妊娠合并肝內(nèi)膽汁淤積癥

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥介紹妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）定義ICP高危因素ICP的臨床表現(xiàn)ICP輔助檢查ICP診斷ICP治療ICP產(chǎn)科處理什么是妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥？妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）是妊娠中、晚期特有的并發(fā)癥，以皮膚瘙癢和黃疸為主要臨床表現(xiàn)，血清膽汁酸升高為特征。主要危害胎兒，使圍產(chǎn)兒病死率增高。該病對(duì)妊娠最大的危害是發(fā)生難以預(yù)測(cè)的胎兒突然死亡。發(fā)病率：本病具有復(fù)發(fā)性，本次分娩后可迅速消失，ICP發(fā)病率0.1%～15.6%，有明顯地域和種族差異。季節(jié)性：深秋及冬季發(fā)病率高。ICP的高危因素?年齡：大于35歲；?有慢性肝膽疾病：如丙型肝炎、非酒精性肝硬化、膽結(jié)石、膽囊炎、非酒精性胰腺炎；家族中有ICP者；?前次妊娠為ICP者，再次妊娠ICP復(fù)發(fā)率大約為40-70%；?雙胎妊娠孕婦ICP的發(fā)病率較單胎妊娠顯著升高；人工授精妊娠的孕婦，ICP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)度相對(duì)增加。

ICP的臨床表現(xiàn)1.瘙癢：為主要首發(fā)癥狀；?初起為手掌和腳掌或臍周瘙癢，然后逐漸向肢體近端延伸，甚至可發(fā)展到面部，但極少侵及黏膜。?瘙癢程度不一，常呈持續(xù)性，白晝輕，夜間加劇。嚴(yán)重者引起失眠；?70%以上發(fā)生在妊娠晚期，平均發(fā)病孕30周，少數(shù)在孕中期出現(xiàn)瘙癢；?瘙癢于分娩后24-48小時(shí)緩解，少數(shù)在1周或1周以上緩解；?皮膚活檢無(wú)異常表現(xiàn)。ICP的臨床表現(xiàn)2.其他表現(xiàn)黃疸?瘙癢發(fā)生后2-4周內(nèi)部分患者可出現(xiàn)黃疸，多數(shù)僅輕度黃疸；?發(fā)生率為20-50%；?分娩后1-2周內(nèi)消退；?少數(shù)病例可有惡心，嘔吐，食欲不振，腹痛腹瀉，輕微脂肪痢等非特異性表現(xiàn)，極少數(shù)孕婦體重下降；極少數(shù)維生素K相關(guān)凝血因子缺乏，可能增加產(chǎn)后出血。ICP的輔助檢查1.膽汁酸系列?膽汁酸-膽汁中膽烷酸總稱(chēng)，人類(lèi)包括多種膽酸?甘膽酸-初級(jí)膽酸與甘氨酸結(jié)合，妊娠婦女血中膽汁酸升高以甘膽酸為主，各地標(biāo)準(zhǔn)不一（以正常值上限二倍）?近年文獻(xiàn)對(duì)膽汁酸系列比較一致的評(píng)價(jià)是膽汁酸用于評(píng)估ICP嚴(yán)重程度甘膽酸敏感性強(qiáng)，可作為篩查和隨訪(fǎng)的ICP的指標(biāo)；肝功能和（或）總膽汁酸升高就足以支持ICP的診斷和程度，甘膽酸測(cè)定穩(wěn)定性差，故以總膽汁酸水平作為檢測(cè)指標(biāo)更合理。ICP的輔助檢查2.肝酶系列丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶有重要性?正?；蜉p度升高，波動(dòng)在正常值2-10倍?變化與血清膽汁酸，膽紅素變化不平行?分娩后10天左右轉(zhuǎn)為正常，不遺留肝臟損害α-谷光甘肽轉(zhuǎn)移酶?