糖皮質(zhì)激素在兒科疾病中的合理應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素

在兒科疾病中的合理應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素的歷史1855:ThomasAddison確定了腎上腺以及某些相關(guān)功能障礙的后果腎上腺皮質(zhì)激素的歷史1935年E.Kendall得到小牛GCs結(jié)晶。1950年Kendall獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1942年化學(xué)家從腎上腺皮質(zhì)中提取了28種甾體化合物，其中包括氫化可的松和可的松，1946年美國(guó)默克研究實(shí)驗(yàn)室首次合成了可的松（Cortisone)。1949年Hench首先用它治療RA并獲得神奇效果，但很快發(fā)現(xiàn)它有許多副作用。盡管GCs在臨床應(yīng)用已近半個(gè)世紀(jì)，但它的風(fēng)險(xiǎn)和效益的爭(zhēng)論一直持續(xù)不斷。DrJHogg小組將氫化可的松分子修飾，使之成為甲基強(qiáng)的松龍，其效力更強(qiáng)而副作用更少1957年：普強(qiáng)公司正式推出甲強(qiáng)龍?腎上腺皮質(zhì)激素的歷史腎上腺皮質(zhì)激素來(lái)源腎上腺皮質(zhì)激素合成腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞利用血中膽固醇合成C21甾體，屬于類固醇激素（甾體激素），包括腎上腺糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素人工合成的腎上腺皮質(zhì)激素類藥物——兩類與機(jī)體天然結(jié)構(gòu)類似的藥物，對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造的藥物生理來(lái)源和分泌調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)中層束狀帶分泌的一種代謝調(diào)節(jié)激素，體內(nèi)糖皮質(zhì)激素分泌主要受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸調(diào)節(jié)保證了體內(nèi)糖皮質(zhì)激素含量的平衡內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜時(shí)含量最低，清晨時(shí)含量最高糖皮質(zhì)激素的生理作用——糖代謝

糖皮質(zhì)激素是機(jī)體主要的升糖激素之一刺激肝臟葡萄糖異生抑制多種外周組織的葡萄糖利用刺激肝糖原合成來(lái)促進(jìn)糖原異生增加肝糖原、肌糖原含量減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過(guò)程減少機(jī)體組織對(duì)葡萄糖的利用糖皮質(zhì)激素過(guò)多時(shí)，出現(xiàn)類固醇性糖尿??；糖皮質(zhì)激素缺乏時(shí)則發(fā)生低血糖。

糖皮質(zhì)激素的生理作用——蛋白質(zhì)代謝

糖皮質(zhì)激素促進(jìn)蛋白質(zhì)的分解代謝，抑制蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致負(fù)氮平衡長(zhǎng)期過(guò)量的糖皮質(zhì)激素可引起嚴(yán)重的肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育糖皮質(zhì)激素的生理作用——脂肪代謝

糖皮質(zhì)激素直接或通過(guò)增強(qiáng)兒茶酚胺和生長(zhǎng)激素等的脂肪分解作用來(lái)促進(jìn)脂肪分解、增加游離脂肪酸并進(jìn)入血中產(chǎn)生作用；因其升高血糖的作用，刺激胰島素分泌，促進(jìn)脂肪合成，使身體內(nèi)總的脂肪量增多。

超生理劑量的糖皮質(zhì)激素可改變身體脂肪的分布，形成滿月臉和向心性肥胖。

糖皮質(zhì)激素的生理作用—水和電解質(zhì)代謝皮質(zhì)醇在生理情況下有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，可通過(guò)糖皮質(zhì)激素受體促進(jìn)鈉離子的再吸收和鉀、鈣、磷離子的排泌，即保鈉排鉀作用；皮質(zhì)醇過(guò)多時(shí)，大量皮質(zhì)醇可使11

-羥類固醇脫氫酶的代謝能力達(dá)到飽和而與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管鈉、鉀離子交換而致水鈉潴留、鉀離子丟失；糖皮質(zhì)激素引起鉀離子丟失的另一個(gè)原因是因組織蛋白質(zhì)分解增強(qiáng)而促使鉀離子從細(xì)胞內(nèi)釋放。藥理作用抗炎作用免疫抑制作用抗毒素作用抗休克作用抗纖維化影響造血系統(tǒng)中樞興奮作用促進(jìn)胃酸分泌抑制松果體褪黑素分泌減少甲狀腺對(duì)碘離子的攝取清除和轉(zhuǎn)化

糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)

庫(kù)欣綜合征誘發(fā)或加重感染精神神經(jīng)癥狀誘發(fā)或加重潰瘍、出血、穿孔骨質(zhì)疏松肌萎縮、傷口愈合延遲兒童生長(zhǎng)發(fā)育遲緩類固醇糖尿病增加心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)誘發(fā)青光眼、白內(nèi)障常用皮質(zhì)激素類別

藥

物

抗炎作用強(qiáng)度鈉潴留強(qiáng)度抗炎等效劑量（mg）半衰期(min)

作用持續(xù)時(shí)間（h）短效

可的松

氫化可的松0.8

1.02

2.02520

30908~12

8~12中效

潑尼松

潑尼松龍曲安西龍甲潑尼龍3.5

4.05.05.01.0

1.0很小很小554460

200300180

12~36

12~36

12~3612~36

長(zhǎng)效

倍他米松

地塞米松2525

很小很小0.750.75

100-300

100-30036~54

36~54皮質(zhì)激素抗炎強(qiáng)度等效劑量氫化考的松120強(qiáng)的松45強(qiáng)的松龍45甲強(qiáng)龍54氟羥強(qiáng)的松龍54貝他米松250.75地塞米松250.75糖皮質(zhì)激素抗炎作用比較皮質(zhì)激素對(duì)HPA軸的抑制作用HPA軸抑制時(shí)間(天)氫化考的松11.25–1.50強(qiáng)的松41.25–1.50強(qiáng)的松龍41.25–1.50甲強(qiáng)龍51.25–1.50氟羥強(qiáng)的松龍52.25貝他米松503.25地塞米松502.75對(duì)HPA軸的抑制皮質(zhì)激素和肺部受體的親和力氫化考的松100強(qiáng)的松5強(qiáng)的松龍220甲強(qiáng)龍1190氟羥強(qiáng)的松龍190貝他米松710地塞米松540糖皮質(zhì)激素受體親和力強(qiáng)的松必須在肝臟中轉(zhuǎn)化為強(qiáng)的松龍后才具有抗炎作用甲基強(qiáng)的松龍因其C11上有羥基基團(tuán)使其不需要經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化美卓樂(lè)與強(qiáng)的松強(qiáng)的松O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3糖皮質(zhì)激素劑量小劑量：強(qiáng)的松0.5mg/kg/d中劑量：強(qiáng)的松0.5-1mg/kg/d大劑量：強(qiáng)的松1-2mg/kg/d沖擊療法：甲基強(qiáng)的松龍15-30mg/kg/劑，最大量1g/劑，靜脈滴注，連用3天兒童呼吸系統(tǒng)疾病吸入激素氣霧劑丙酸氟替卡松氣霧劑干粉吸入劑布地奈德干粉吸入劑霧化溶液布地奈德霧化液全身用藥，用于急性喘息狀態(tài)口服/靜脈用藥強(qiáng)的松、甲潑尼龍、氫化可的松、地塞米松等甲基強(qiáng)的松龍l～4mg/kg/次，每6～8小時(shí)一次，一般用藥4～6小時(shí)后起作用，2～3天病情好轉(zhuǎn)后改氣霧劑支氣管哮喘兒童呼吸系統(tǒng)疾病對(duì)于大多數(shù)哮喘兒童，GINA推薦可以低劑量吸入激素(200g／d)作為起始控制治療的方案如療效欠佳，可選擇低劑量吸入激素加用其他藥物的聯(lián)合治療，或增加至中等劑量(400

