抗凝劑的合理應(yīng)用

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腎內(nèi)科崔文英要進(jìn)行血液透析，必須建立體外循環(huán)。為使血液不凝結(jié)在體外循環(huán)中，必須使用抗凝劑。一方面充分抗凝，以保證體外循環(huán)的血液不發(fā)生凝固；另一方面避免過度抗凝，以免引起或加重出血。常用的抗凝劑分為凝血因子阻制劑（以肝素為代表）：肝素：使抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）活化。枸櫞酸：與鈣形成復(fù)合物。凝血酶拮抗劑：MD805。蛋白分解酶阻滯劑：FUT-175。常用的抗凝劑分為血小板機(jī)能抑制劑（以前列腺素制劑為代表):前列腺素制劑：PGI2、PGD2。前列腺素衍生物：OP-41483、OP-1206。目前使用廣泛的有肝素、低分子肝素、枸櫞酸鈉。肝素肝素是一種陰離子硫酸粘多糖，存在于哺乳動物組織中，首先從肝臟內(nèi)提取出來，故名肝素。其分子量約為6000—25000，不能通過透析膜，易溶于水，并與堿性蛋白（溶酶體、魚精蛋白、白蛋白）結(jié)合成無活性的不容性結(jié)合體。靜脈注射肝素迅速產(chǎn)生抗凝作用，半衰期30—120分鐘，在肝內(nèi)滅活，由腎臟排出，4—6小時(shí)內(nèi)排盡，它分子量較大，不能通過胎盤和漿膜，孕婦可應(yīng)用?？鼓饔酶嗡氐目鼓饔檬嵌喾矫娴?，幾乎影響了凝血的全過程，肝素分子中含有許多硫酸根，是一個(gè)高度帶有陰電荷的化合物，這種帶電性是其抗凝作用的基礎(chǔ)。

干擾凝血過程的幾個(gè)環(huán)節(jié)

1．妨礙凝血酶原變成凝血酶。2．妨礙纖維蛋白原變成纖維蛋白。3．阻止血小板的凝集和裂解。肝素的抗凝活性因臟器來源而異

每人對肝素的敏感性和排出率不同，故臨床上不同病例，或同一例不同時(shí)期，即使給予統(tǒng)一劑量，或血中濃度相同，也常常有不同的抗凝活性。肝素抗凝活性測定方法試管法凝血時(shí)間（LWCT）原理：全血凝固時(shí)間是血液從血管抽出后在玻璃試管內(nèi)凝固所需要的時(shí)間，用來測定被激活的整個(gè)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的活性，常用來監(jiān)測肝素抗凝治療。方法：取8×100mm干燥清潔玻璃試管一支，抽血0.5-1ml，取下針頭，沿管壁慢慢注入試管內(nèi)，勿起泡沫。3分鐘后每隔30秒傾斜試管一次，直到血液凝固為止。此試驗(yàn)通常在室溫下進(jìn)行。全血部分凝血活酶時(shí)間（WBPTT）原理：基本上同血漿復(fù)鈣時(shí)間，其血小板濃度可通過在血小板少的血漿中加入適量的磷脂（血小板代用品）來調(diào)節(jié)，用以測定整個(gè)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的活性。方法：小試管內(nèi)加部分凝血活酶試劑0.2ml，再加0.4ml血混勻，放在37度溫箱中30秒鐘，然后每5秒鐘傾斜一次試管直至血液凝集。重復(fù)一次，取兩次平均值，同時(shí)做正常對照。

應(yīng)取A端血，因是了解患者凝血狀態(tài)而非體外循環(huán)的凝血狀態(tài)。

采血后盡可能立即化驗(yàn)，以減少玻璃面的活化作用?；罨獣r(shí)間（ACT）與WBPTT試驗(yàn)相似，可重復(fù)性低于WBPTT，尤其在血肝素水平較低時(shí)。若應(yīng)用可自動傾斜試管和監(jiān)測血塊形成的設(shè)備，則可提高WBPTT和ACT的標(biāo)準(zhǔn)化和可重復(fù)性。透析中目標(biāo)凝血時(shí)間

應(yīng)達(dá)目標(biāo)試驗(yàn)基礎(chǔ)值透析中80%透析結(jié)束時(shí)40%WBPTT60-85s120-14085-105ACT120-150s200-250170-190LWCT4-8min20-309-16肝素的副作用高脂血癥：肝素增加脂蛋白分解酶活性，促進(jìn)脂肪分解，使游離脂肪酸增多。骨質(zhì)疏松：見長期應(yīng)用肝素患者，與累積肝素量有關(guān)。

