淺談細(xì)菌耐藥與合理用藥-新干線參考

淺談細(xì)菌耐藥與合理用藥

江西省兒童醫(yī)院病原菌的耐藥性問題一、病原菌耐藥性的現(xiàn)狀由于抗感染藥物的反復(fù)應(yīng)用以及普遍存在的不合理應(yīng)用問題，造成了細(xì)菌耐藥性的發(fā)生和發(fā)展。許多細(xì)菌的耐藥性不斷增加，有些已經(jīng)十分嚴(yán)重,造成藥物效價(jià)下降甚至藥效消失。眾所周知，在４０年代應(yīng)用治療敗血癥青霉素的劑量為每日４萬單位，而到了９０年代，治療敏感菌株引起的嚴(yán)重感染時所用青霉素的劑量達(dá)到每日數(shù)百萬甚至上千萬單位，劑量增加了數(shù)百倍。又如，1995年在美國金黃色葡萄球菌中已有約有90％菌株對

-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，萬古霉素成了唯一治療多重耐藥金黃色葡萄球菌感染的抗生素。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)：全世界約有5千萬人攜帶耐藥菌，其中對人類生命構(gòu)成威脅的至少有3種細(xì)菌，即糞腸球菌、結(jié)核分枝桿菌和銅綠假單胞桿菌.這三種細(xì)菌對臨床常用的100種抗生素均具有耐藥性.耐藥性的問題給淋病、痢疾和結(jié)核病等疾病的治療造成困難。奈瑟氏淋病球菌對青霉素和四環(huán)素均產(chǎn)生耐藥性，在臨床即使治療不復(fù)雜的淋病亦不得不使用廣譜頭孢菌素和新喹諾酮類藥物。因此，醫(yī)生應(yīng)充分認(rèn)識細(xì)菌耐藥機(jī)制，增強(qiáng)合理使用抗菌藥物的意識，減少細(xì)菌耐藥性的發(fā)生與發(fā)展。

二、細(xì)菌耐藥性的機(jī)制細(xì)菌耐藥性可分為固有耐藥性（intrinscresistance)與獲得耐藥性（aquiredresistance)二類。固有耐藥性是細(xì)菌的基因所決定的，亦稱天然耐藥性。腸道陰性桿菌對青霉素、銅綠假單胞桿菌對氨芐西林以及鏈球菌屬對慶大霉素均屬天然耐藥。獲得耐藥是指細(xì)菌在接觸抗生素后，通過某種機(jī)制，產(chǎn)生不被藥物殺滅的抵抗力。獲得耐藥性大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但也可由染色體介導(dǎo)。獲得耐藥性隨著許多新抗生素的不斷開發(fā)和應(yīng)用變得愈來愈復(fù)雜。這種耐藥菌的傳代、擴(kuò)散以及不斷變異形成高度和多重耐藥。病源菌耐藥性的日益增長必然導(dǎo)致對人類健康威脅日趨嚴(yán)重。細(xì)菌對抗生素的獲得耐藥性機(jī)制包括：產(chǎn)生降解抗生素的酶或鈍化酶改變抗生素的結(jié)構(gòu)；改變抗生素發(fā)揮作用的靶位蛋白的構(gòu)型，使之不能識別；細(xì)胞膜屏障與主動流出（activeeff1ux）機(jī)制。（一）產(chǎn)生降解抗生素的酶或鈍化酶改變抗生素的結(jié)構(gòu)

細(xì)菌通過合成及釋放酶滅活酶或鈍化酶機(jī)制產(chǎn)生耐藥性（表13-２）。其中尤以

-內(nèi)酰胺酶引起的耐藥性最為重要。近年來，

-內(nèi)酰胺類抗生素，特別是超廣譜新品種的廣泛應(yīng)用，

-內(nèi)酰胺酶的類型，底物的廣度以及耐藥程度的發(fā)展亦非常迅速。表13-２酶介導(dǎo)的耐藥性

滅活酶被滅活的抗生素

-內(nèi)酰胺酶(

-lactamase)氨基糖苷滅活酶(aminoglycosidemodifyingenzymes)乙酰化酶(acetylase)腺苷化酶(adenylase)核苷化酶(nucleotidase)磷酸化酶(phosphorylase)氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶(chloramphenicolacetyltransferase)酯酶I,酯酶II(esteraseI,esteraseII)核苷酸轉(zhuǎn)移酶（金黃色葡萄球菌）(nucleotidyltransferase)水解酶(hydrolase)