g／d)兒童哮喘患者很少需要使用大劑量吸入激素(>400

g／d)如通過(guò)霧化器使用布地奈德混懸液，其相應(yīng)的劑量分別為：低劑量250-500

g／d，中劑量：500-1000

g／d，大劑量>1000

g／d支氣管哮喘兒童呼吸系統(tǒng)疾病以前用單一劑量地塞米松0.6mg/kg，但副作用相對(duì)較大布地奈德霧化吸入治療，0.5-1mg／次緊急狀態(tài)靜滴甲潑尼龍，劑量為0.5-2mg·kg·d急性喉炎第1個(gè)批準(zhǔn)用于嬰兒哮喘的藥物和皮質(zhì)激素霧化劑型；可用于治療小兒毛細(xì)支氣管炎和急性喉炎肺內(nèi)沉積率高。治療急性喉炎比甲潑尼龍、地塞米松靜脈注射見(jiàn)效快，可縮短治療時(shí)間。布地奈德霧化吸入劑血液系統(tǒng)疾病皮質(zhì)激素是治療ITP的首選藥物，適用于急性暴發(fā)型或慢性型出血顯著的患兒，也適用于脾臟切除術(shù)的前后其作用機(jī)理為促進(jìn)骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板；抑制抗體生成、抑制單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)過(guò)多地破壞血小板；改善毛細(xì)血管的脆性一般可用地塞米松0.2-0.3mg.kg.d靜脈滴注，共3天，接著休整4天，為1療程，可連續(xù)應(yīng)用4-6個(gè)療程病情較重或反復(fù)者也可用大劑量地塞米松沖擊1-2個(gè)療程，方法：1.5-2mg.kg.d（每日最大劑量不超過(guò)40mg），靜脈滴注，連續(xù)7天，間歇4天后可酌情再用1個(gè)療程，然后改為強(qiáng)的松減量口服血小板減少性紫癜血液系統(tǒng)疾病急性型或出血嚴(yán)重者也可靜滴氫化考的松5-10mg.kg.d，連續(xù)3天癥狀改善后改用強(qiáng)的松2mg.kg.d口服，2-4周內(nèi)病情穩(wěn)定者逐漸減量后停藥病情較緩和的患兒可給強(qiáng)的松1-2mg.kg.d，分2-3次口服血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常或接近正常后逐漸減至最小劑量0.1-0.2mg.kg.d，維持4周后停藥服用治療量4周無(wú)效者，應(yīng)改用其它方法治療血液系統(tǒng)疾病皮質(zhì)激素能抑制淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體，阻止巨噬細(xì)胞對(duì)附有IgG紅細(xì)胞的吞噬和破壞，保護(hù)紅細(xì)胞，減少抗體對(duì)其損害，對(duì)溫抗體型療效好常用劑量強(qiáng)的松2mg.kg.d連續(xù)服用1-2周即開(kāi)始生效，如連續(xù)服用3-4周仍無(wú)效時(shí)應(yīng)改用其它方法如有效則繼續(xù)用藥，直至血紅蛋白穩(wěn)定在正常水平至1個(gè)月，以后逐漸減量，小劑量維持至少3-6個(gè)月方可撤除在皮質(zhì)激素減量時(shí)如病情反復(fù)，則應(yīng)將劑量恢復(fù)到最后一次的有效劑量對(duì)于病情危急者可先予氫化考的松4-8mg.kg.d靜脈滴注，待病情好轉(zhuǎn)時(shí)改強(qiáng)的松口服自身免疫性溶血性貧血風(fēng)濕性疾病腎上腺皮質(zhì)激素為治療狼瘡主要藥物潑尼松1-2mg/kg?d，口服甲基潑尼松龍沖擊治療：指征：①腎功能惡化②狼瘡危象③神經(jīng)精神狼瘡④狼瘡肺炎及肺出血綜合征劑量：15-30mg/kg/dose，最大量≯1g/劑，連用3-5天，必要時(shí)可重復(fù)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制基因作用機(jī)制或核受體依賴機(jī)制——激素可以非常容易地通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)人細(xì)胞，并與普遍存在的胞漿內(nèi)激素受體（GR）結(jié)合類固醇一受體復(fù)合體易位進(jìn)人細(xì)胞核，在細(xì)胞核內(nèi)與特異性DNA位點(diǎn)結(jié)合，繼之啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，然后合成各種蛋白質(zhì)這是一種經(jīng)典的受體介導(dǎo)的激素作用，歸類于1型機(jī)制基因效應(yīng)（調(diào)節(jié)機(jī)制1）糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制存在膜結(jié)合類固醇受體的證據(jù)這一受體與類固醇的快速效應(yīng)相關(guān)，目前這一受體已被克隆，其主要結(jié)構(gòu)已清楚可能在大劑量激素的抗炎作用中起根本作用T細(xì)胞凋亡是GCS靜脈沖擊效應(yīng)的重要機(jī)制。給予甲潑尼龍500-1000mg可誘導(dǎo)自身免疫性疾病患者的Th凋亡非基因的受體介導(dǎo)效應(yīng)（調(diào)節(jié)機(jī)制2）糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制激素可以直接抑制陽(yáng)離子循環(huán)，恰當(dāng)劑量的甲基強(qiáng)的松龍可抑制鈣和鈉跨血漿膜的運(yùn)轉(zhuǎn)，并減少細(xì)胞內(nèi)游離鈣的濃度，但極少影響蛋白的合成近來(lái)Buttgereit等發(fā)現(xiàn)甲基強(qiáng)的松龍?jiān)诎榈抖骨虻鞍状碳さ男叵偌?xì)胞中，對(duì)不同分系統(tǒng)的氧化磷酸化有明顯影響非基因的生化效應(yīng)（調(diào)節(jié)機(jī)制3）

