原料藥的國際注冊專家講座

介紹框架序言美國原料藥認(rèn)證歐盟原料藥認(rèn)證文件分類EDMF與COS異同點DMF與EDMF區(qū)分CTD格式CEP認(rèn)證介紹1原料藥的國際注冊專家講座第1頁2前言

藥品國際注冊是指藥品出口到國外時，必須取得進口國許可。即進口許可證，按照進口國對進口藥品注冊等級管理方法編制相關(guān)文件，提出申請，遞交資料，取得許可證過程。中國是世界原料藥(ActivePharmaceuticalIngredients，APIs)生產(chǎn)大國，當(dāng)前可生產(chǎn)原料藥近1500種，總產(chǎn)量達130萬噸，位居世界第二，僅次于美國。中國原料藥企業(yè)經(jīng)過不停擴大規(guī)模來占領(lǐng)市場份額，市場競爭空前殘酷，利潤空間急劇縮小，擴展海外市場無疑是大多數(shù)企業(yè)選擇方向。中國加入WTO后，制藥企業(yè)對市場國際化需求也越來越大，這對人們來說既是機遇也是挑戰(zhàn)。當(dāng)前歐美發(fā)達國家出于成本與環(huán)境保護原因考慮，紛紛將原料藥生產(chǎn)基地向亞洲轉(zhuǎn)移，加上高額利潤和發(fā)達制劑技術(shù)，歐美成為2個主要藥品制劑輸出地，這轉(zhuǎn)而成為對原料藥巨大需求，也給中國原料藥行業(yè)帶來了新發(fā)展機遇。原料藥企業(yè)按照WTO相關(guān)規(guī)則，主動參加原料藥市場國際化競爭，了解原料藥國際市場競爭趨勢，了解主要原料藥市場準(zhǔn)入條件，是企業(yè)進入國際市場主要前提。歐美是兩大主要原料藥市場，中國藥品要走向世界，歐美市場處于舉足輕重地位。所以，加強美國FDA認(rèn)證和歐盟CEP(CertificateofsuitabilityofmonographsoftheEuropeanPharmacopoeia)認(rèn)證，深入開拓中國原料藥國際市場，對原料藥生產(chǎn)企業(yè)來說含有非常主要現(xiàn)實意義。原料藥的國際注冊專家講座第2頁31.美國原料藥認(rèn)證

中國是世界原料藥出口大國，而美國則是世界原料藥藥進口大國，美國對原料藥進口采取嚴(yán)格實施查驗登記。每年約消耗各種原料藥費用達40億美元，占世界原料藥市場1/3。所以，美國市場成為中國眾多原料藥生產(chǎn)企業(yè)最具吸引力市場。FDA要求從國外進口制劑藥或原料藥廠商必須向FDA當(dāng)局申請DMF(DrugMasterFile)注冊，遞交涵蓋藥品生產(chǎn)全過程CMC(Chemistry，ManufacturingandControl)DMF文件，而且依據(jù)注冊文件對生產(chǎn)現(xiàn)場實施GMP(GoodManufacturingPractice)符合性檢驗[t]。美國原料藥GMP標(biāo)準(zhǔn)采取人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH)于年公布Q7A(GoodManufacturingPracticeGuideforActivePharmaceuticalIngredients)標(biāo)準(zhǔn)。大量實踐證實，對藥品實施GMP管理，是確保藥品質(zhì)量一個行之有效、科學(xué)、嚴(yán)密管理制度，是確保藥品質(zhì)量可靠方法。中國原料藥企業(yè)在美國登記注冊DMF文件有效數(shù)量日益增多，經(jīng)過FDA認(rèn)證企業(yè)有70多家，但地域發(fā)展并不平衡。蘇、浙、滬沿海地域經(jīng)過FDA認(rèn)證制藥企業(yè)較多，而北方內(nèi)陸地域經(jīng)過FDA認(rèn)證制藥企業(yè)相對較少；經(jīng)過FDA認(rèn)證產(chǎn)品中，非無菌產(chǎn)品較多，無菌產(chǎn)品較少；其中，浙江華海藥業(yè)是中國醫(yī)藥企業(yè)國際注冊方面先行者。原料藥的國際注冊專家講座第3頁42.歐盟原料藥認(rèn)證