-內(nèi)酰胺類抗生素(

-lactams)氨基糖苷類抗生素(aminoglycosides)氯霉素(chloramphenicol)大環(huán)內(nèi)酯類(macrolides)林可霉素類(lincosamide)鏈克堿-B(streptogramin-B)

1.-內(nèi)酰胺酶

多數(shù)致病菌對

-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制是產(chǎn)生

-內(nèi)酰胺酶。該酶破壞

-內(nèi)酰胺環(huán)，使抗生素失活。G(+)菌中的金黃色葡萄球菌的耐藥菌株能產(chǎn)生

-內(nèi)酰胺酶（以青霉素酶最主）。G(-)菌所產(chǎn)生的

-內(nèi)酰胺酶在G(-)桿菌耐藥性的產(chǎn)生中占重要地位。

-內(nèi)酰胺酶可分為有染色體介導(dǎo)酶和質(zhì)粒介導(dǎo)酶兩種。前者如頭孢菌素酶、頭孢呋辛酶和廣譜酶等，近年來陸續(xù)分離的質(zhì)粒介導(dǎo)酶已近30種，其中以TEM-1最為常見。隨著

-內(nèi)酰胺酶類抗生素新品種的臨床應(yīng)用，新的

-內(nèi)酰酶也不斷產(chǎn)生。這些酶常在G(-)桿菌中由ampc基因編碼。近年報(bào)道的超廣譜

-內(nèi)酰胺酶（extendedspectrum

-lactamase，ESBL）系主要由腸桿菌（大腸埃希氏菌和克雷伯氏菌為代表）的

-內(nèi)酰胺酶基因經(jīng)過點(diǎn)突變而編碼的新的

-內(nèi)酰胺酶。有報(bào)道臨床大量使用第三代頭孢菌素容易誘發(fā)ESBL菌株的爆發(fā)流行，因此應(yīng)嚴(yán)格限制第三代頭孢菌素的使用。

針對病源菌產(chǎn)生

-內(nèi)酰胺酶的耐藥機(jī)制，目前在藥物治療與臨床應(yīng)用方面有如下進(jìn)展：(1)與

-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用:

特異性

-內(nèi)酰胺酶抑制劑能抑制耐藥菌株產(chǎn)生的

-內(nèi)酰胺酶。由棒狀鏈霉菌產(chǎn)生的克拉維酸(clavulanicacid)，只有微弱的抗微生物活性，但對細(xì)菌產(chǎn)生的許多

-內(nèi)酰胺酶有強(qiáng)大的抑制作用?？死S酸能抑制金葡菌產(chǎn)生的質(zhì)粒介導(dǎo)的TEM和SHV型

-內(nèi)酰胺酶、脆弱擬桿菌染色體介導(dǎo)的IV型

-內(nèi)酰胺酶等，但對G(-)桿菌染色體介導(dǎo)的I型

-內(nèi)酰胺酶沒有特異性抑制作用。近年來，又有新的

-酰胺酶抑制劑問世，例如舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）、三唑巴坦（tazobactam）。它們是

-內(nèi)酰胺酶自殺性抑制劑。常用的

-內(nèi)酰胺酶抑制劑與

-內(nèi)酰胺類抗生素的聯(lián)合制劑有阿莫西林/克拉維酸、替卡西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他佐巴坦。

(2)與脫氫肽酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用：哺乳動物細(xì)胞產(chǎn)生的腎脫氫肽酶（DHP-I）有水解亞胺培南的作用，西司他丁鈉鹽可阻斷DHP-I的水解作用。亞胺培南與西司他丁鈉鹽的聯(lián)合制劑，可避免亞胺培南在腎臟的代謝。(3)耐

