肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥中國專家共識(shí)(全文)

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥中國專家共識(shí)(全文)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)是一種由肝素類藥物引起的不良反應(yīng)，臨床上以血小板計(jì)數(shù)降低為主要表現(xiàn)。HIT分為Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型為良性過程，發(fā)生率為10%～20%，不需要停藥和特殊處理；而Ⅱ型則伴隨著嚴(yán)重的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，是導(dǎo)致HIT患者死亡和病殘的主要原因。本文旨在規(guī)范HIT患者的診斷和治療，提升醫(yī)師對(duì)HIT的認(rèn)知、診斷與治療水平，促進(jìn)HIT臨床干預(yù)更加科學(xué)與規(guī)范。為了編寫本共識(shí)，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)血栓防治專業(yè)委員組織國內(nèi)專家，參考國際相關(guān)指南、共識(shí)以及相關(guān)研究文獻(xiàn)，結(jié)合中國HIT的防治現(xiàn)狀，形成了一系列指導(dǎo)性建議?？紤]到我國HIT流行情況不詳，相關(guān)研究不多，臨床報(bào)道比較有限，本共識(shí)所有建議均基于國內(nèi)外相關(guān)研究證據(jù)、指南推薦及權(quán)威專家意見，并經(jīng)專家組充分討論形成。HIT的流行病學(xué)數(shù)據(jù)尚未在我國得到充分的研究。在國際上，HITⅡ型的發(fā)生率約為0.2%～5%，其中重癥HITⅡ型的發(fā)生率約為0.2%～1%。HIT的發(fā)生率與肝素使用時(shí)間、劑量、途徑、疾病狀態(tài)、年齡、性別等因素有關(guān)。HIT的診斷應(yīng)該是基于患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和肝素使用史。對(duì)于HITⅠ型，血小板計(jì)數(shù)輕度降低，一般不低于100×109/L，不會(huì)導(dǎo)致血栓或出血事件，在不停用肝素類藥物的情況下可自行恢復(fù)，不需要停藥和特殊處理。對(duì)于HITⅡ型，患者血小板計(jì)數(shù)顯著降低，伴/不伴有嚴(yán)重血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，其中血栓形成及栓塞并發(fā)癥是導(dǎo)致HIT患者死亡和病殘的主要原因。因此，對(duì)于HIT的診斷和治療應(yīng)該根據(jù)不同的類型進(jìn)行區(qū)分。HIT的治療主要包括肝素的停用、替代抗凝治療、免疫抑制治療和手術(shù)干預(yù)等。對(duì)于HITⅠ型，通常不需要停藥和特殊處理；對(duì)于HITⅡ型，應(yīng)該及時(shí)停用肝素類藥物，采用替代抗凝治療，如阿哌沙班、阿加曲班等。在免疫抑制治療方面，靜脈注射免疫球蛋白是一種常用的治療方法。對(duì)于HITⅡ型伴有血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者，手術(shù)干預(yù)可能是必要的。由于診斷手段不足，目前尚無準(zhǔn)確的HIT發(fā)生率數(shù)據(jù)。根據(jù)美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)《抗栓治療和血栓預(yù)防指南》第9版的數(shù)據(jù)，HIT發(fā)生率在0.1%至5.0%之間。研究發(fā)現(xiàn)，在接受肝素治療的人群中，HIT混合抗體陽性率可達(dá)20%以上，但實(shí)際發(fā)病率很低。