劑量密集化療在乳腺癌的運(yùn)用

劑量密集化療

在乳腺癌利用.第1頁化療發(fā)展里程90年代80年代70年代50年代40年代氮芥應(yīng)用于淋巴瘤順鉑、阿霉素等應(yīng)用，化療從姑息向根治性過度形成腫瘤內(nèi)科學(xué)生物反應(yīng)調(diào)整劑，輔助治療，超大劑量化療＋造血細(xì)胞支持甲氨喋呤等用于血液腫瘤，小朋友急淋短暫緩和輔助和新輔助化療概念形成2.第2頁化療發(fā)展里程21世紀(jì)分子靶點(diǎn)藥品、免疫治療3.第3頁紫衫類CMF方案化療蒽環(huán)類方案無化療化療+曲妥珠單抗1970s4.2%獲益1980s4.3%獲益2023s5.1%獲益20236%獲益輔助化療在過去40年對(duì)患者總生存改善情況化療連續(xù)地改善了早期乳腺癌預(yù)后，在早期乳腺癌治療中扮演了非常主要角色.第4頁傳統(tǒng)化療理論基礎(chǔ)——完全殺滅概念A(yù)治愈癌癥患者，必須清除體內(nèi)所有腫瘤細(xì)胞，本概念是目前根治化療主要理論基礎(chǔ)B抗癌藥品殺滅腫瘤細(xì)胞遵循“一級(jí)動(dòng)力學(xué)”：每次只能殺傷一定百分比而不是一定數(shù)量腫瘤細(xì)胞，因此需要多程治療才能殺滅腫瘤C臨床上完全緩和不等于治愈.第5頁傳統(tǒng)化療給藥模式最大耐受劑量（MTD)較長(zhǎng)給藥間隔（一般是三周）多周期給藥傳統(tǒng)化療方案是圍繞毒性藥品損傷骨髓后，骨髓恢復(fù)動(dòng)力學(xué)設(shè)計(jì)。首劑化療后第9或10d，可見白細(xì)胞與血小板減少，于第14-18d達(dá)最低點(diǎn)，到21d顯著恢復(fù)。這就是傳統(tǒng)三周給藥方案根據(jù)。伴隨G-CSF應(yīng)用于臨床，處理了骨髓毒性問題，劑量密集療法(dose—dense)用于臨床。.第6頁GS01-1

增加輔助化療劑量強(qiáng)度：EBCTCGmeta分析*EBCTCGLancet2023.第7頁研究背景早期乳腺癌接收蒽環(huán)及紫杉為基礎(chǔ)聯(lián)合輔助化療可減少乳腺癌死亡率約1/3*細(xì)胞動(dòng)力學(xué)模型顯示，增加細(xì)胞毒化療藥品劑量強(qiáng)度也許提升療效*EBCTCGLancet2023.第8頁增加劑量強(qiáng)度三種方式每個(gè)化療周期使用高劑量藥品縮短化療周期之間間隔采取序貫給藥，不采取同步給藥藥品劑量以每七天mg/m2評(píng)定

NortonL.SemOncol1997.第9頁NortonL.SemOncol1997傳統(tǒng)劑量遞增及劑量密集化療后，腫瘤細(xì)胞減滅及再生模型.第10頁虛線代表對(duì)A治療敏感細(xì)胞實(shí)線代表對(duì)B治療敏感細(xì)胞NortonL.SemOncol1997交替和序貫劑量密集化療后，腫瘤細(xì)胞減滅及再生模型.第11頁CALGB9344：

A60C≈A75C≈A90C，

AC方案未見劑量依賴關(guān)系LN陽性EBC(n=3121)A:60mg/m2d1C:600mg/m2d1q3×4A:75mg/m2d1C:600mg/m2d1q3×4A:90mg/m2d1C:600mg/m2d1q3×465%vs64%vs64%74%vs75%vs73%蒽環(huán)類：在標(biāo)準(zhǔn)劑量基礎(chǔ)上提升劑量未見顯著獲益.第12頁劑量密集（2周）與標(biāo)準(zhǔn)（3周）相同化療藥品和劑量：7項(xiàng)研究，10004例化療存在某些差異：5項(xiàng)研究，5508例序貫（3周）與同步（3周）每組采取相同藥品：5項(xiàng)研究，9644例所用藥品存在某些差異：1項(xiàng)研究，1384例序貫（2周）與同步（3周）所用藥品存在某些差異：6項(xiàng)研究，6532例有關(guān)劑量強(qiáng)度研究13.第13頁研究辦法25項(xiàng)研究可提供個(gè)人患者數(shù)據(jù)，涵蓋了31項(xiàng)有關(guān)研究中94%女性患者（34122/36292）主要成果為標(biāo)準(zhǔn)logrank法分析乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡.第14頁2周（劑量密集）vs3周相同化療藥品.第15頁2周vs3周化療：所有研究