中國生產(chǎn)原料藥大約有50％用于出口，占全球原料藥貿(mào)易額1/4左右，因為美國為原料藥進口設(shè)置了很高技術(shù)門檻，亞洲屬于制藥業(yè)欠發(fā)達地域，對原料藥需求有限，印度在原料藥制造方面又是中國主要競爭對手，所以歐盟成為中國原料藥出口主要地域。

CEP認(rèn)證，經(jīng)過歐洲藥典控制進口藥品質(zhì)量，這是中國原料藥正當(dāng)?shù)乇粴W盟最終用戶使用一個注冊方式。這種注冊路徑優(yōu)點是不依賴于最終用戶，能夠由原料藥生產(chǎn)廠商獨立地提出申請。EDMF(EuropeanDrugMasterFile)認(rèn)證，是歐盟藥品制劑商為取得上市許可而必須向注冊當(dāng)局提交原料藥技術(shù)性支持文件，由使用該原料藥歐洲終端用戶申請。EDMF與美國FDA認(rèn)證DMF不一樣，DMF主要強調(diào)“Chemistry”。EDMF和CEP證書都是原料藥進入歐洲市場有效而必需支持性材料，二者都是用于證實制劑產(chǎn)品中所使用原料藥質(zhì)量文件，方便支持使用該原料藥制劑產(chǎn)品在歐洲上市申請。CEP證書能夠替換EDMF文件，用于藥品上市申請和原料藥起源變更申請。（異同點）

CEP作為一個地域性證書程序，其影響已遠遠超出歐洲地域。CEP證書不但被全部歐盟組員國所認(rèn)可，而且被很多認(rèn)可歐洲藥典地位國家所認(rèn)可。美國、加拿大、澳大利亞、日本等國已明確或在實際上認(rèn)可了CEP在原料藥質(zhì)量評價方面效力。原料藥的國際注冊專家講座第4頁53.文件分類

3.1.藥品主控文件DMF藥品主控文件（DrugMasterFile）為文件持有些人呈交給美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）存檔待審資料，無償立案。資料內(nèi)容包含在制造、加工、包裝、儲存、批發(fā)人用藥品活動中所使用生產(chǎn)設(shè)備、工藝流程、質(zhì)量控制及其所用原料、包裝材料等詳細信息，可能被用于一個或各種臨床研究申請（IND）、創(chuàng)新藥申請（NDA）、簡化新藥申請（ANDA）、出口申請以及上述各種申請修正和補充。DMF支持用戶向FDA提交各種藥品申請，而同時又不愿將其化學(xué)和生產(chǎn)流程保密資料抄報用戶。原料藥的國際注冊專家講座第5頁63.2.歐盟藥品主文件EDMFEDMF是歐盟藥品主文件"EuropeanDrugMasterFile"縮寫，它是歐盟藥品制劑制造商為取得上市許可而必須向注冊當(dāng)局提交活性原料（API）技術(shù)性支持文件，文件應(yīng)包含原料藥品生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)和理化性質(zhì)等方面詳細技術(shù)資料和試驗數(shù)據(jù)。EDMF申請必須與使用該原料藥制劑上市許可申請同時進行，經(jīng)審查經(jīng)過后會得到一個編號（ReferenceNo.）。若該文件提交給其它歐盟組員國制藥企業(yè)使用，但需要受到重復(fù)審查和同意。當(dāng)原料藥生產(chǎn)廠家（ASM，即TheActiveSubstanceManufacturer）非藥品制劑上市許可證申請人時，為保護原料藥生產(chǎn)及質(zhì)量管理等方面有價值技術(shù)機密，由原料藥生產(chǎn)廠家向歐洲官方機構(gòu)提交文件。EDMF分為公開部分和保密部分。3.3.歐洲藥典適應(yīng)性證書CEP/COSCEP即COS，均表示歐洲藥典適應(yīng)性證書（CertificationofSuitabilitytoMonographofEuropeanPharmacopoeia）認(rèn)證，是由歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM），對已經(jīng)收載到《歐洲藥典（EP）》原料藥開啟一個獨立質(zhì)量評價程序。COS認(rèn)證目標(biāo)是考查歐洲藥典是否能夠有效地控制進口藥品質(zhì)量，也是非歐盟國家原料藥能夠正當(dāng)?shù)乇粴W盟國家終端用戶使用另一個注冊方式。這種注冊路徑不依賴于最終用戶，可由原料藥生產(chǎn)廠商獨立地提出申請。原料藥的國際注冊專家講座第6頁74.EDMF與COS異同點

