質(zhì)飲食&酮酸/氨基酸補(bǔ)充2014/10/1244腎臟病的進(jìn)展0.70.60.50.40.30.20.10025507510002550751000255075100月l/ScrMitchWEetalLancet19782014/10/1245糖尿病腎病慢性腎衰竭低蛋白及酮酸治療2014/10/1246低蛋白飲食能否減緩糖尿病患者腎功能不全的進(jìn)展？LPDwasnotassociatedwithasignificantimprovementofrenalfunctioninpatientswitheithertypes1or2diabeticnephropathy.Itisextremelydifficulttogetpatientstofollowalong-termlow-proteindiet.Althoughinthelow-proteingroupoverallproteinintakewasslightly(butnotsignificantly)lower,itdidnotconferrenoprotection.YuPan,LiLiGuo,andHuiMinJin：Low-proteindietfordiabeticnephropathy:ameta-analysisofrandomizedcontrolledtralsAmJClinNutr2008;88:660–6KoyaD，Long-termeffectofmodificationofdietaryproteinintakeontheprogressionofdiab