是反映肝細(xì)胞損傷快速而特異的指標(biāo)?在ICP診斷中敏感性及特異性可能優(yōu)于膽汁酸和肝酶α-羥丁酸脫氫酶?研究提示其水平較正常妊娠有顯著性升高?能否作為評(píng)估ICP嚴(yán)重程度的指標(biāo)未見(jiàn)支持研究ICP的輔助檢查3.膽紅素系列?膽紅素升高-研究報(bào)道結(jié)果相差頗大?血清總膽紅素正?；蜉p度升高，平均30-40umol/l?最高不超過(guò)170umol/l?以直接膽紅素為主ICP的輔助檢查4.其他?肝炎標(biāo)志物：?jiǎn)渭僆CP者，病毒學(xué)系列檢查陰性?肝臟B超：無(wú)意義，強(qiáng)調(diào)不建議常規(guī)檢查?肝臟活檢：有創(chuàng)操作，且對(duì)ICP臨床意義不大，僅在診斷不明，病情嚴(yán)重時(shí)進(jìn)行?ICP胎盤(pán)光鏡及電鏡檢查：?胎盤(pán)絨毛板及羊膜均有膽鹽沉積?合體滋養(yǎng)細(xì)胞腫脹、增生、合體芽增多、血管合體膜減少，絨毛間質(zhì)水腫、絨毛間隙狹窄、新生絨毛較多，有的絨毛內(nèi)無(wú)血管生長(zhǎng)，絨毛小葉間新絨毛互相粘連，使絨毛間腔更狹窄；?胎盤(pán)重量、容積及厚度與正常胎盤(pán)無(wú)差異。ICP的診斷1.妊娠期篩查（1）ICP高發(fā)地區(qū)由于ICP在部分地區(qū)發(fā)病率較高，臨床無(wú)特征性表現(xiàn)，因此有篩查的必要。具體推薦：A產(chǎn)前檢查應(yīng)常規(guī)詢(xún)問(wèn)有無(wú)皮膚瘙癢，有瘙癢者即測(cè)定并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)膽汁酸水平變化；B有ICP高危因素者，孕28～30周時(shí)測(cè)定總膽汁酸水平和肝酶水平，測(cè)定結(jié)果正常者于3～4周后復(fù)查?？偰懼崴秸＃嬖跓o(wú)法解釋的肝功能異常也應(yīng)密切隨訪(fǎng)，每1～2周復(fù)查1次；C無(wú)瘙癢癥狀者及非ICP高危孕婦，孕32～34周常規(guī)測(cè)定總膽汁酸水平和肝酶水平。（2）非ICP高發(fā)區(qū)孕婦如出現(xiàn)皮膚瘙癢、黃疸、肝酶和膽紅素水平升高，應(yīng)測(cè)定血清膽汁酸水平。ICP的診斷2.診斷要點(diǎn)（1）出現(xiàn)其他原因無(wú)法解釋的皮膚瘙癢瘙癢涉及手掌和腳掌具有ICP提示性。尤其需鑒別ICP皮膚瘙癢嚴(yán)重導(dǎo)致的皮膚抓痕與其他妊娠期皮膚疾病。（2）空腹血總膽汁酸水平升高總膽汁酸水平≥10μmol/L可診斷為ICP。（3）膽汁酸水平正常者即使膽汁酸水平正常，但有其他原因無(wú)法解釋的肝功能異常，主要是血清ALT和AST水平輕、中度升高，可診斷為ICP，GGT水平也可升高，可伴血清膽紅素水平升高，以DBil為主。（4）皮膚瘙癢和肝功能異常在產(chǎn)后恢復(fù)正常皮膚瘙癢多在產(chǎn)后24～48h消退，肝功能在分娩后4～6周恢復(fù)正常。ICP的診斷3.ICP嚴(yán)重程度的判斷ICP的分度有助于臨床監(jiān)護(hù)和管理，常用的指標(biāo)包括瘙癢程度和起病時(shí)間、血清總膽汁酸、肝酶、膽紅素水平，比較一致的觀點(diǎn)認(rèn)為，總膽汁酸水平與圍產(chǎn)結(jié)局密切相關(guān)。（1）輕度A血清總膽汁酸≥10～40μmol/L；總膽紅素小于21umol/l，直接膽紅素小于6umol/l；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶小于200u/l，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶小于200u/l。