骨髓增殖性腫瘤的診斷與治療

骨髓增殖性腫瘤的診斷與治療

骨髓腫瘤（pmn）是一種“有效”止血引起的骨髓細胞增多和肝脾腫大的疾病。骨髓中存在神經(jīng)細胞細胞，可分為成熟型，是一種不存在（或明顯）病理變化的慢性髓細胞腫瘤。1951年，Blood雜志創(chuàng)始人Dameshek提出了一組有共性表現(xiàn)的血液疾病，稱之為骨髓增殖性疾病，當(dāng)時其包括4種疾病———真性紅細胞增多癥（polycythemiavera,PV）、原發(fā)性血小板增多癥（essentialthrombocythemia,ET）、原發(fā)性骨髓纖維化（primarymyelofibrosis,PMF）和慢性粒細胞白血病（chronicmyelogenousleukemia,CML）。2008年,世界衛(wèi)生組織造血和淋巴組織腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)分類（以下簡稱相關(guān)分類）中將骨髓增殖性疾病更名為MPN，以上提及的這4種疾病也是4種常見的MPN類型，2017年，世界衛(wèi)生組織相關(guān)分類還包括以下3個類型，慢性中性粒細胞性白血?。╟hronicneutrophilicleukemia,CNL）、慢性嗜酸性粒細胞白血病-非特定型（chroniceosinophilicleukemia,nototherwisespecified,CEL-NOS）、骨髓增殖性腫瘤不能分類型（myeloproliferativeneoplasm,unclassifiable,MPN-U），并把“chronicmyelogenousleukemia”更名為“chronicmyeloidleukemia”，即慢性髓細胞性白血病。盡管在MPN診斷中增加了分子指標的診斷意義,但除了BCR-ABL1外，JAK2、MPL、CALR等基因突變的特異性均不強，且存在陰性患者。同時，在PV、ET等MPN疾病進展中，形態(tài)學(xué)的變化卻顯著于其他檢查。因此，形態(tài)學(xué)尤其是骨髓組織病理學(xué)診斷，依然是公認的診斷MPNs和評估疾病進展及預(yù)后的必需指標包括核細胞的克隆、細胞序列、成熟性和診斷一、細胞計數(shù)變化許多疾病與骨髓有核細胞量有關(guān)，MPN即是以高有核細胞數(shù)量為特征的常見髓系腫瘤。骨髓增殖之意即為顯著的細胞數(shù)量增加（見圖1）。尤其是中老年患者，骨髓中有核細胞數(shù)量出現(xiàn)與年齡不相應(yīng)的增加，且細胞成熟程度尚可時，即有評判意義，如伴相應(yīng)的臨床特征（常見于中老年患者，不明原因的肝脾腫大、血細胞計數(shù)增高及其所致的癥狀），就需要高度疑診MPN。骨髓切片檢查是評判骨髓細胞有無增殖的最佳方法二、pv與et患者的細胞增殖能力比較1.CML：在傳統(tǒng)的4種MPN中，CML有核細胞數(shù)量增加最顯著，多為塞實性或彌散性，造血容積常在85%以上；以粒細胞增殖最顯著，不同階段的粒細胞都會增加，其中又以幼粒細胞為主，其次是巨核細胞，部分患者巨核細胞數(shù)量顯著增加，有核紅細胞數(shù)量不增加。故CML患者除了外周血白細胞計數(shù)很高外，血小板計數(shù)也可以高達1000×102.PV和ET:PV和ET患者的有核細胞增殖常不及CML，造血容積在65%～90%之間，約25%患者的骨髓有核細胞數(shù)量正常，個別老年患者的有核細胞數(shù)量可以減少（ET比PV常見），但巨核細胞數(shù)量仍增加。