-內(nèi)酰胺酶的抗生素:

改變青霉素的側(cè)鏈，從化合物分子結(jié)構(gòu)上加以改進(jìn)，以增強(qiáng)其抗

-內(nèi)酰胺酶水解的能力。如甲氧西林、苯唑西林、雙氯西林等均能對抗金葡菌產(chǎn)生的青霉素酶；又如羧芐西林具有抗I型染色體介導(dǎo)的產(chǎn)

-內(nèi)酰胺酶的銅綠假單胞桿菌活性。2．鈍化酶的作用

針對氨基糖苷類抗生素的鈍化酶有20余種。常見的氨基糖苷類鈍化酶，如乙酰化酶（AAC）、磷酸化酶、腺苷化酶（AAD），能將氨基糖苷類抗生素的游離氨基乙?；?，將游離羥基磷酸化、核苷化。氯霉素耐藥性主要是由于質(zhì)粒編碼的乙酰基轉(zhuǎn)移酶作用所致。某些金葡菌、表皮葡萄球菌、D組鏈球菌和肺炎鏈球菌以及G(-)菌如流感嗜血菌均可產(chǎn)生此酶。紅霉素耐藥基因ermAM位于轉(zhuǎn)座子Tnl1545上，與葡萄球菌、鏈球菌編碼RNA甲基酶的基因密切相關(guān)，能使23S核糖體RNA改變，對紅霉素的親和力降低。這是大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類抗生素的共同耐藥機(jī)制。四環(huán)素耐藥基因tetM編碼6.8及7.5kD的可溶性蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)與核糖體結(jié)合，保護(hù)核糖體，從而阻止四環(huán)素對蛋白質(zhì)合成的抑制作用。該基因亦與多西環(huán)素、米諾環(huán)素耐藥性有關(guān)。

（二）改變抗生素發(fā)揮作用的靶位蛋白的構(gòu)型

細(xì)菌改變抗生素靶位蛋白的構(gòu)型的方式有三種：

改變靶位蛋白與抗生素的親和力，使抗生素難于與之結(jié)合；

增加靶蛋白數(shù)量，使未結(jié)合的靶蛋白仍能維持細(xì)菌的正常形態(tài)與功能；

產(chǎn)生出敏感菌所沒有的新的靶位蛋白對抗生素產(chǎn)生耐藥性。

-內(nèi)酰胺類抗生素殺菌作用的靶位是青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingprotein,PBP）。

-內(nèi)酰胺類抗生素與細(xì)菌內(nèi)膜PBP結(jié)合，可改變細(xì)菌的形態(tài)與功能，引起細(xì)菌死亡，是其抗菌作用的重要機(jī)制之一。耐藥菌株的PBP與

-內(nèi)酰胺類抗生素的親和力下降，因而出現(xiàn)耐藥。由PBP介導(dǎo)的耐藥性在G(+)菌中比G(-)菌中更常見，其中最常見的是甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）。耐藥性一旦出現(xiàn)，同源的PBP染色體基因可部分轉(zhuǎn)移到相關(guān)的菌株，在細(xì)菌中快速擴(kuò)散（克隆擴(kuò)散）而造成嚴(yán)重耐藥問題。消除PBP介導(dǎo)耐藥性的途徑包括：尋找MRSA的PBP快速擴(kuò)散抑制劑；改造現(xiàn)有抗生素結(jié)構(gòu)以及應(yīng)用

-內(nèi)酰胺酶類抗生素的混合物攻擊不同的PBP以達(dá)到殺傷細(xì)菌的目的。

（三）細(xì)胞膜屏障與主動流出機(jī)制

1．細(xì)胞膜屏障機(jī)制

細(xì)胞膜和細(xì)胞壁構(gòu)成細(xì)菌的防御屏障。細(xì)菌可通過改變細(xì)菌外膜porin蛋白的組成或數(shù)量而改變其通透性，從而增強(qiáng)外膜的屏障機(jī)制。G(-)菌細(xì)胞通過改變細(xì)菌細(xì)胞膜蛋白，降低其通透性，提高細(xì)胞膜屏障功能，阻礙抗生素進(jìn)入菌體細(xì)胞內(nèi)，減少抗生素吸收。多數(shù)G(-)菌通過外膜屏障對抗菌藥物產(chǎn)生不同程度的耐藥性的同時，也產(chǎn)生