糖皮質(zhì)激素的劑量和效應(yīng)的相關(guān)性調(diào)節(jié)機(jī)制強(qiáng)的松劑量（分子數(shù)/L）作用機(jī)制開(kāi)始作用時(shí)間1

10-12基因效應(yīng)大于30分鐘2

10-9非基因機(jī)制，受體介導(dǎo)的效應(yīng)數(shù)秒~2分鐘3

10-4非基因機(jī)制，生化效應(yīng)數(shù)秒鐘內(nèi)糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制大劑量激素所產(chǎn)生的立即效應(yīng)可能與膜受體介導(dǎo)有關(guān)，并且對(duì)過(guò)度的免疫反應(yīng)的抑制和某些離子的變化在治療效果上起了決定性作用，這有利于終止病變的急性惡化在風(fēng)濕病和臨床免疫性疾病的急性階段或風(fēng)濕病變的嚴(yán)重時(shí)期，往往大劑量激素治療能取得明顯療效。此時(shí)，“沖擊治療”導(dǎo)致大部份患者的嚴(yán)重病變的終止和消退。而副作用輕微甲強(qiáng)龍沖擊治療激素受體結(jié)合速率高于其它激素類5～10倍起效時(shí)間快于各類激素藥物約1.5～2倍HPA抑制作用弱水溶性強(qiáng)，能達(dá)到血漿高濃度，以快速控制癥狀生物半衰期短，無(wú)藥物蓄積無(wú)鹽皮質(zhì)激素作用，安全性好

唯一可用于沖擊治療的激素類藥物沖擊治療的益處可使臨床治療快速起效成功用于治療對(duì)常規(guī)激素?zé)o反應(yīng)的患者極佳的患者耐受性副作用少使口服維持治療的激素用量減少并能快速減撤藥甲強(qiáng)龍沖擊治療的給藥方式給藥的各種方式：-1g

甲強(qiáng)龍連續(xù)三天靜脈給藥…-1g

甲強(qiáng)龍連續(xù)三次靜脈隔日給…-1g

甲強(qiáng)龍每月一次靜脈給藥，連續(xù)3至6個(gè)月…1g稀釋于100-250cc生理鹽水，緩慢給藥(至少30’)，嚴(yán)密觀察，注意心血管系統(tǒng)癥狀血中激素濃度對(duì)比沖擊療法激素療法血漿中激素濃度對(duì)比沖擊療法激素療法全身型：