B臨床癥狀以皮膚瘙癢為主，無(wú)明顯其他癥狀。ICP的診斷（2）重度A血清總膽汁酸≥40μmol/L；B臨床癥狀：瘙癢嚴(yán)重；C伴有其他情況，如多胎妊娠、妊娠期高血壓疾病、復(fù)發(fā)性ICP、曾因ICP致圍產(chǎn)兒死亡者；D早發(fā)型ICP：國(guó)際上尚無(wú)基于發(fā)病時(shí)間的ICP分度，但早期發(fā)病者其圍產(chǎn)兒結(jié)局更差，也應(yīng)該歸入重度ICP中。ICP的治療1.治療目標(biāo)緩解瘙癢癥狀，降低血膽汁酸水平，改善肝功能；延長(zhǎng)孕周，改善妊娠結(jié)局。ICP的治療2.病情監(jiān)測(cè)（1）孕婦生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)A主要篩查項(xiàng)目是總膽汁酸和肝功能。B頻率：不論病情程度，每1～2周復(fù)查1次直至分娩。對(duì)程度特別嚴(yán)重者可適度縮短檢測(cè)間隔。（2）胎兒的宮內(nèi)狀況監(jiān)測(cè)至今為止，對(duì)于ICP孕婦的胎兒缺乏特異性監(jiān)測(cè)指標(biāo)，但仍建議通過(guò)胎動(dòng)、胎兒電子監(jiān)護(hù)及超聲密切監(jiān)測(cè)胎兒宮內(nèi)情況。A胎動(dòng)：評(píng)估胎兒宮內(nèi)狀態(tài)簡(jiǎn)便的方法。胎動(dòng)減少、消失或胎動(dòng)頻繁、無(wú)間歇的躁動(dòng)是胎兒宮內(nèi)缺氧的危險(xiǎn)信號(hào)，應(yīng)立即就診。B胎兒電子監(jiān)護(hù)：無(wú)應(yīng)激試驗(yàn)ICP的治療（non-stresstest，NST）在ICP中的研究結(jié)果不一致，鑒于NST的特點(diǎn)，仍可將其作為ICP胎兒的監(jiān)護(hù)方法，推薦孕32周起，1次/周，重度者2次/周。但更應(yīng)認(rèn)識(shí)到胎心監(jiān)護(hù)的局限性，并強(qiáng)調(diào)ICP有無(wú)任何預(yù)兆胎死宮內(nèi)的可能。產(chǎn)程初期縮宮素激惹試驗(yàn)（oxytocinchallengetest，OCT）對(duì)圍產(chǎn)兒預(yù)后不良的發(fā)生有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，因此，對(duì)ICP孕婦行陰道分娩時(shí)建議在產(chǎn)程初期常規(guī)行宮縮負(fù)荷試驗(yàn)。ICP的治療C臍動(dòng)脈血流分析：胎兒臍動(dòng)脈血流收縮期與舒張末期最大速度比值（S/D值）對(duì)預(yù)測(cè)圍產(chǎn)兒預(yù)后可能有一定意義，檢測(cè)頻率同NST。D產(chǎn)科超聲：在胎心監(jiān)護(hù)出現(xiàn)不可靠的圖形、臨床又難于做出確切判斷時(shí)選用超聲生物物理評(píng)分，但其對(duì)ICP胎兒宮內(nèi)安危評(píng)判的敏感性、特異性有限。ICP的治療3.門(mén)診管理（1）門(mén)診治療：妊娠<39周、輕度ICP，且無(wú)規(guī)律宮縮者。（2）方法：口服降膽酸藥物，7～10d為1個(gè)療程。（3）評(píng)估：口服治療后根據(jù)癥狀是否緩解及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果綜合評(píng)估，如治療有效，則繼續(xù)服藥治療直至總膽汁酸水平接近正常。