-內(nèi)酰胺酶。研究表明，耐藥菌的細(xì)胞膜屏障機(jī)制與其產(chǎn)生的

-內(nèi)酰胺酶具有明顯的協(xié)同作用，進(jìn)一步增強(qiáng)耐藥性。

2．主動流出（activeeff1ux）機(jī)制

細(xì)菌體內(nèi)存在多種主動排出系統(tǒng)（effluxsystem）。該系統(tǒng)由細(xì)菌細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)構(gòu)成，通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制將不同結(jié)構(gòu)的抗生素排出菌體細(xì)胞。具有主動流出機(jī)制的致病菌有大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞桿菌、空腸彎曲桿菌等。能被細(xì)菌流出機(jī)制泵出菌體外的抗菌藥物有四環(huán)素類、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素以及

-內(nèi)酰胺類等。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為細(xì)菌的主動流出機(jī)制與與其他耐藥機(jī)制，例如產(chǎn)生滅活酶的機(jī)制同時存在，從而形成對與藥物的多重耐性。

三、防治細(xì)菌耐藥性應(yīng)注意的問題

抗菌藥物廣泛應(yīng)用，特別是不合理應(yīng)用導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的發(fā)生和發(fā)展。無論是質(zhì)?；蛉旧w介導(dǎo)的耐藥性，一般只發(fā)生在少數(shù)細(xì)菌內(nèi)，但當(dāng)本來占優(yōu)勢的敏感菌因抗菌藥物的應(yīng)用被大量消滅后，耐藥菌株便有機(jī)會迅速繁殖，引起感染。應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握抗菌藥物的適應(yīng)證，合理用藥。加強(qiáng)抗菌藥物的質(zhì)量監(jiān)督，進(jìn)行細(xì)菌耐藥性的監(jiān)測，控制或限制使用耐藥性嚴(yán)重的藥物。嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度，尤其是在耐藥菌嚴(yán)重的重癥監(jiān)護(hù)病房等單位，防止耐藥菌的交叉感染。進(jìn)一步深入研究細(xì)菌耐藥機(jī)制,不斷尋找和開發(fā)新的抗菌藥物以及對抗耐藥菌措施，并有效地治療和控制耐藥菌感染?？咕幬锏暮侠響?yīng)用總得原則

抗菌藥物的合理應(yīng)用包括正確地選用抗菌藥物的品種、優(yōu)化給藥途徑、劑量和療程，嚴(yán)格控制抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用和聯(lián)合應(yīng)用，建立抗菌藥物的合理用藥機(jī)制，加強(qiáng)宣傳教育,糾正不合理使用抗菌藥物，不斷提高廣大醫(yī)務(wù)人員合理應(yīng)用抗菌藥物的水平。同時加強(qiáng)醫(yī)院管理，對用藥情況、院內(nèi)感染、細(xì)菌耐藥性動態(tài)等進(jìn)行調(diào)查和監(jiān)督，制訂有效措施，處理不合理使用藥物引起的醫(yī)源性疾病。

一、臨床選用抗菌藥物的的基本原則(一)正確診斷是合理選用抗菌藥的基礎(chǔ)

對感染性疾病的診斷應(yīng)根據(jù)臨床醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)以及必要的病原學(xué)檢查和細(xì)菌敏感性試驗(yàn)結(jié)果。一份完整的診斷應(yīng)包括感染的部位或器官、可能引起感染的細(xì)菌以及病原微生物對藥物的敏感性。病原學(xué)的檢查結(jié)果和細(xì)菌藥敏試驗(yàn)都是選擇藥物的重要依據(jù)，這對敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎以及免疫缺陷患者合并感染時的選藥用藥尤為重要。不同抗菌藥物有不同的抗菌譜、作用特點(diǎn)和適應(yīng)證，臨床應(yīng)避免無指征或在指征不明確的情況下應(yīng)用抗菌藥。在作用基本一致的抗菌藥中，應(yīng)盡量選用毒副作用小的藥物。對一般感染，宜單一用藥。一般而言，不同器官感染的致病菌不同，診斷時應(yīng)予以注意。例如：