目前國內(nèi)尚無關(guān)于HIT發(fā)病率的流行病學(xué)資料，57篇相關(guān)文獻(xiàn)大多為個(gè)案報(bào)道，其中少數(shù)進(jìn)行了HIT混合抗體檢測，但未進(jìn)行確認(rèn)性試驗(yàn)。HIT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與肝素類藥物的類型、肝素暴露時(shí)間、暴露方式、劑量及治療策略、患者人群、全身性炎癥、創(chuàng)傷程度以及性別等因素有關(guān)。牛源性肝素的HIT發(fā)生率高于豬源性肝素，治療劑量高于預(yù)防劑量，接受UFH的患者HIT風(fēng)險(xiǎn)高于接受LMWH的患者，外科患者HIT風(fēng)險(xiǎn)高于內(nèi)科患者，其中心外科手術(shù)和骨科大手術(shù)患者應(yīng)用UFH時(shí)HIT風(fēng)險(xiǎn)高于內(nèi)科和產(chǎn)科患者，嚴(yán)重創(chuàng)傷接受外科大手術(shù)治療患者HIT風(fēng)險(xiǎn)高于其他患者，女性患者高于男性患者。HIT的發(fā)生機(jī)制是血小板釋放的PF4與肝素分子結(jié)合形成PF4-H復(fù)合物，刺激免疫細(xì)胞產(chǎn)生抗PF4-H抗體，即HIT抗體。HIT抗體主要為IgG，存留時(shí)間為50至90天，一般不超過100天。HIT可引起血栓形成，包括微血栓和大血栓。微血栓可引起肢體疼痛、發(fā)紺、水腫等癥狀，而大血栓則可引起肺栓塞、腦梗死等嚴(yán)重后果。HIT相關(guān)血栓主要發(fā)生在靜脈系統(tǒng)，如下肢深靜脈血栓、肺動(dòng)脈栓塞等。HIT患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，其中HITT患者的血栓發(fā)生率更高。血栓的發(fā)生往往與肝素使用有關(guān)，但也有孤立HIT患者未使用肝素而出現(xiàn)血栓形成的報(bào)道。在HIT患者中，血栓的發(fā)生往往發(fā)生在肝素治療后5-14天內(nèi)，但也有速發(fā)型HIT患者在接受肝素治療后的24小時(shí)內(nèi)即可發(fā)生血栓。因此，對(duì)于HIT患者，應(yīng)該密切監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)和血栓形成情況，并及時(shí)采取措施防止血栓的發(fā)生。HIT患者未接受非肝素類藥物替代抗凝治療時(shí)，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)很高，約為17%～55%。HIT患者可在靜脈和動(dòng)脈中發(fā)生血栓，其中下肢深靜脈血栓形成最常見，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肺栓塞和靜脈性肢體壞疽。此外，HIT還可引起其他臟器和皮下淺表靜脈的血栓形成，甚至腎上腺靜脈血栓形成，導(dǎo)致腎上腺功能衰竭等嚴(yán)重后果。心外科手術(shù)患者中，HIT還可引發(fā)心腔內(nèi)血栓形成。需要注意的是，血小板減少和血栓栓塞的時(shí)間并不完全同步。少數(shù)患者血栓栓塞事件發(fā)生早于血小板計(jì)數(shù)減低，因此一旦出現(xiàn)血栓栓塞的臨床表現(xiàn)，應(yīng)盡早檢查血小板數(shù)量。約65%的HIT患者停肝素1周后血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)到正常范圍，但在診斷HIT后的4～6周以內(nèi)仍存在血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。少數(shù)患者在靜脈注射肝素30分鐘后出現(xiàn)急性全身反應(yīng)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致心臟、呼吸驟停。