強(qiáng)的松：0.5～1mg/kg

甲基潑尼松龍沖擊：劑量為10~30mg/kg?劑，每日一劑，連續(xù)三天，共三劑，效果較好（尤其合并MAS時(shí)）多關(guān)節(jié)型：小劑量強(qiáng)的松（0.1～0.2mg/kg日）少關(guān)節(jié)型：一般不主張用激素全身治療，可關(guān)節(jié)腔注射虹膜睫狀體炎：局部注射激素外，需加用潑尼松每日口服腎上腺皮質(zhì)激素激素應(yīng)用適應(yīng)癥幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎風(fēng)濕性疾病幼年皮肌炎腎上腺皮質(zhì)激素：為本病首選藥物，早期足量使用皮質(zhì)激素是治療本病的關(guān)鍵強(qiáng)的松開(kāi)始劑量為2mg／kg/d，分次口服甲基潑尼松龍沖擊治療：發(fā)病急，全身癥狀重，肌無(wú)力明顯，特別是咽下肌及呼吸肌受累者可用，待癥狀好轉(zhuǎn)后改為強(qiáng)的松口服風(fēng)濕性疾病風(fēng)濕性疾病激素是治療風(fēng)濕熱的基本藥物之一，尤其是治療急性風(fēng)濕性心臟病伴充血性心力衰竭早期用激素可能會(huì)減少風(fēng)濕性瓣膜病的發(fā)生率，尤其是對(duì)已發(fā)生急性心衰的患兒風(fēng)濕性心臟炎伴心衰時(shí)可給強(qiáng)的松2mg.kg.d，分3次服一旦病情緩解要盡早緩慢減量，總療程8-12周若僅有發(fā)熱伴關(guān)節(jié)炎，單用ASP即能見(jiàn)效，使用激素似無(wú)必要風(fēng)濕熱風(fēng)濕性疾病激素一般不作為治療川崎病首選藥物應(yīng)用要在患兒接受IVIG和阿司匹林治療基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素治療，可使發(fā)熱時(shí)間縮短，冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率降低劑量:甲潑尼龍沖擊量為20～30mg/(kg·d)，連用1～3d改為潑尼松2mg/(kg·d)，CRP正常后減為1mg/(kg·d)，2周后減量停藥適用于：KD并嚴(yán)重的心臟炎伴心功能不全對(duì)IVIG治療不反應(yīng)且病情難以控制者

IVIG治療無(wú)反應(yīng)：意指治療后36h發(fā)熱不退或熱退2～7d,再出現(xiàn)發(fā)熱并伴至少1項(xiàng)KD主要臨床體征者川崎病風(fēng)濕性疾病皮質(zhì)激素能改善血管的通透性，抑制抗體形成和抗原抗體反應(yīng)可迅速減輕過(guò)敏性紫癜患兒的關(guān)節(jié)、胃腸和皮膚癥狀皮膚型及關(guān)節(jié)型者，可以不用糖皮質(zhì)激素治療，也可應(yīng)用口服激素腹型者常常加用激素治療可選用強(qiáng)的松1-2mg.kg.d分次口服，直至紫癜消退。重癥患兒可用氫化考的松5-10mg.kg.d靜脈滴注，根據(jù)病情減量停藥，不需維持過(guò)敏性紫癜風(fēng)濕性疾病腎臟病變，以前認(rèn)為應(yīng)用激素?zé)o預(yù)防作用；目前部分研究認(rèn)為，應(yīng)用激素可以減少腎臟受累的可能性對(duì)于腎臟受累者尤其是表現(xiàn)為腎病綜合征或急進(jìn)性腎炎者，需加用激素并聯(lián)合用藥常用潑尼松1-1.5mg/kg，口服6～8周，癥狀好轉(zhuǎn)后逐瀕減量，療程6～12個(gè)周對(duì)于腎功能急劇減退的急進(jìn)性腎炎患者，可用甲潑尼龍沖擊治療，每日1次，15-30mg/kg，靜脈滴注，連用3天過(guò)敏性紫癜腎臟疾病是治療腎病綜合征的主要藥物，也是目前誘導(dǎo)腎病緩解的最有效藥物強(qiáng)調(diào)早治、足量及適當(dāng)?shù)寞煶掏ǔＳ谠\斷原發(fā)性腎病綜合征后給予潑尼松每日60mg/M2，或按體重（理想的、標(biāo)準(zhǔn)體重）1.5-2mg.kg.d（總量每日不超過(guò)60mg），分次口服足量用藥期不宜過(guò)短，一般待尿蛋白轉(zhuǎn)陰后再鞏固2周，但不宜長(zhǎng)于8周維持治療階段:維持治療時(shí)最好采用隔日晨頓服給藥，后每2-4周減量初治時(shí)總療程通常為3-6