一樣作為原料藥進入歐洲市場有效而必需支持性材料，EDMF和COS（CEP）證書都是用于證實制劑產(chǎn)品中所使用原料藥質(zhì)量，方便支持使用該原料藥制劑產(chǎn)品在歐洲進行上市申請（MAA）。但二者亦有不一樣之處：4.1.評審方式不一樣。EDMF由單個國家機構(gòu)評審，作為制劑上市許可申請文件一部分，與整個制劑上市許可申請文件一起進行評審。針對不一樣制劑，評審機構(gòu)也所側(cè)重，不論原料藥品用于何種制劑生產(chǎn)，不論該原料藥EDMF是否已登記，都要進行重新評審。而COS（CEP）申請文件則是由相關(guān)當(dāng)局組成教授委員會進行集中評審，依據(jù)評審結(jié)果決定是否發(fā)給COS（CEP）證書。原料藥一旦取得COS（CEP）證書，就可用于歐洲藥典委員會三十一個組員國內(nèi)全部制劑生產(chǎn)廠家制劑生產(chǎn)。原料藥的國際注冊專家講座第7頁84.2.針對情況不一樣。EDMF與使用該原料藥制劑藥品上市許可申請（MAA）不可分離，且必須由使用該原料藥歐洲終端用戶申請；而COS（CEP）證書則是將證書直接頒發(fā)給原料藥生產(chǎn)廠家，所以可由原料藥生產(chǎn)廠家獨立申請COS（CEP）認(rèn)證。4.3.適用范圍不一樣。EDMF適合用于全部原料藥品，不論其是否已收載入歐洲藥典，都能夠經(jīng)過EDMF文件方式進入歐洲市場；而COS（CEP）證書只能針對歐洲藥典已收載物質(zhì)，包含原料藥、生產(chǎn)制劑所用輔料等。4.4.申請結(jié)果不一樣。申請COS（CEP）證書結(jié)果是直接給原料藥生產(chǎn)廠家頒發(fā)證書，廠家只要將證書復(fù)印件提供給歐洲方面中間商或終端用戶，對方即可購置原料藥；而EDMF文件登記結(jié)果是授予藥品上市許可證申請人EDMF登記號（ReferenceNo.），原料藥廠商即可將原料藥產(chǎn)品出口到歐洲，用于制劑廠商藥品生產(chǎn)。原料藥的國際注冊專家講座第8頁95.DMF與EDMF區(qū)分

DMF和EMDF分別為美國申報和歐洲申報藥品主文件，是藥品生產(chǎn)、質(zhì)量等方面全方面表達，但因為二者針正確市場不一樣，還是含有一定區(qū)分。5.1.結(jié)構(gòu)方面DMF由一本完整資料組成；而EDMF包含四個部分，分別為EDMF公開部分、保密部分、QOS公開部分以及保密部分。5.2.內(nèi)容方面因為文件結(jié)構(gòu)不一樣，EDMF編制比DMF復(fù)雜些。EDMF四個部分均針對同一內(nèi)容，故內(nèi)容上有所重合，只是各個部分所描述程度不一樣。比如四個部分中均包含工藝描述，但只有保密部分才包含完整工藝，其余部分均只是對工藝淺述。5.3.質(zhì)量方面因針對市場不一樣，所以參考藥典不一樣，DMF參考USP，EDMF參考EP。原料藥的國際注冊專家講座第9頁106.CommonTechnicalDocument（CTD）格式

通用技術(shù)文件CTD是由ICH公布。當(dāng)前美國、歐洲、日本及加拿大等國家和地域藥品申報均使用ICH《通用技術(shù)文件》（CTD）。以CTD格式申報，方便FDA審查，加速藥品審批速度。它分為幾個模塊，因出口文件制作普通使用模塊3，模塊3是我們制作藥品出口文件主要部分，我們將逐條說明其格式詳細要求。其基本格式為：模塊3：質(zhì)量3.1.模塊3目錄應(yīng)提供申請文件目錄。3.2.數(shù)據(jù)正文3.2.S 原料藥（名稱，廠商）3.2.S.1 普通信息（名稱，廠商）3.2.S.1.1 命名（名稱，廠商）應(yīng)提供原料藥命名信息。比如：? 推薦國際非專利名稱；? 相關(guān)藥典中名稱；? 化學(xué)名稱；? 企業(yè)或試驗室編碼；? 其它非專利名稱，如，國家名稱，美國采取名稱，日