個(gè)別患者在使用肝素后還可能出現(xiàn)全身性過敏反應(yīng)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)低血壓和喉頭水腫等臨床表現(xiàn)。HIT導(dǎo)致的自發(fā)出血較少見。HIT的診斷主要基于病史和臨床表現(xiàn)，如既往或正在使用肝素、血小板計(jì)數(shù)明顯下降，伴或不伴血栓栓塞并發(fā)癥。然而，由于各種原因所致的血小板減少癥和肝素暴露普遍存在，使疑似HIT患者顯著多于確診患者。因此，如何準(zhǔn)確識(shí)別、診斷和及時(shí)治療HIT，同時(shí)避免過度診斷，是臨床醫(yī)生面臨的重要挑戰(zhàn)。目前，國際上對(duì)于HIT的主流診斷思路是，在4T′s評(píng)分和血小板數(shù)量動(dòng)態(tài)監(jiān)測基礎(chǔ)上，聯(lián)合HIT抗體檢測和(或)血小板功能試驗(yàn)進(jìn)行排除診斷和確診。4T's評(píng)分是用于評(píng)估HIT的臨床可能性的指標(biāo)，包括血小板減少的數(shù)量特征、時(shí)間特征、血栓形成類型和其他導(dǎo)致血小板減少的原因。根據(jù)得分多少，可以確定HIT的臨床可能性。建議疑似HIT患者首先使用4T's評(píng)分進(jìn)行臨床危險(xiǎn)度分層，為排除診斷和早期臨床干預(yù)提供初步依據(jù)。對(duì)于4T's評(píng)分為中、高度臨床可能性患者，推薦檢測HIT抗體，并持續(xù)監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)。但是需要注意，4T's評(píng)分診斷的特異性不足，單純依賴4T's評(píng)分易造成過度診斷，應(yīng)與抗體檢測和血小板功能評(píng)價(jià)聯(lián)合用于確定診斷。實(shí)驗(yàn)室檢查是診斷HIT的重要手段，包括血小板計(jì)數(shù)、血小板功能分析試驗(yàn)和HIT抗體檢測。血小板計(jì)數(shù)減少是識(shí)別疑似HIT患者重要的標(biāo)志事件，因此所有接受肝素治療的患者在用藥前都應(yīng)常規(guī)檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。對(duì)于接受肝素治療而臨床醫(yī)生預(yù)測其HIT風(fēng)險(xiǎn)>1.0%的患者，應(yīng)增加血小板數(shù)量監(jiān)測頻率至每隔2～3d進(jìn)行監(jiān)測。對(duì)于接受肝素治療而臨床醫(yī)生預(yù)測其HIT風(fēng)險(xiǎn)<1.0%的患者，不建議進(jìn)行多次血小板數(shù)量監(jiān)測。HIT抗體檢測方法主要是基于免疫比濁、酶聯(lián)免疫測定或化學(xué)發(fā)光技術(shù)。對(duì)于出現(xiàn)急性全身反應(yīng)（如發(fā)熱、寒戰(zhàn)）和循環(huán)、呼吸系統(tǒng)癥狀（如高血壓、心動(dòng)過速、呼吸困難、胸痛或心跳驟停）的靜脈推注肝素患者，應(yīng)懷疑HIT，并立即開始血小板計(jì)數(shù)監(jiān)測。對(duì)于正在接受肝素治療或此前2周內(nèi)曾經(jīng)接受肝素治療的患者，當(dāng)血小板數(shù)量降低至基線值的50%或更低時(shí)，應(yīng)懷疑HIT。對(duì)于心臟外科手術(shù)后患者，應(yīng)以術(shù)后最高點(diǎn)為基線血小板數(shù)量，當(dāng)血小板數(shù)量降低至基線值的50%或更低時(shí)，應(yīng)結(jié)合血栓事件和手術(shù)后時(shí)間進(jìn)行聯(lián)合評(píng)估，以確定是否需要進(jìn)行HIT抗體檢測。HIT抗體檢測可在4T's評(píng)分或其他臨床評(píng)估基礎(chǔ)上，在普通實(shí)驗(yàn)室或床旁進(jìn)行。HIT抗體檢測包括混合抗體（IgG、IgA、IgM）檢測和IgG特異性抗體檢測。