出血并發(fā)癥：過敏反應(yīng)：肝素可激活補(bǔ)體，引起白細(xì)胞下降、動脈血氧分壓下降；還可引起過敏性休克.血小板減少、發(fā)熱。使用方法全身肝素化法適用于無出血傾向和無心包炎患者。全身肝素化技術(shù)I．肝素持續(xù)輸注法：開始首次劑量為0.3-0.5mg/kg,然后4-8mg/h，在透析結(jié)束前30分鐘或1小時(shí)停用。WBPTT或ACT為基礎(chǔ)值的180%，LWCT在20-30分鐘內(nèi)。Ⅱ.肝素間歇給藥法：開始首次劑量，每小時(shí)監(jiān)測凝血時(shí)間，若WBPTT或ACT少于基礎(chǔ)值的150%或LWCT<20min則追加肝素。

邊緣肝素化法（小劑量間歇肝素化法）：適用于某些有輕度出血傾向的患者，首次肝素劑量及維持量都較全身肝素化用量少，使試管法凝血時(shí)間（CT）保持在9-16分鐘直至透析結(jié)束，根據(jù)CT給肝素。調(diào)整肝素劑量的指征增減首劑量：根據(jù)基礎(chǔ)出、凝血時(shí)間，透析時(shí)間調(diào)整首劑量。肝素輸注速度的確定和調(diào)整:與WBPTT或ACT的延長量直接相關(guān)，為基礎(chǔ)值的180%。停止肝素輸注的時(shí)機(jī)：根據(jù)患者肝素半衰期定一般為1小時(shí)。

局部肝素化技術(shù)

局部肝素化法（體外肝素化）：使透析器及動靜脈管路肝素化，在血液回入患者體內(nèi)之前，用魚精蛋白中和肝素，以減少出血危險(xiǎn)的方法。適用于有出血傾向患者。此方法雖然簡單易監(jiān)測，但存在肝素反跳、魚精蛋白不良反應(yīng)等缺點(diǎn)。(((((魚精蛋白為小分子富含精氨酸的蛋白，呈強(qiáng)堿性，可與富含酸性基團(tuán)的肝素結(jié)合形成穩(wěn)定的鹽，使肝素失去抗凝活性。

方法透析開始不給首次量肝素。透析開始從動脈端注入肝素，每小時(shí)肝素量（mg)=0.003×QB×60,維持透析器內(nèi)LWCT在30分鐘左右。同時(shí)從靜脈端注入魚精蛋白，魚精蛋白用量根據(jù)中和試驗(yàn)結(jié)果而定。肝素與魚精蛋白比例急性腎衰為1：1，慢性腎衰為1:1.2—1:1.5。應(yīng)用魚精蛋白要注意首先要做體外中和試驗(yàn)，即1mg肝素需要多少克魚精蛋白中和，一般肝素：魚精蛋白=1：1.2-1.5。用魚精蛋白前詢問有無過敏史，靜脈注射時(shí)應(yīng)稀釋后緩慢注入，否則可引起呼吸抑制或過敏性休克。魚精蛋白本身無止血作用，故不使用肝素的患者不應(yīng)用魚精蛋白止血。過量給魚精蛋白反而有出血危險(xiǎn)。反跳現(xiàn)象：肝素---魚精蛋白復(fù)合物不穩(wěn)定，在血漿蛋白酶的作用下，魚精蛋白的分解比肝素快，使得游離出的肝素抗凝作用再現(xiàn)，引起出血，此現(xiàn)象稱為反跳現(xiàn)象。應(yīng)用體外的注意事項(xiàng)首次應(yīng)用魚精蛋白時(shí)，密切觀察有無過敏反應(yīng)如心慌、呼吸減慢、紫紺、血壓下降。分別在透析開始、1h、結(jié)束前測試管法凝血時(shí)，保持透析中試管法凝血時(shí)變值不超過2分鐘，如大于或小于2分鐘應(yīng)隨時(shí)調(diào)節(jié)肝素與魚精蛋白的比例。在操作中應(yīng)盡量排凈透析器、管路濾網(wǎng)、肝素管、魚精蛋白管內(nèi)的氣體，使透析開始時(shí)肝素、魚精蛋白同時(shí)按比例注入，以免影響中和量。做好病人的宣教工作，使病人控制體重的增長，操作時(shí)應(yīng)先將血泵調(diào)至所需流量后再開始透析，以免透析器凝血。低分子肝素低分子肝素是把標(biāo)準(zhǔn)肝素用不同的方法分解，提取的分子量4000-6000道爾頓分子量小于標(biāo)準(zhǔn)肝素的肝素。它具有良好的抗凝作用，又減少出血傾向，半衰期為3-4小時(shí)，因此小分子對血小板的功能明顯小于肝素，目前被廣泛應(yīng)用?？鼓饔弥饕且种芚a活性，對凝血時(shí)間影響較小，抗栓作用以抗Xa活性為指標(biāo)。用法單劑量5000u可有效維持4小時(shí)透析而不產(chǎn)生凝血，應(yīng)用小分子時(shí)，要用0.9%生理鹽水給予稀釋，一次性推入即可，直到透析結(jié)束。特別注意每次用藥時(shí)，應(yīng)考慮有無特殊情況，若患者嚴(yán)重高凝（根據(jù)試管法測凝血時(shí)來定）要增加用量，若血透時(shí)間超過四小時(shí)，應(yīng)追加用量。無肝素透析