分析細胞成分可見，PV常以紅系為主的二系至三系細胞增殖，增殖細胞成熟基本良好；ET則以巨核細胞增殖為主，粒細胞數(shù)量也常增加，而有核紅細胞數(shù)量一般不增加。PV和ET患者的骨髓有核細胞增殖及其系列特征與患者的外周血細胞增多的特征相關(guān)，PV患者以紅細胞計數(shù)、血紅蛋白含量增加為主，白細胞（粒細胞）計數(shù)常出現(xiàn)輕至中度增高，血小板計數(shù)也可以出現(xiàn)輕至中度增高，少數(shù)患者顯著增高；ET患者則以血小板計數(shù)增高為主，白細胞（粒細胞）計數(shù)可呈輕至中度增高，紅細胞計數(shù)和血紅蛋白含量幾乎都在正常范圍或輕微減低。3.PMF：在PMF前期，患者骨髓中的有核細胞數(shù)量明顯增加，主要是粒細胞和巨核細胞，巨核細胞伴異形性并可見簇狀增生，Gomori銀染色提示無或輕度網(wǎng)狀纖維增加，有核紅細胞數(shù)量則常減少。PMF（即通常所指的纖維化期）患者骨髓中增加的有核細胞主要有成纖維細胞、巨核細胞和粒細胞，而有核紅細胞減少，故患者貧血嚴重；白細胞計數(shù)則呈輕至中度增高，血小板計數(shù)也可以增高。此外，PMF具有與其他MPN不同的病理特征，即有更多患者骨髓出現(xiàn)有核細胞（主要是粒細胞、紅細胞兩系）數(shù)量減少，反映在外周血則表現(xiàn)為多系血細胞減少，這是骨髓造血衰竭的結(jié)果，但患者的巨核細胞數(shù)量仍可以非常顯著地增多確認巨核細胞的形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)定位并診斷意義一、旁并生長的觀察正常情況下，巨核細胞位于造血主質(zhì)，散在分布；發(fā)生MPN時，巨核細胞常移位至骨小梁旁并呈簇狀生長，主要見于ET、PMF患者，也見于PV和CML患者。這一結(jié)構(gòu)特征在骨髓涂片和印片上是觀察不到的,需在骨髓切片上觀察。巨核細胞大小、核葉多少、多形性及異形性（即大小和形態(tài)變異）也是公認的與MPN類型相關(guān)的病理特征（見表1、圖2)二、巨核細胞增殖的診斷方法在結(jié)合臨床特征和前項有核細胞檢查的提前下，觀察巨核細胞形態(tài)學(xué)和組織結(jié)構(gòu)，常能提供MPN類型診斷或方向，是必不可少的第二個評判指標。當(dāng)骨髓增殖以粒細胞為主伴發(fā)育不佳的小型巨核細胞數(shù)量增加時（見圖2A），診斷需要考慮CML；如呈有核紅細胞為主的二系或多系增殖伴巨核細胞多形性時，需要考慮PV；若呈巨核細胞為主的增殖，伴有細胞體積大而核葉增多，且常見巨核細胞移位性和聚集性生長時，需要考慮ET；以纖維組織明顯增生和粒細胞或巨核細胞增殖為主，伴巨核細胞大小不一（以小的裸核為主）并有明顯的異形性（見圖3），則是PMF的特征。PMF前期和纖維化期常見血小板計數(shù)增高，世界衛(wèi)生組織分類認為巨核細胞數(shù)量顯著增多，并有異形性和常見的移位性、聚集性生長，是PMF（尤其是PMF前期）區(qū)別于ET等其他血小板計數(shù)增高的MPN極其重要的組織病理學(xué)指標纖維組織類型mpn的臨床病理性質(zhì)表現(xiàn)為一個表1.骨髓切片是檢查骨髓纖維組織是否存在異常增生，也是診斷PMF或其他MPN類型進展的共同結(jié)果———骨髓纖維化（myelofibrosis,MF）的唯一指標。