HIT混合抗體診斷特異性較低，但敏感性較高，僅可用于排除診斷；IgG特異性抗體診斷的特異性高，在設(shè)定合理臨界值的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床評(píng)估可實(shí)現(xiàn)診斷。HIT抗體檢測的適應(yīng)證包括：（1）4T's評(píng)分為中、高度臨床可能性患者（不包括心臟外科手術(shù)患者）；（2）心臟外科術(shù)后5～14天患者血小板計(jì)數(shù)降至基線值的50%或更低時(shí)，尤其伴血栓事件發(fā)生的患者。結(jié)果評(píng)價(jià)如下：1.HIT抗體檢測呈陰性，可排除HIT。2.中度臨床可能性（4～5分）患者，IgG特異性抗體呈陽性，可基本確診。3.高度臨床可能性（6～8分）患者，IgG特異性抗體呈陽性，可確診。4.心臟外科術(shù)前HIT抗體檢測結(jié)果，不能預(yù)測術(shù)后血栓并發(fā)癥或死亡風(fēng)險(xiǎn)。需注意，HIT混合抗體檢測特異性差，僅用于排除診斷。建議有條件的地區(qū)，對(duì)于中、高度臨床可能性（4～8分）患者，優(yōu)先檢測IgG特異性抗體。無條件檢測的單位，建議送標(biāo)本至有條件的單位檢測；臨床高度可能性（6～8分）患者，應(yīng)在停用肝素的同時(shí)，啟動(dòng)非肝素類藥物進(jìn)行抗凝治療。已經(jīng)確診HIT患者，血小板計(jì)數(shù)下降伴HIT抗體陽性為急性HIT；如果血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，HIT抗體仍為陽性，為亞急性HIT。血栓性血小板減少性紫癜需要與HIT鑒別。HIT通常發(fā)生在肝素治療后5～14天，而血栓性血小板減少性紫癜通常發(fā)生在肝素治療后1～2天。此外，HIT的血小板減少與血栓形成同時(shí)發(fā)生，而血栓性血小板減少性紫癜的血小板減少與血栓形成之間可能存在時(shí)間差。因此，根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，可以鑒別HIT和血栓性血小板減少性紫癜。血栓性血小板減少性紫癜（TTP）是一種疾病，其主要特征為溶血性貧血、血小板計(jì)數(shù)減低、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、發(fā)熱和腎臟損害（五聯(lián)征）。目前該病的病因尚不明確，但主要發(fā)病機(jī)制與各種病因所致的微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)。具體而言，該病表現(xiàn)為循環(huán)血液中vWF（血管性血友病因子）多聚體濃度增加且清除不足，血小板顯著激活并聚集，導(dǎo)致多發(fā)性微血管血栓形成。與HIT相比，TTP患者血小板嚴(yán)重減少伴皮膚、黏膜和內(nèi)臟明顯廣泛出血，嚴(yán)重者還可能出現(xiàn)顱內(nèi)出血。免疫性血小板減少性紫癜（ITP）以往被稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜，是一種常見的出血性疾病。患者的血漿和血小板表面通常存在抗血小板抗體。根據(jù)病因、發(fā)病機(jī)制和疾病過程，該病可分為急性型和慢性型兩類。急性型ITP通常與多種病毒感染密切相關(guān)，常見于兒童。該病的起病急驟，突然發(fā)生廣泛而嚴(yán)重的皮膚黏膜紫癜，嚴(yán)重者可見大片瘀斑和血腫。與HIT相比，ITP患者的全身性皮膚瘀點(diǎn)通常分布均勻，下肢多見，同時(shí)還可能出現(xiàn)鼻和齒齦黏膜出血，口腔可見血皰。慢性型ITP常見于年輕女性，起病隱匿，癥狀較輕，出血反復(fù)發(fā)作，每次出血可持續(xù)數(shù)日到數(shù)月。該病的皮膚紫癜通常出現(xiàn)在以下肢遠(yuǎn)端，同時(shí)還可能有鼻、齒齦和口腔出血。與HIT相比，ITP患者的出血程度與血小板計(jì)數(shù)相關(guān)，>50×109/L時(shí)常為損傷后出血，(20～50)×109/L之間可有不同程度自發(fā)性出血，<20×109/L時(shí)常有嚴(yán)重出血。