（包括5項(xiàng)分組中藥品方案不一樣研究）.第16頁序貫（3周）vs同步（3周）化療.第17頁序貫（2周）vs同步（3周）化療18.第18頁所有25項(xiàng)劑量密集及序貫研究匯總分析.第19頁匯總分析.第20頁匯總分析：不一樣ER狀態(tài)復(fù)發(fā).第21頁結(jié)論縮短化療周期間隔時(shí)間及蒽環(huán)和紫杉序貫化療可減少乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡ER陽性和ER陰性患者復(fù)發(fā)率減少程度相同，且其他腫瘤特性和患者特性等有關(guān)原因?qū)?fù)發(fā)率無顯著性差異劑量密集化療未增加無復(fù)發(fā)死亡（全程或化療期間）.第22頁CALGB9741

ARandomizedTrialofDose-DensevsConventionallyScheduledandSequentialvsConcurrentCombinationChemotherapyasPostoperativeAdjuvantTreatmentofNode-PositivePrimaryBreastCancerCitronM,eral.JClinOncol.2023;21:1431-1439.第23頁研究背景Norton-simon劑量密集學(xué)說：與“正?！苯o藥周期相比，劑量密集化療能殺死更多腫瘤細(xì)胞通過縮短給藥間隔時(shí)間，能夠使腫瘤細(xì)胞更頻繁地曝露在細(xì)胞毒藥品中，使細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)信號(hào)受到更大程度影響，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抗血管生成，從而達(dá)成最大程度細(xì)胞殺傷作用24.第24頁主要終點(diǎn)：無病生存率（DFS），是從研究入組直至局部復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)或無復(fù)發(fā)死亡（以先發(fā)生者為準(zhǔn)）進(jìn)行測(cè)量。次要終點(diǎn)：總體生存（OS），是從研究開始到任何原因造成死亡時(shí)間。.第25頁試驗(yàn)設(shè)計(jì)LN陽性EBC(n=2023)A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2iv

d1P:175mg/m2ivd1q3×4q3×4A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2iv

d1P:175mg/m2ivd1q2×4q2×4A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2iv

d1P:175mg/m2ivd1q3×4q3×4q3×4A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2iv

d1P:175mg/m2ivd1q2×4q2×4q2×4劑量密集化療組加用非格司亭5ug/kg，d3~d10。10.CitronML,etal..JClinOncol.2023;21:1431-1439.第26頁試驗(yàn)設(shè)計(jì)10.CitronML,etal..JClinOncol.2023;21:1431-143927.第27頁10.CitronML,etal..JClinOncol.2023;21:1431-143928.第28頁29.第29頁30.第30頁毒副反應(yīng)31.第31頁結(jié)論CALGB9741研究表白，對(duì)淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者，劑量密集方案化療（2周1次），較常規(guī)間隙方案（3周1次）療效提升，紫杉醇劑量密集方案較標(biāo)準(zhǔn)紫杉醇3周方案顯著改善DFS和OS由于密集化療預(yù)防性使用G-CSF，中性粒細(xì)胞降至0.5×109/L（IV度粒缺）百分比更少無論AC序貫還是聯(lián)合，加入紫杉醇劑量密集方案都顯著優(yōu)于常規(guī)3周方案.第32頁E1199

Long-TermFollow-UpoftheE1199PhaseIIITrialEvaluatingtheRoleofTaxaneandScheduleinOperableBreastCancer11.JosephA,etal.JClinOncol.2023Jul20;33(21):2353-6033.第33頁研究背景臨床前研究以為，多西紫杉醇比紫杉醇更有效；單周紫杉醇比三周紫杉醇更有效在晚期乳腺癌3期臨床研究中，3周多西紫杉醇和單周紫杉醇均比3周紫杉醇更有效，探究在輔助治療中療效34.第34頁主要終點(diǎn)：無病生存（DFS），復(fù)發(fā)、對(duì)側(cè)乳腺癌或死亡次要終點(diǎn)：總體生存（OS）.第35頁試驗(yàn)設(shè)計(jì)LN陽性EBC(n=5052)A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2iv

d1P:175mg/m2ivd1q3×4q3×4A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2iv

d1P:80mg/m2ivd1q3×4q1×12A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2iv

d1D:100mg/m2ivd1q3×4q3×4A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2iv