本接收名稱；英國同意名稱? 化學(xué)文摘注冊號。原料藥的國際注冊專家講座第10頁113.2.S.1.2 結(jié)構(gòu)（名稱，廠商）NCE:應(yīng)提供結(jié)構(gòu)式，包含相正確和絕正確立體化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式以及相對分子量。生物制品：適當(dāng)初應(yīng)提供氨基酸序列圖，指出糖基化位置或其它翻譯后修鈽和相對分子量。3.2.S.1.3 普通性質(zhì)（名稱，廠商）應(yīng)提供原料藥物理化學(xué)或其它相關(guān)性質(zhì)，包含生物制品生物活性。（參考ICH指南：Q6A和Q6B）3.2.S.2 生產(chǎn)（名稱，廠商）3.2.S.2.1 廠商介紹（名稱、廠商）應(yīng)提供每個廠商名稱、地址和職責(zé)，包含簽約人、包括生產(chǎn)和檢驗每個預(yù)定生產(chǎn)廠址或廠房。3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和工藝控制描述（名稱、廠商）表明申請者承諾生產(chǎn)原料藥生產(chǎn)工藝描述。提供信息應(yīng)能夠充分描述生產(chǎn)工藝和工藝控制。比如：NCE：應(yīng)提供合成工藝流程圖，包含分子式、重量、產(chǎn)量范圍，起始原料、中間體、試劑和反應(yīng)立體化學(xué)原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)式，指出操作條件和溶劑。應(yīng)提交生產(chǎn)工藝工序敘述。敘述應(yīng)包含，如，原材料、溶劑、催化劑和能反應(yīng)商業(yè)生產(chǎn)代表批量試劑用量，關(guān)鍵步驟、工藝控制、設(shè)備和操作條件（如溫度、壓力、pH、時間等）確實定。對更換工藝描述應(yīng)像最初工藝一樣有詳細解釋和說明。應(yīng)確定并說明返工步驟。應(yīng)參考采取3.2.S.2.5中能夠支撐這些說明任何數(shù)據(jù)。原料藥的國際注冊專家講座第11頁12生物制品：應(yīng)提供生產(chǎn)工藝信息，可從細胞庫開始，包含細胞培養(yǎng)、放罐、純化和修飾、填充、貯存和裝運條件。批和批量定義應(yīng)提供對批編號系統(tǒng)說明，包含關(guān)于放罐、中間體和批量住信息。細胞培養(yǎng)和放罐應(yīng)提供流程圖，描繪從原始菌種（如裝在一支或多支安瓿中工作細胞庫）到最終成熟放罐操作。流程圖應(yīng)包含全部步驟（如單元操作）和中間體。應(yīng)包含每一階段相關(guān)信息，如復(fù)壯、細胞濃度、體積、pH、培養(yǎng)時間、放置時間和溫度。應(yīng)確定關(guān)鍵步驟及建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵中間體（如中3.2.S.2.4所述）。應(yīng)提供流程圖中每一工藝步驟描述。應(yīng)包含信息，如，規(guī)模、培養(yǎng)基和其它添加劑（在3.2.S.2.3中詳細提供）；主要設(shè)備（在3.2.A.1中詳細提供）；和工藝控制，包含工藝檢驗和操作參數(shù)、工藝步驟、設(shè)備和含有接收標(biāo)準(zhǔn)中間體（在3.2.S.2.4中詳細提供）。還應(yīng)提供各步驟之間、設(shè)備、區(qū)域和建筑物之間物料傳送程序信息。（在3.2.S.2.4裝運和貯存中詳細提供）。純化和修飾反應(yīng)應(yīng)提供流程圖，描繪從原始發(fā)酵液到原料藥灌裝前純化步驟（如，單元操作）。應(yīng)包含全部步驟、中間體以及每一階段相關(guān)信息（如體積、pH、關(guān)鍵工藝時間、放置時間、溫度和洗脫及部分選取、中間體貯存，如適用）。應(yīng)確定如3.2.S.2.4中所述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵步驟。原料藥的國際注冊專家講座第12頁13應(yīng)提供每一工藝步驟（如流程中確定）描述。應(yīng)包含，如，百分比、緩沖試劑和其它試劑（詳情見3.2.S.2.3）、關(guān)鍵設(shè)備（詳情見3.2.A.1）和物料。對于薄膜和色譜樹脂等物料，使用和重復(fù)使用條件也應(yīng)提供。（設(shè)備詳情見3.2.A.1，柱子和薄膜重復(fù)使用和再生驗證研究見3.2.S.2.5）。還應(yīng)包含含有接收標(biāo)準(zhǔn)工藝步驟、設(shè)備和中間體工藝控制（包含工藝檢驗和操作參數(shù)）描述。應(yīng)描述任何中間體或原料藥返工程序。（應(yīng)在3.2.S.2.5中詳細描述）適當(dāng)初應(yīng)提供物料在各步驟、設(shè)備、區(qū)域和建筑物之間轉(zhuǎn)移程序以及裝運和貯存條件（裝運和貯存條件在3.2.S.2.4中詳細描述）。填充、貯存和運輸（裝運）應(yīng)提供原料藥、工藝控制（包含工藝檢驗和操作參數(shù)）和接收標(biāo)準(zhǔn)。（詳情見3.2.S.2.4.）應(yīng)描述用于原料藥（詳情見3.2.S.6）貯存容器密封系統(tǒng)和貯存、裝運條件。參考ICH指南：Q5A、Q5B和Q6B3.2.S.2.3 物料控制（名稱、廠商）應(yīng)列出原料藥生產(chǎn)用物料（如，原材料、起始物料、溶劑、試劑和催化劑）并說明在工藝中哪一步使用了這些物料。應(yīng)提供這些物料質(zhì)量及控制信息。適當(dāng)初應(yīng)提供證實這些物料（包含生物起源物料，如，培養(yǎng)基組份、單克隆抗體、酶）符合使用（包含外源性試劑控制及去除）標(biāo)準(zhǔn)信息。對于生物起源物料，可包含關(guān)于起源、生產(chǎn)和特征信息。（詳情見3.2.A.2中NCE和Biotech）。參考ICH指南：Q6A和Q6B原料藥的國際注冊專家講座第13頁147.CEP認(rèn)證介紹