藥物、感染等因素也可能導(dǎo)致血小板減少。藥物性因素導(dǎo)致的血小板減少通常與藥物抑制骨髓血小板生成、藥物性抗體介導(dǎo)血小板免疫性破壞有關(guān)。嚴(yán)重者可引起皮膚紫癜，但多數(shù)患者停藥后血小板計(jì)數(shù)可恢復(fù)。導(dǎo)致血小板減少的藥物包括血小板GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑（GPI）、氯吡格雷、抗生素（磺胺類藥物、氨芐青霉素、哌拉西林、萬古霉素等）、含奎寧的藥物或飲料、化療藥物（如吉西他濱）等。血小板減少的原因有多種，其中感染性因素是導(dǎo)致血小板減少的常見原因之一。病原體可以抑制骨髓增殖或免疫復(fù)合物介導(dǎo)血小板破壞，導(dǎo)致血小板減少。常見的病原體包括病毒、細(xì)菌和寄生蟲等。老年患者常常合并多種疾病和器官功能不全或衰竭，服用多種藥物治療，這也可能導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)下降。EDTA誘導(dǎo)的血小板聚集是一種體外現(xiàn)象，也可能導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)減少的誤判。無論何種情況、何種原因?qū)е铝搜“鍞?shù)量下降，臨床應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)和凝血功能，必要時(shí)檢測HIT抗體和進(jìn)行其他相關(guān)檢查，如針對(duì)TTP和DIC的檢測。治療HIT的關(guān)鍵是立即停用肝素，并接受非肝素類抗凝藥物治療。HIT治療分為初始治療階段和維持治療階段。初始抗凝治療藥物主要是胃腸外給藥的比伐蘆定、阿加曲班和磺達(dá)肝癸鈉。LMWH不能用于HIT治療。維持治療多以華法林替代，個(gè)別情況下（如孕婦）可使用磺達(dá)肝癸鈉。有多個(gè)小樣本研究探討使用新型口服抗凝藥(NOAC)作為HIT的初始抗凝治療和（或）維持用藥。在治療HIT的同時(shí)，建議尋找和去除可疑因素，如及時(shí)停、換藥，并根據(jù)具體情況進(jìn)行相應(yīng)處置，必要時(shí)請(qǐng)多學(xué)科專家協(xié)同會(huì)診和處理。對(duì)于多種混雜因素情況下的血小板減少，需要根據(jù)具體情況進(jìn)行綜合治療。對(duì)于EDTA誘導(dǎo)的血小板聚集，應(yīng)該進(jìn)行鑒別診斷，以避免誤判。比伐蘆定是一種直接凝血酶抑制劑，適用于發(fā)生HIT的患者，尤其是肝、腎功能異常的患者。PCI圍手術(shù)期使用比伐蘆定的證據(jù)主要來自幾個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)表明，比伐蘆定單用與對(duì)照組肝素±替羅非班相比，具有相似的缺血事件，但主要出血風(fēng)險(xiǎn)明顯低于對(duì)照組。因此，2017ESC《ST段抬高型急性心肌梗死管理指南》、《中國經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南(2016)》和2014ESC《心肌血運(yùn)重建指南》都建議，在急性或亞急性HIT患者需行PCI治療時(shí)，首選比伐蘆定。對(duì)于既往有HIT病史的患者，如HIT抗體持續(xù)陽性，需行心臟導(dǎo)管治療或PCI時(shí)也建議使用比伐蘆定。對(duì)于急性或亞急性HIT患者需行緊急心臟手術(shù)的情況，也推薦使用比伐蘆定。對(duì)于既往HIT病史患者，如HIT抗體仍陽性，擬緊急行心臟手術(shù)，也建議使用比伐蘆定。在使用比伐蘆定時(shí)，非PCI患者不建議靜脈注射負(fù)荷量，初始維持劑量為0.15mg·kg－1·h－1，維持目標(biāo)APTT水平于基線的1.5～2.5倍或活化凝血時(shí)間(ACT)>300s。肝功能異常的患者建議劑量為0.14mg·kg－1·h－1，腎功能不全患者需調(diào)整劑量，肝、腎功能均異常的患者建議為0.03～0.05mg·kg－1·h－1。