d1D:35mg/m2ivd1q3×4q1×12.第36頁11.JosephA,etal.JClinOncol.2023Jul20;33(21):2353-60紫杉醇單周方案無病生存獲益更優(yōu)37.第37頁11.JosephA,etal.JClinOncol.2023Jul20;33(21):2353-60紫杉醇單周方案總生存獲益更優(yōu)38.第38頁11.JosephA,etal.JClinOncol.2023Jul20;33(21):2353-60安全性39.第39頁11.JosephA,etal.JClinOncol.2023Jul20;33(21):2353-6040.第40頁結(jié)論在整個(gè)人群中，AC序貫紫杉醇周療和3周方案相比，單周紫杉醇治療顯著改善DFS，小幅改善OS，單周紫杉醇和3周多西他賽療效相稱對(duì)于三陰性乳腺癌，最有效紫衫類方案是紫杉醇周療，23年DFS從59%提升至69%，23年OS從66%提升至75%41.第41頁MA.21

Cyclophosphamide,Epirubicin,andFluorouracilVersusDose-DenseEpirubicinandCyclophosphamideFollowedbyPaclitaxelVersusDoxorubicinandCyclophosphamideFollowedbyPaclitaxelinNode-PositiveorHigh-RiskNode-NegativeBreastCancerJClinOncol28:77-82.?2023byAmericanSocietyofClinicalOncology

42.第42頁研究背景CEF和AC-T都是含蒽環(huán)類乳腺癌化療方案，不過很少有研究對(duì)二者做過直接比較比較強(qiáng)化密集劑量EC-T和標(biāo)準(zhǔn)CEF和AC-T療效差異43.第43頁主要終點(diǎn)：無復(fù)發(fā)生存（RFS），復(fù)發(fā)或死亡次要終點(diǎn)：總體生存（OS）、毒副反應(yīng)、生活質(zhì)量.第44頁試驗(yàn)設(shè)計(jì)劑量密集化療組加用集落刺激因子+EPOLN陽性EBC(n=2104)A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2iv

d1P:175mg/m2ivd1q3×4q3×4E:120mg/m2ivd1C:830mg/m2iv

d1P:175mg/m2ivd1q2×6q2×4E:60mg/m2ivd1,8C:75mg/m2po

d1-14F:500mg/m2ivd1,8q4×6.第45頁P(yáng)=0.001(stratified)CEFEC-PAC-P2yr4yr46.第46頁47.第47頁.第48頁.第49頁結(jié)論對(duì)于高危可手術(shù)乳腺癌患者，在提升無病生存方面，CEF或密集型EC-T方案顯著優(yōu)于AC-T方案EC-T和CEF3年RFS均優(yōu)于AC-T，EC-T和CEF兩組事件數(shù)尚不足比較高劑量密集型蒽環(huán)類方案，能夠增加獲益，毒副作用并沒有顯著增加不良事件：CEF心臟毒性高于另外兩組；三組發(fā)生白血病百分比沒有顯著差異；含紫杉兩組方案發(fā)生神經(jīng)病變百分比高于CEF；EC-T和CEF組血液學(xué)毒性顯著高于AC-T50.第50頁AGOphaseIII

Ten-yearresultsofintensedose-densechemotherapyshowsuperiorsurvivalcomparedwithaconventionalscheduleinhigh-riskprimarybreastcancer:finalresultsofAGOphaseIIIiddEPCtrialAnnalsofOncology29:178–185,2023

51.第51頁研究背景廣泛腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移原發(fā)乳腺癌患者接收常規(guī)輔助治療后往往預(yù)后不良，臨床醫(yī)生在始終在嘗試變換化療藥品、變化劑量強(qiáng)度等辦法更加好地處理這一問題根據(jù)對(duì)數(shù)細(xì)胞殺滅模型，一定劑量抗腫瘤藥品一般能夠殺傷一定百分比腫瘤細(xì)胞，不論細(xì)胞數(shù)目有多少。根據(jù)該模型，更高地化療劑量理應(yīng)有效52.第52頁主要終點(diǎn)：無事件生存（EFS），事件定義為：局部復(fù)發(fā)/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、發(fā)生對(duì)側(cè)乳腺癌、第二原發(fā)腫瘤、全因死亡。次要終點(diǎn)：總體生存（OS）、毒性、生活質(zhì)量.第53頁試驗(yàn)設(shè)計(jì)劑量密集化療組加用非格司亭±α-紅細(xì)胞生成素LN陽性（＞4枚）EBC(n=2023)E:90mg/m2ivd1C:600mg/m2iv

d1P:175mg/m2ivd1q3×4q3×4E:150mg/m2ivd1P:225mg/m2iv

d1C:500mg/m2ivd1q2×3q2×3q2×3AnnalsofOncology29:1