（4）隨訪(fǎng)：根據(jù)疾病程度和孕周適當(dāng)縮短產(chǎn)前檢查間隔，重點(diǎn)監(jiān)測(cè)血總膽汁酸水平和肝功能，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)，如病情加重或伴有產(chǎn)科其他并發(fā)癥，則需住院治療。ICP的治療4.住院治療標(biāo)準(zhǔn)（1）妊娠≥39周的輕度ICP；（2）妊娠>36周的重度ICP；（3）ICP伴有先兆早產(chǎn)者；（4）伴有產(chǎn)科并發(fā)癥或有其他情況需立即終止妊娠者。ICP的治療5.—般處理（1）低脂、易于消化飲食；（2）適當(dāng)休息，左側(cè)臥位為主，以增加胎盤(pán)血流量，計(jì)數(shù)胎動(dòng)；（3）重視其他不良產(chǎn)科因素的治療，如妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病的治療。ICP的治療6.藥物治療（1）基本原則盡可能遵循安全、有效、經(jīng)濟(jì)和簡(jiǎn)便原則。至今尚無(wú)一種藥物能治愈ICP，故臨床以合理延長(zhǎng)孕周為目的。無(wú)論選用何種治療方案，治療前必須檢查膽汁酸指標(biāo)系列、肝功能、膽紅素及凝血功能，治療中及治療后需及時(shí)監(jiān)測(cè)治療效果、觀察藥物不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整用藥。ICP的治療（2）降膽酸的基本藥物A熊去氧膽酸（ursodeoxycholicaid，TOCA）。a療效評(píng)價(jià)：推薦作為ICP治療的一線(xiàn)藥物。在緩解皮膚瘙癢、降低血清學(xué)指標(biāo)、延長(zhǎng)孕周、改善母兒預(yù)后方面具有優(yōu)勢(shì)。但停藥后可出現(xiàn)反跳情況。b劑量：建議按照15mg/kg/d的劑量分3～4次口服，常規(guī)劑量療效不佳，而又未出現(xiàn)明顯副反應(yīng)時(shí)，可加大劑量為1.5～2.0g/d。c胎兒安全性：動(dòng)物試驗(yàn)證明，UDCA在羊水和臍血中的蓄積量很低，對(duì)胚胎和出生的幼仔無(wú)直接損害，也未發(fā)現(xiàn)UDCA對(duì)人類(lèi)胎兒的毒副作用和造成圍產(chǎn)兒遠(yuǎn)期不良影響的報(bào)道，妊娠中晚期使用安全性良好。ICP的治療BS腺苷蛋氨酸（Sadenosylmethionine，SAMe）。a療效評(píng)價(jià)：沒(méi)有良好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明SAMe的確切療效和改善圍產(chǎn)結(jié)局方面有效（證據(jù)等級(jí)為Ⅰ/A），國(guó)內(nèi)就其治療ICP療效的薈萃分析顯示，該藥可以改善某些妊娠結(jié)局，如降低剖宮產(chǎn)率、延長(zhǎng)孕周等，停藥后存在反跳。建議作為ICP臨床二線(xiàn)用藥或聯(lián)合治療（證據(jù)等級(jí)為W/C）。b劑量：靜脈滴注1g/d，療程12～14d；口服500mg，2次/d。c胎兒安全性：尚未發(fā)現(xiàn)SAMe存在對(duì)胎兒的毒副作用和對(duì)新生兒遠(yuǎn)期的不良影響。ICP的治療C降膽酸藥物的聯(lián)合治療。文獻(xiàn)報(bào)道的樣本量小或組合復(fù)雜，療效難以評(píng)價(jià)。比較集中的聯(lián)合方案是：UDCA250mg，3次/d，口服，聯(lián)合SAMe500mg，2次/d，靜脈滴注。