比伐蘆定可部分被血液透析濾出。對(duì)于需行PCI治療的HIT或HITT患者，建議首先靜脈推注負(fù)荷劑量比伐蘆定0.75mg/kg，然后以1.75mg·kg－1·h－1靜脈滴注至PCI后3～4h，應(yīng)用比伐蘆定5min后監(jiān)測ACT，維持ACT>300s。之后如需繼續(xù)應(yīng)用，減量至0.2mg·kg－1·h－1靜脈滴注20h。需要注意的是，比伐蘆定的用法、用量及療程需根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行調(diào)整，特別是肝、腎功能異常的患者。同時(shí)，在與其他藥物的轉(zhuǎn)換與銜接時(shí)也需要謹(jǐn)慎處理。在使用比伐蘆定前，需要測定基礎(chǔ)INR水平。當(dāng)病情穩(wěn)定或血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)到基線水平時(shí)，可以逐漸過渡到使用華法林。華法林的初始劑量為2.5～3.0mg/d，必須與比伐蘆定重疊5天以上。每日需要監(jiān)測INR，如果符合要求（目標(biāo)INR與基礎(chǔ)INR水平相關(guān)，見表6），可以停用比伐蘆定，繼續(xù)使用華法林。停用比伐蘆定4～6小時(shí)后，需要再次監(jiān)測INR和APTT。如果復(fù)測INR未達(dá)標(biāo)，需要繼續(xù)兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，24小時(shí)后再次復(fù)測。如果INR達(dá)標(biāo)，且APTT≤40秒，可以繼續(xù)使用華法林抗凝治療。如果INR達(dá)標(biāo)，但APTT>40秒，需要考慮比伐蘆定藥物代謝延長所致。4小時(shí)后需要再次復(fù)測INR和APTT。在轉(zhuǎn)換為華法林之前，也可以先從比伐蘆定轉(zhuǎn)換為磺達(dá)肝癸鈉作為過渡（該藥對(duì)INR影響小）。阿加曲班是一種合成的肽類小分子凝血酶抑制劑，能夠可逆地與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合（見表1）。阿加曲班不依賴腎臟清除，因此不會(huì)增加腎功能不全患者的大出血風(fēng)險(xiǎn)。證據(jù)表明，對(duì)于肝、腎功能均異常的患者，建議使用阿加曲班或比伐蘆定，并根據(jù)肝、腎功能異常程度減量。在使用阿加曲班時(shí)，不建議靜脈推注負(fù)荷量。對(duì)于肝功能正常的患者，輸注速率為2μg·kg－1·min－1。阿加曲班主要從肝臟代謝，因此對(duì)于肝臟功能異常的患者（例如血清總膽紅素>25.6μmol/L）、心力衰竭、嚴(yán)重全身水腫或心臟外科術(shù)后患者，建議初始輸注速率為0.5～1.2μg·kg－1·min－1，隨后每4小時(shí)根據(jù)APTT水平調(diào)整輸注速率，目標(biāo)APTT水平為基線的1.5～3.0倍。僅有腎功能異常的患者無需調(diào)整劑量。對(duì)于多臟器功能異常的危重患者合并HIT時(shí)，維持劑量為0.2～0.5μg·kg－1·min－1。調(diào)整劑量時(shí)需要充分考慮個(gè)體差異。對(duì)于需要行PCI治療的HIT或HITT患者，PCI術(shù)中使用阿加曲班多為經(jīng)驗(yàn)性治療。首先靜脈推注負(fù)荷劑量350μg/kg，繼之以25～30μg·kg－1·min－1靜脈滴注，術(shù)中需要監(jiān)測和維持ACT300～450秒，直至手術(shù)結(jié)束。藥物監(jiān)測方面，需要監(jiān)測APTT。APTT的維持應(yīng)在基線值的1.5～3.0倍之間，且不應(yīng)超過100秒。劑量調(diào)整后，每4小時(shí)應(yīng)監(jiān)測一次APTT。當(dāng)連續(xù)兩次監(jiān)測結(jié)果達(dá)標(biāo)后，可每日監(jiān)測一次。