1.肺部感染早期通常由肺炎球菌和流感桿菌引起，繼發(fā)感染則常為大腸桿菌和銅綠假單胞桿菌所致，有肺膿腫時，應(yīng)考慮厭氧菌感染。2.泌尿系統(tǒng)感染的致病菌約80％為大腸桿菌。3.女性生殖系統(tǒng)感染常由鏈球菌或厭氧菌引起。4.腸道感染的致病菌以大腸桿菌、沙門氏菌屬和厭氧菌最為常見。5.軟組織損傷后的感染、癤、癰，及其擴(kuò)散到骨、關(guān)節(jié)的感染以金黃色葡萄球菌為主。6.乳腺炎或乳腺膿腫，需考慮是否為金黃色葡萄球菌感染。

7。診斷時還應(yīng)要考慮是否為院內(nèi)感染。院內(nèi)感染通常具備以下特點(diǎn)：G(-)菌感染率高（可達(dá)50％～60％）；耐藥金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞桿菌、克雷伯桿菌、沙雷菌等多見；某些細(xì)菌對常用抗菌藥已產(chǎn)生耐藥性；患者抵抗力低下。

(二)根據(jù)致病菌的特點(diǎn)選藥由于抗菌藥物的反復(fù)應(yīng)用造成耐藥性問題以及人們對藥物的作用和不良反應(yīng)的認(rèn)識是一個逐漸深入的過程，抗菌藥物的抗菌譜以及病源微生物對抗菌類藥物的耐藥性甚至適應(yīng)證和不良反應(yīng)始終處于動態(tài)變化之中。加之，抗菌類藥物發(fā)展迅速，新的抗菌類藥物不斷的涌現(xiàn)。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)不斷學(xué)習(xí)，及時掌握抗菌類藥物的動態(tài)。選藥時應(yīng)當(dāng)分析病原菌與抗菌類藥物間的相互關(guān)系，根據(jù)細(xì)菌對抗菌藥物的固有耐藥性及獲得性耐藥性，結(jié)合藥物敏感性試驗(yàn)選擇藥物。在藥敏及病原學(xué)檢查未得到結(jié)果之前而診斷相當(dāng)明確者可先進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療，根據(jù)藥物的抗菌活性、藥動學(xué)、不良反應(yīng)以及藥源、價(jià)格等因素綜合考慮。得到藥敏結(jié)果后再根據(jù)經(jīng)驗(yàn)治療的臨床效果決定是否調(diào)整用藥。致病菌不明確時，選用抗菌藥物應(yīng)趨向廣譜，但特異性差，副作用多。致病菌明確時，可選用針對性強(qiáng)的窄譜抗菌藥，以增強(qiáng)療效，減少副作用。

(三)注意病人的機(jī)體狀態(tài)選藥時在考慮感染嚴(yán)重程度的同時，要考慮患者的年齡、性別、生理、病理及免疫狀態(tài)。新生兒的肝藥酶系統(tǒng)發(fā)育不健全、腎功欠完善，可顯著影響藥物的代謝和排泄，用藥時應(yīng)按日齡調(diào)整劑量及給藥時間間隔。老年人生理功能偏低，用藥后血藥濃度較高，半衰期延長，因此老年應(yīng)減少劑量。孕婦選用藥物時應(yīng)注意其對胎兒的影響。多數(shù)抗菌藥物經(jīng)肝臟代謝，再由腎臟排泄。肝、腎功障礙時應(yīng)避免使用或慎用經(jīng)肝臟代謝或?qū)Ω巍⒛I有害的抗菌藥物，調(diào)整給藥劑量和或給藥間隔時間。根據(jù)近年來細(xì)菌對抗生素敏感度變化和細(xì)菌耐藥監(jiān)察情況，綜合歸納成表13-３供臨床選用時參考。表13–３抗菌類藥物臨床選用參考表