建議對(duì)于重度、進(jìn)展性、難治性ICP患者可考慮兩者聯(lián)合治療。（3）輔助治療支持產(chǎn)前使用維生素K減少出血風(fēng)險(xiǎn)，口服10mg/日，肝酶水平升高者可加用護(hù)肝藥物，其余輔助治療如血漿置換等可能有效，但無(wú)證據(jù)支持。ICP的處理ICP孕婦會(huì)發(fā)生無(wú)任何臨床先兆的胎兒死亡，因此，選擇最佳的分娩時(shí)機(jī)和方式、獲得良好的圍產(chǎn)結(jié)局是對(duì)ICP孕期管理的最終目的。關(guān)于ICP終止妊娠時(shí)機(jī)，至今沒(méi)有良好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，孕周是ICP孕婦終止妊娠必須考慮的主要指標(biāo)，終止妊娠的時(shí)機(jī)及方法需綜合考慮孕周、病情嚴(yán)重程度及治療后的變化趨勢(shì)來(lái)評(píng)估，遵循個(gè)體化評(píng)估的原則而實(shí)施。ICP的處理1.ICP產(chǎn)科處理參考意見(jiàn)-繼續(xù)妊娠總膽汁酸<3mol/L肝酶水平正常或輕度升高，無(wú)黃疸孕周<40周，可等待自然臨產(chǎn)經(jīng)陰道分娩；<34周時(shí)，盡可能延長(zhǎng)孕周ICP的處理（2）病情嚴(yán)重程度：病情程度的判斷包括起病孕周、病程、瘙癢程度、生化指標(biāo)（特別是總膽汁酸、肝酶、膽紅素）最高值和治療后變化等，但至今無(wú)具體標(biāo)準(zhǔn)，更無(wú)涉及多個(gè)重要參考指標(biāo)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。必須重視的是，產(chǎn)前總膽汁酸水平≥40μmol/L者是預(yù)測(cè)圍產(chǎn)結(jié)局不良的良好指標(biāo)。（3）胎兒監(jiān)護(hù)指標(biāo)：無(wú)證據(jù)證明胎兒宮內(nèi)死亡與胎兒監(jiān)護(hù)指標(biāo)異常之間有相關(guān)性（證據(jù)等級(jí)為Ⅱ/B）。ICP的處理2.ICP孕婦終止妊娠的時(shí)機(jī)孕周＞37周，總膽汁酸＞30umol/l，伴有黃疸，膽紅素

＞20umol/l孕周34-37周，總膽汁酸＞40umol/l，伴有黃疸，膽紅素

＞20umol/l；或既往因ICP致圍產(chǎn)兒死亡者，此次妊娠又診斷為重癥ICP孕周32-34周：重癥ICP，宮縮＞4次/h或強(qiáng)度＞30umol/l，保胎藥物治療無(wú)效者重癥ICP：孕周＞28周，高度懷疑胎兒宮內(nèi)窘迫3.陰道分娩（1）陰道分娩指征：A輕度ICP；B無(wú)其他產(chǎn)科剖宮產(chǎn)指征者；C孕周<40周。ICP的處理2）引產(chǎn)和產(chǎn)程中的管理。A引產(chǎn)：有觀點(diǎn)認(rèn)為，引產(chǎn)可能減少胎死宮內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)，但證據(jù)水平極低。在引產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)注意避免宮縮過(guò)強(qiáng)加重胎兒缺氧。B產(chǎn)程管理：制訂產(chǎn)程計(jì)劃，產(chǎn)程初期常規(guī)行OCT或?qū)m縮應(yīng)激試驗(yàn)檢查，產(chǎn)程中密切監(jiān)測(cè)孕婦宮縮、胎心節(jié)律變化，避免產(chǎn)程過(guò)長(zhǎng)，做好新生兒窒息