對(duì)于肝功能正常的患者，如果APTT低于1.5倍的基線值，則輸注速率可以增加0.5μg·kg－1·min－1（在初始速度基礎(chǔ)上）。如果APTT高于3倍的基線值，則輸注速率應(yīng)減少0.5μg·kg－1·min－1。對(duì)于中度肝功能受損的患者（ChildPughB級(jí)或總膽紅素>34.2μmol/L），如果APTT低于1.5倍的基線值，則輸注速率可以增加0.25μg·kg－1·min－1。如果APTT高于3倍的基線值，則輸注速率應(yīng)減少0.25μg·kg－1·min－1。在使用大劑量阿加曲班及轉(zhuǎn)換為華法林時(shí)，必須同時(shí)監(jiān)測INR。對(duì)于初始治療使用阿加曲班的患者，在病情穩(wěn)定、血小板計(jì)數(shù)≥150×109/L或恢復(fù)至基線水平時(shí)，應(yīng)逐漸過渡到使用華法林。兩者必須重疊5天以上，直至INR符合要求，停用阿加曲班，繼續(xù)使用華法林。在過渡期間，首先應(yīng)降低阿加曲班輸注速度，維持APTT在基線值的1.5倍以上。華法林的初始劑量為2.5～3.0mg/d，并同時(shí)監(jiān)測INR。如果連續(xù)兩天的INR高于4，且聯(lián)合治療已經(jīng)進(jìn)行了5天以上，阿加曲班可以停藥，并在停藥后4～6小時(shí)內(nèi)再次檢測INR。如果停藥后INR反復(fù)不達(dá)標(biāo)（目標(biāo)INR為2.0～3.0），則應(yīng)恢復(fù)之前的阿加曲班用量，并每日監(jiān)測INR，直到INR達(dá)標(biāo)為止。在轉(zhuǎn)換為華法林之前，也可以先從阿加曲班轉(zhuǎn)換為磺達(dá)肝癸鈉作為過渡（該藥對(duì)INR影響小）。如果直接從阿加曲班過渡到NOAC維持抗凝，應(yīng)在停止輸注阿加曲班2小時(shí)內(nèi)開始口服NOAC?；沁_(dá)肝癸鈉主要從腎臟排除，因此在腎功能不全的患者中應(yīng)根據(jù)CrCl調(diào)整劑量?；沁_(dá)肝癸鈉微量通過胎盤屏障，對(duì)胎兒一般無危害。在既往有HIT病史的患者中，使用磺達(dá)肝癸鈉可能是安全的。雖然證據(jù)不足，但在妊娠合并急性或亞急性HIT患者中仍建議使用磺達(dá)肝癸鈉。在既往有HIT病史、合并血栓形成（與HIT無關(guān)）且CrCl>20ml/min的患者中，也可使用磺達(dá)肝癸鈉，直至成功向華法林過渡。對(duì)于腎功能正常伴或不伴有肝功能異常的患者，可使用治療劑量的磺達(dá)肝癸鈉。如果停用磺達(dá)肝癸鈉后改用NOAC維持，NOAC應(yīng)在預(yù)期下次注射磺達(dá)肝癸鈉時(shí)開始口服。治療劑量一般為5～10mg/d皮下注射，應(yīng)根據(jù)腎功能和體重進(jìn)行調(diào)整。根據(jù)體重建議的劑量為：針對(duì)不同體重的患者，建議使用不同劑量的磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)行皮下注射。對(duì)于腎功能正常的患者，建議使用正常劑量；對(duì)于腎功能較差的患者，應(yīng)慎用磺達(dá)肝癸鈉或者禁用；需要注意的是，磺達(dá)肝癸鈉沒有有效的拮抗劑。如果患者的血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)到150×109/L或者原基線水平，可以考慮啟動(dòng)華法林治療。在磺達(dá)肝癸鈉聯(lián)合華法林應(yīng)用至少5天，并且INR達(dá)標(biāo)后，可以停用磺達(dá)肝癸鈉。建議不進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測，如果必要，可以將劑量調(diào)整至抗Ⅹa活性峰值為1.5U/ml。目前尚未有大型前瞻性對(duì)照研究公布，但小型研究和病例報(bào)告顯示，口服抗凝藥物（如達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等）用于治療HIT患者是安全和有效的。