致病微生物首選藥物備選藥物G(+)球菌腸球菌心內(nèi)膜炎或其他嚴(yán)重感染無并發(fā)癥的尿路感染金黃色葡萄球菌與表皮葡萄球菌

非產(chǎn)青霉素酶菌產(chǎn)青霉素酶菌

甲氧西林耐藥菌

芐青霉素阿莫西林/雙氯西林+慶大霉素阿莫西林/雙氯西林+鏈霉素

阿莫西林/雙氯西林

芐青霉素或青霉素V阿莫西林/雙氯西林、鄰氯唑西林、氟氯青霉素、萬古霉素萬古霉素

慶大霉素或萬古霉素

利福平

萬古霉素+慶大霉素萬古霉素+鏈霉素呋喃妥因

頭孢菌素、萬古霉素、亞胺培南或紅霉素頭孢菌素、萬古霉素、亞胺培南、紅霉素或喹諾酮類喹諾酮類、夫西地酸鈉或利福平

化膿性鏈球菌（A組β-溶血性鏈球菌）

肺炎鏈球菌消化鏈球菌（厭氧鏈球菌）草綠色鏈球菌（心內(nèi)膜炎）G(+)桿菌白喉棒狀桿菌李斯德菌屬炭疽桿菌產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌芐青霉素、青霉素V或阿莫西林/雙氯西林芐青霉素、青霉素V或阿莫西林/雙氯西林芐青霉素、阿莫西林/雙氯西林芐青霉素+慶大霉素

芐青霉素阿莫西林/雙氯西林+慶大霉素芐青霉素阿莫西林/雙氯西林芐青霉素阿莫西林/雙氯西林紅霉素、頭孢菌素、萬古霉素或林可霉素紅霉素、頭孢菌素、萬古霉素或林可霉素或利福平甲硝唑頭孢菌素或萬古霉素

紅霉素或四環(huán)素亞胺培南-西司他丁、紅霉素+慶大霉素甲硝唑或林可霉素美洛培南、亞胺培南/西司他丁

難辨梭狀芽孢桿菌放線菌屬G(-)球菌淋球菌（不產(chǎn)酶菌株）腦膜炎雙球菌

莫氏（布蘭漢）卡他球菌G(-)桿菌嗜血流感稈菌（不產(chǎn)酶菌株）大腸桿菌

肺炎克雷白桿菌腸桿菌屬（陰溝，產(chǎn)氣腸桿菌）甲硝唑阿莫西林/雙氯西林、芐青霉素、氨芐西林

阿莫西林/雙氯西林或喹諾酮或頭孢曲松芐青霉素阿莫西林/雙氯西林、阿莫西林-克拉維酸

頭孢克肟、頭孢噻肟或阿莫西林/雙氯西林阿莫西林/雙氯西林、阿莫西林-克拉維酸、二代或三代頭孢菌素、氨芐西林喹諾酮類或口服頭孢菌素、慶大霉素

美洛培南、亞胺培南-西司他丁萬古霉素美洛培南、亞胺培南-西司他丁

壯觀霉素、頭孢克肟、頭孢噻肟或喹諾酮氯霉素或頭孢噻肟

頭孢夫肟、氯霉素喹諾酮類阿莫西林+甲硝唑

喹諾酮類、頭孢菌素

傷寒沙門菌志賀氏菌屬銅綠假單孢桿菌泌尿系統(tǒng)感染其他感染幽門螺桿菌布氏桿菌屬軍團(tuán)菌沙眼衣原體肺炎支原體厭氧脆弱擬桿菌喹諾酮類、頭孢曲松喹諾酮類

喹諾酮、替卡西林、哌拉西林

替卡西林、哌拉西林、慶大霉素、丁胺卡那霉素阿奇霉素、克拉霉素、甲硝唑米諾環(huán)素、多西環(huán)素、四環(huán)素復(fù)方甲氧芐胺嘧啶阿奇霉素、克拉霉素、多西環(huán)素阿奇霉素、克拉霉素、多西環(huán)素克林霉素、甲硝唑、亞胺培南、美洛培南氯霉素、復(fù)方甲氧芐胺嘧啶或阿莫西林復(fù)方甲氧芐氨嘧啶或阿莫西林