PMF時纖維組織明顯增生，常在主質(zhì)區(qū)呈彌散性分布，骨小梁旁區(qū)常見明顯粗大的網(wǎng)狀纖維呈瀑布狀分布，Gomori銀染色為++～+++，骨髓造血組織常被纖維組織替代，粒細胞和巨核細胞（增生）常與纖維組織交織在一起（見圖2D、圖3B），或殘留于未累及的造血主質(zhì)。其他類型MPN在初診時，不伴有纖維組織的明顯增生，Gomori銀染色±～+，也不存在巨核細胞的異形性。纖維組織增生程度常與外周血白細胞計數(shù)及血紅蛋白含量相關(guān)。除PMF外，MPN在疾病過程中出現(xiàn)纖維組織明顯增生時，需要考慮疾病趨向或已經(jīng)進展為MF。MF是許多MPN類型進展常見的共同病理表現(xiàn)。初始細胞聚集性增殖MPN患者初診時，常不見原始細胞數(shù)量的明顯增加。由于骨髓造血細胞增殖，原始細胞可以相應(yīng)增加，一般為<5%，并不見原始細胞聚集性增生，即幼稚前體細胞異常定位（abnormallocalizationofimmatureprecursor,ALIP）。在常見4種類型的初診MPN患者中，PMF骨髓原始細胞偏高最多見，其次是CML,PV、ET原始細胞幾乎不增高。少數(shù)患者（如CML、ET、PV）就診時因疾病已是進展期，可見原始細胞增高（≥5%）和ALIP結(jié)構(gòu)。免疫組化檢查最有意義的組織化學(xué)檢查方法是甲苯胺藍染色、Gomori銀染色、膠原纖維三色特殊染色；免疫組化檢查方法則有CD34、CD61標記染色等。MPN，尤其是CML和PMF，嗜堿性粒細胞計數(shù)增加或易見是一個特征，用甲苯胺藍染色進行檢查和評判是最佳的方法疾病進展中巨核細胞形態(tài)的變化MPN屬于慢性髓系腫瘤，有較長的病期，時常需要進行骨髓檢查評估。對復(fù)查標本的檢查和評判，需要重視以下幾方面。當(dāng)MPN復(fù)查中出現(xiàn)明顯的1項或1項以上時，可以預(yù)示疾病趨向進展或已進入進展期（見圖5）。(1)血細胞計數(shù)，出現(xiàn)與治療無關(guān)的血細胞計數(shù)降低（最常見），預(yù)示疾病進入進展期。(2)骨髓有核細胞數(shù)量出現(xiàn)減少或低增生。(3)出現(xiàn)病態(tài)造血，如小圓核巨核細胞。(4)原始細胞增加，尤其是原始細胞百分比達>5%時。(5)檢查巨核細胞形態(tài)學(xué)的變化，原本大而高核葉的巨核細胞（ET和PV）出現(xiàn)小細胞化和細胞核低核葉化（趨向明顯的細胞體和細胞核小細胞性演變）、小圓化（原本不是小圓核巨核細胞出現(xiàn)細胞核小圓化）、裸核化（出現(xiàn)明顯的裸核細胞增加）、異形化（出現(xiàn)細胞形狀方面的畸變）。(6)原來無纖維組織增生者出現(xiàn)明顯增生，原來明顯增生者（PMF）則需觀察有無骨小梁的增厚、增多和造血主質(zhì)的狹小（變?。?。MPN疾病進展的方向有以下3種，一是向MF發(fā)展，最為常見，骨髓標本中出現(xiàn)明顯的巨核細胞小細胞化、低核葉化、裸核化和異形化，這是除PMF外，其他類型進展的一個共性特征；二是出現(xiàn)病態(tài)造血向MDS進展，巨核細胞明顯增多并出現(xiàn)小圓核是最顯著的病理學(xué)異常；三是向AML發(fā)展，原始細胞漸進性增高，可以伴有病態(tài)造血和（或）纖維組織增生，當(dāng)原始細胞達>20%時即演變?yōu)锳ML。三者共同的結(jié)果是骨髓衰竭，當(dāng)進展為MF、MDS和AML時，患者均可出現(xiàn)骨髓造血衰竭，外周血細胞