CEP認(rèn)證與COS認(rèn)證等同，均代表歐洲藥典適應(yīng)性證書，即CertificateofsuitabilitytomonographofEuropeanPharmacopoeia。1998年，依據(jù)《公眾健康委員會決議》（AP-CSP（99）4號），由“歐洲藥品質(zhì)量管理局”（EDQM），對于已經(jīng)收載到《歐洲藥典（EP）》原料藥開啟了一個獨立質(zhì)量評價程序，即“歐洲藥典適用性認(rèn)證”（CertificationofSuitabilitytoMonographofEuropeanPharmacopoeia,早期簡稱COS，現(xiàn)稱CEP），對于經(jīng)過認(rèn)證原料藥，將授予一個“歐洲藥典適用性證書”，即CEP證書。假如擬上市藥品中使用原料藥已取得CEP，上市許可申請（MAA）可直接使用該證書，審評當(dāng)局不再對原料藥質(zhì)量進行評價。COS認(rèn)證目標(biāo)是考查歐洲藥典是否能夠有效地控制進口藥品質(zhì)量，這種注冊路徑優(yōu)點是不依賴于最終用戶，能夠由原料藥生產(chǎn)廠商獨立地提出申請。另外CEP認(rèn)證只適合用于在歐洲藥典中收載原料藥。CEP認(rèn)證流程申請材料提交制造商提交CTD格式DMF文件和質(zhì)量總結(jié)表.doc（QOS=QualityOverallSummary），一式兩份（最好）用英文，填好申請格式表.doc，以上文件最好都用電子版發(fā)送到cep@edqm.eu，然后在得到EDQM正式發(fā)票后付清申報費用，并在EDQM要求下提供樣品。原料藥的國際注冊專家講座第14頁15CEP證書分為四個種類