對有活動性出血、高危出血或有肝素使用禁忌證患者。如肝素過敏、肝素引起血小板減少等可應(yīng)用無肝素透析技術(shù)，以避免出血加重。方法選擇容量控制超濾透析機(jī)、血濾器、透析器，將管路及濾過器沖洗完畢后用500:100mg肝素鹽水置換20-40分鐘,再用500ml鹽水沖洗透析器及管路。常規(guī)穿刺后抽血，測試管法凝血時(shí)間借以決定鹽水沖洗時(shí)間，對凝血時(shí)間在5-8分鐘，每隔15分鐘沖鹽水200ml，凝血時(shí)間在8-15分鐘每20-30分鐘沖鹽水1次。血一旦引出體外，立刻加快血泵轉(zhuǎn)速至200ml/min,透析時(shí)間為3-4小時(shí)血流量為250-300ml/min。超濾應(yīng)根據(jù)病人耐受情況而定，以先快后慢，除水逐漸增加，直至出入平衡為原則。超濾=體重-干體重+沖鹽水的量。護(hù)理要點(diǎn)在做無肝素透析時(shí)要選擇好血管途徑，保證足夠的血流量，避免因血流量不足造成的凝血。透析中適當(dāng)增加機(jī)溫，大量輸入生理鹽水，溫度過低引起血管收縮，血流量不足造成凝血。作好病人解釋工作，少飲水及少食含水分多的食品，控制體重增長。大量超濾可造成濾器凝血。根據(jù)透析器、管路情況隨時(shí)調(diào)整沖鹽水時(shí)間。在用鹽水沖濾器時(shí)，機(jī)器應(yīng)在準(zhǔn)備狀態(tài)，血流量應(yīng)減至100ml/min，濾器沖洗完畢，先將血流量增至所需量后在將機(jī)器調(diào)至透析狀態(tài)。密切觀察病人生命體征、靜脈壓變化、動靜脈壺濾網(wǎng)情況，無肝素治療時(shí)盡量不輸血，以免造成凝血。有明顯水腫、肺水腫、心衰病人慎用無肝素透析。枸櫞酸鈉體外抗凝法枸櫞酸鈉體外抗凝是另一種無肝素透析法，它是通過降低體外循環(huán)中血漿鈣離子濃度達(dá)到抗凝作用的，適應(yīng)于有活動性出血患者，及因肝素引起血小板減少癥，過敏反映等嚴(yán)重不良反映者。

抗凝原理枸櫞酸鈉贅合血中鈣離子生成難以離解的可溶性復(fù)合物，枸櫞酸鈉使血中鈣離子減少，阻止凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，從而達(dá)到抗凝作用。作法