頭孢他定、亞胺培南紅霉素、四環(huán)素類氯霉素米諾環(huán)素、喹諾酮類喹諾酮類喹諾酮類氯霉素、米諾環(huán)素、多西環(huán)素、四環(huán)素

二、嚴(yán)格控制抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用很常見，其用量約占臨床總應(yīng)用量的30％～40％，但有明確指征者僅見于少數(shù)情況。合理的預(yù)防性應(yīng)用必須有明確的指征,針對可能發(fā)生的感染，有目的性地選用抗菌藥，方可得到預(yù)期的效果。預(yù)防性應(yīng)用的指征包括如下情況：結(jié)腸手術(shù)前應(yīng)用氨基糖苷類抗生素及甲硝唑殺滅腸道細(xì)菌，防止術(shù)后感染；風(fēng)濕性心臟病或其它心臟病患者在拔牙或進(jìn)行其它手術(shù)的前后,應(yīng)用青霉素預(yù)防細(xì)菌性心內(nèi)膜炎；切除感染病灶時，應(yīng)用致病菌敏感的抗菌藥防止感染擴(kuò)散；復(fù)雜的外傷或戰(zhàn)傷時,應(yīng)用青霉素預(yù)防氣性壞疽；尿路感染有復(fù)發(fā)可能時,應(yīng)用抗菌藥物；燒傷患者有發(fā)生感染的可能以及對某些危重患者的口腔護(hù)理等。缺乏針對性的預(yù)防用藥一般得不到預(yù)期效果，還可能引起耐藥菌株的產(chǎn)生或其它不良后果。例如病毒性疾病、心衰、休克或無菌手術(shù)時應(yīng)用抗菌藥，通常是有害無益的。

三、抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的目的是提高療效、降低毒性、延緩或減少耐藥性的產(chǎn)生。聯(lián)合應(yīng)用中所選擇的每種抗菌藥均應(yīng)有所依據(jù)，要有針對性。選藥時要考慮相互作用對藥效的影響。毒性相同或相似的藥物不宜聯(lián)合應(yīng)用。避免多種抗菌藥的聯(lián)合使用，一般情況聯(lián)合選用兩種藥物即可，不宜超過三種抗菌藥。不合理的聯(lián)合用藥不僅降低療效，而且增加不良反應(yīng)或增加細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)會。按抗菌藥物對細(xì)菌作用的性質(zhì)，抗菌藥物分為四類(表13–４),不同類別的聯(lián)合應(yīng)用?？色@得協(xié)同、相加、無關(guān)或拮抗作用等有不同結(jié)果（表13–５）。

I類為繁殖期殺菌劑該類抗菌藥物起效快，對繁殖期細(xì)菌具有強(qiáng)大的殺滅作用。

II類為靜止期殺菌劑該類藥物對靜止期細(xì)菌具有殺滅作用。III類為快效抑菌劑該類藥物通過不同途徑抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成，對細(xì)菌生長有快速抑制作用，高濃度下也能殺菌。

IV類為慢效抑菌劑僅具抑菌作用。

分類

藥物I類II類III類IV類青霉素類、頭孢菌素類、單胺菌素類、碳青霉烯類、萬古霉素、利福霉素類、喹諾酮類氨基糖苷類、多粘菌素類、桿菌肽四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素類、林可霉素類、呋喃類磺胺類表13–４抗菌藥物按對細(xì)菌作用的性質(zhì)分類表13–５抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的結(jié)果

使用情況聯(lián)合應(yīng)用的結(jié)果I類十II類I類十III類I類十IV類II類十III類II類十IV類III類十IV類同類聯(lián)合應(yīng)用?？色@得協(xié)同作用可能發(fā)生拮抗作用常為無關(guān)結(jié)果?？色@協(xié)同或相加作用可獲相加或協(xié)同作用可獲相加作用增