利伐沙班的建議初始用量為15mg，3次/d；在血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常或發(fā)生急性血栓栓塞事件21天后，可以減量至20mg，1次/d。然而，需要更多的臨床研究數(shù)據(jù)來驗(yàn)證口服抗凝藥物用于治療HIT的安全性和有效性。華法林是一種維生素K拮抗劑，起效緩慢，需要3~5天才能發(fā)揮抗凝作用。在治療HIT患者時(shí)，初期使用華法林可能會(huì)抑制蛋白C和蛋白S的活性，導(dǎo)致皮膚壞死、靜脈性肢體壞疽，甚至導(dǎo)致肢體喪失或截肢。因此，建議使用非肝素類抗凝藥物，待血小板計(jì)數(shù)升高至150×109/L或恢復(fù)至基線水平后，再與華法林重疊使用至少5天。如果患者在診斷HIT時(shí)已經(jīng)使用了華法林，建議同時(shí)使用維生素K來中和其作用，以減少靜脈性肢體壞疽的風(fēng)險(xiǎn)。此外，華法林還會(huì)延長APTT，導(dǎo)致直接凝血酶抑制劑的劑量偏低。華法林作為后續(xù)維持抗凝治療藥物，應(yīng)與初始治療的非肝素類抗凝藥物重疊至少5天。建議初始劑量不超過3毫克/天，不建議從大劑量開始。在口服華法林期間，必須常規(guī)監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），目標(biāo)范圍為2.0至3.0。針對(duì)HIT后血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于孤立HIT患者，建議應(yīng)用非肝素類抗凝藥物至少1個(gè)月，并且血小板數(shù)量恢復(fù)并穩(wěn)定于基線水平。而對(duì)于HITT患者，建議抗凝治療至少3個(gè)月。對(duì)于PCI術(shù)前發(fā)生急性HIT或亞急性HIT的患者，建議PCI術(shù)中使用比伐蘆定或者阿加曲班，不可使用肝素或者低分子肝素。由于磺達(dá)肝癸鈉對(duì)接觸性血栓作用不佳，所以不適于PCI術(shù)中應(yīng)用。HIT患者PCI術(shù)后需要繼續(xù)抗凝（孤立HIT1個(gè)月，HITT3個(gè)月），短期內(nèi)可以考慮繼續(xù)使用比伐蘆定或阿加曲班。后續(xù)維持可以使用磺達(dá)肝癸鈉，并逐步過渡到華法林，或從胃腸外給藥（比伐蘆定或阿加曲班）直接過渡到華法林，或考慮使用新型口服抗凝劑（NOAC）。對(duì)于既往發(fā)生過HIT、HIT抗體檢測已經(jīng)轉(zhuǎn)為陰性的患者，如果擬行冠狀動(dòng)脈造影和PCI，建議術(shù)中使用比伐蘆定或者阿加曲班。如果無法使用比伐蘆定或者阿加曲班，術(shù)中可審慎使用普通肝素，并注意嚴(yán)密觀察。PCI術(shù)后需要繼續(xù)抗凝的患者，應(yīng)使用非肝素類抗凝藥物。心臟外科手術(shù)后患者更易產(chǎn)生HIT抗體，但發(fā)生HIT者只有1%至2%?？傮w上，體外循環(huán)結(jié)束后即刻血小板計(jì)數(shù)下降大約38%，術(shù)后1至2天有可能繼續(xù)下降，此后持續(xù)回升甚至超過術(shù)前水平。如果血小板計(jì)數(shù)于術(shù)后4天開始顯著下降，并持續(xù)4天以上，應(yīng)考慮可能出現(xiàn)HIT。心臟外科或體外循環(huán)手術(shù)前不建議進(jìn)行HIT抗體檢測。但如術(shù)后5至14天血小板計(jì)數(shù)下降50%左右時(shí)，無論是否伴有血栓事件，均應(yīng)進(jìn)行HIT抗體檢測。對(duì)于急性或者亞急性HIT患者行心臟或者血管外科手術(shù)時(shí)，推薦使用比伐蘆定。對(duì)于急性HIT患者，如無緊急心臟或血管外科手術(shù)適應(yīng)證，應(yīng)盡量推遲手術(shù)時(shí)間，直到HIT痊愈，且抗體檢測轉(zhuǎn)為陰性（大約100天左右）。推薦針對(duì)有HIT病史且HIT抗體檢測陽性的患者，在心臟或血管外科手術(shù)中使用非肝素類抗凝藥物，如比伐蘆定。對(duì)于有HIT病史但HIT抗體檢測陰性的患者，術(shù)中可使用普通