準(zhǔn)備二個(gè)輸液泵，透析開始在動脈端用一個(gè)泵輸入枸櫞酸，同時(shí)用無鈣透析液，在靜脈用另一個(gè)泵輸入氯化鈣，周而復(fù)始，從而達(dá)到在體外循環(huán)中降低血漿鈣離子。枸櫞酸半衰期短，代謝產(chǎn)物對人體無害，局部抗凝效果肯定，但是透析中需要定期檢測血鈣和凝血時(shí)間，否則容易使血鈣水平紊亂。用含鈣透析液：枸櫞酸用泵從動脈端輸入，不補(bǔ)充鈣劑。注意事項(xiàng)溶液：枸櫞酸濃度為46.7%(1.6mol/L）；氯化鈣濃度為3.33%(467mmol/L)。透析器和透析液：超濾率〉300ml/h;無鈣碳酸鹽透析液。測定基礎(chǔ)凝血時(shí)間和血漿總鈣濃度。使WBPTT或ACT應(yīng)延長100%并保證總鈣濃度在正常范圍。當(dāng)機(jī)器報(bào)警進(jìn)入旁路狀態(tài)時(shí)應(yīng)關(guān)閉氯化鈣輸入，減少枸櫞酸輸入速度50%，此方法不能用于單純超濾。透析結(jié)束時(shí)，同時(shí)停止枸櫞酸和氯化鈣的輸入。并發(fā)癥容量負(fù)荷過多：4小時(shí)血透可額外增加容量1200-2400ml。高鈉血癥：1mol枸櫞酸鈉含3molNa，一般透析液中Na濃度<血清Na濃度，枸櫞酸鈉可經(jīng)血透清除，高鈣發(fā)生較少或成度較輕。代謝性堿中度低鈣血癥怎樣做試管法凝血時(shí)（LWCT）取7X80mm干燥清潔試管一根，抽血0.5-1ml，取下針頭，沿管壁慢慢注入試管內(nèi)，勿起泡沫，三分鐘后每隔30秒傾斜試管一次，直到血液凝固，計(jì)算時(shí)間從注射器見血開始至倒置試管血液不流動為止。正常值為4-8分鐘。意義：一般正常透析時(shí)，血液要保持三十分鐘內(nèi)不凝結(jié)，根據(jù)這個(gè)時(shí)間，調(diào)整肝素用量。魚精蛋白中和試驗(yàn)1．取兩只7X80mm干燥清潔試管，分別注入患者血液1ml，第一管為對照血，測定凝血時(shí)間。2．第二管加入肝素1mg，魚精蛋白0.8mg，如凝血時(shí)超過第一管則再換一根試管重做，每次增加魚精蛋白0.1mg，直到與第一管凝血時(shí)相接近為止。此時(shí)，其總量即為中和1mg肝素所需魚精蛋白的量，或肝素與魚精蛋白的比例。3．原則上每個(gè)批號的肝素都要做中和試驗(yàn)。常見引起凝血的因素預(yù)沖：透析器、肝素管、管路壺濾網(wǎng)內(nèi)有氣泡。肝素應(yīng)用：肝素泵設(shè)置不正確或啟動延遲、肝素管路的夾子沒打開；首劑不足或首劑后全身肝素化時(shí)間不足。血管通路：血流量不足、血液再循環(huán)、機(jī)器報(bào)警終斷血流。病人：高凝狀態(tài)（血色素、血脂）。體外循環(huán)凝血征象血液發(fā)黑；動靜脈壺中出現(xiàn)泡沫，繼之血凝塊形成；血液迅速充滿傳感器。靜脈壓突然增高。透析器中有陰影或黑色條紋；透析器兩端有小血凝塊或白色沉積物聚集。凝血的處理密切觀察透析器、靜脈壓變化，一旦發(fā)現(xiàn)有凝血癥兆，應(yīng)停超濾，打開補(bǔ)液口夾子輸鹽水同時(shí)阻斷動脈血流。查找原因，對正處理。血漿置換（PE）PE是指將患者的異常血漿非選擇性地分離后棄去，然后把血漿的有形成分以及所補(bǔ)充的平衡液和白蛋白回輸體內(nèi)，以清除血漿內(nèi)的致病因子，達(dá)到治療的目的?，F(xiàn)在不但可分理出全血漿，還可分離出某一類或某一種血漿成分，從而能夠選擇性的或特異性的清除治病介質(zhì)，進(jìn)一步提高療效，減少并發(fā)癥。隨著技術(shù)的發(fā)展，已有自體回輸式的血漿置換療法，效果良好。血漿置換可清除的病源物質(zhì)尿毒癥體內(nèi)的毒素（60-5000道爾頓或以上的物質(zhì))。自身免疫性疾病中的抗體：IgG、IgM、抗原抗體復(fù)合物（15萬-97萬道爾頓）。血液中的毒素：藥物中毒、外源性或內(nèi)源性毒素。