Ⅰ.簡易證書(chemical=化學(xué)物質(zhì)或者TSE=有瘋牛病因子傳輸風(fēng)險物質(zhì)或者herbalproduct=草藥制品)單品種3000歐元/證書（我廠氯霉素，鹽酸左旋咪唑，酮康唑都屬于化學(xué)物質(zhì)，應(yīng)申請這一類）Ⅱ.化學(xué)純度和無菌證書(chemicalpurityandsterility)單品種6000歐元/證書Ⅲ.雙證書（chemical=化學(xué)物質(zhì)+TSE=有瘋牛病因子傳輸風(fēng)險物質(zhì)）單品種6000歐元/證書Ⅳ.雙證書（chemical=化學(xué)物質(zhì)+TSE=有瘋牛病因子傳輸風(fēng)險物質(zhì)+無菌=sterility）單品種9000歐元/證書原料藥的國際注冊專家講座第15頁16DMF文件應(yīng)包含內(nèi)容

3.1內(nèi)容目錄3.2數(shù)據(jù)主體3.2.S原料藥3.2.S.1普通信息3.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.3.2雜質(zhì)3.2.S.4原料藥質(zhì)量控制3.2.S.5對照品3.2.S.6包裝和密閉系統(tǒng)3.2.S.7穩(wěn)定性試驗原料藥生產(chǎn)企業(yè)在CEP認(rèn)證申請文件中必須附加兩封承諾信，一封信承諾其申報原料藥是按照國際GMP規(guī)范（ICHQ7A）進行生產(chǎn)（見申請表ANNEX3A），另一封信要求承諾同意歐洲GMP檢驗機構(gòu)官員進行現(xiàn)場檢驗（見申請表ANNEX4）。原料藥的國際注冊專家講座第16頁17②收函通知歐洲藥典證書處核實所收到申報文件完整性后，于八天內(nèi)寄出收函通知，這意味著適用性證書申請正式立案。收到申報文件之后，認(rèn)證處有四個月將指定兩位評審員對文件進行為期四個月審閱，并再用一個月作出結(jié)論并頒發(fā)適用性證書（前提是經(jīng)過了才會頒發(fā)證書）。③指定評審員秘書處為每份申報資料指定兩個評審員，評審員來自CEP證書管理委員會同意人員清單，并依據(jù)個人專長指定。該清單定時公布于EDQM網(wǎng)站。同時，評審員需簽署保密協(xié)議，和無利益沖突申明。評審員對資料進行審核，分三部份出具評審匯報：

匯報A或“保密匯報”：包含詳細評審意見，以密件形式存放于證書處。該匯報能夠在銷售許可證（MA）同意部門需要時提供，但必須是針對對使用該原料藥指定制劑銷售申請，同時，原料藥生產(chǎn)廠會得到通知。

匯報B或“修訂藥典個論請求”：申請修訂藥典個論時，該匯報包含歐洲藥典委教授組更新藥典所需要信息，必須說明現(xiàn)行藥典不適用內(nèi)容。匯報不得泄露CEP申請資料保密內(nèi)容，并在提交教授組之前交給生產(chǎn)廠。

匯報C或“檢驗官意見”：包含現(xiàn)場檢驗相關(guān)信息或要求進行檢驗內(nèi)容，說明歐洲EUGMP不適用時，CEP申報資料適用哪一個GMP。原料藥的國際注冊專家講座第17頁18④評審評審員在證書處幫助下對文件進行評定。有疑問可向技術(shù)顧問委員會（TAB）咨詢?？捎稍u審員或認(rèn)證處要求進行咨詢。假如需要論證毒理學(xué)合理性，將由毒理學(xué)評審員提出評審意見。必要時，評審員或技術(shù)顧問委員會可要求EDQM試驗室評定申報樣品。評審員，以及相關(guān)技術(shù)顧問委員會最終提交以下四種結(jié)論之一：

藥典個論能夠控制申報產(chǎn)品質(zhì)量，以及/或者符合《攜帶瘋牛病因子傳輸風(fēng)險產(chǎn)品》個論標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果：授予適用性證書。化學(xué)雜質(zhì)控制：必要時，在藥典中提出相關(guān)雜質(zhì)檢驗項目，同時采取辦法保護原廠資料信息（工業(yè)產(chǎn)權(quán)）保密性，但事先征得原廠同意。在不影響工業(yè)產(chǎn)權(quán)前提下，并征得原廠同意，在藥典修訂版（增補版）中收載已著名雜質(zhì)項目。在此之前，僅在CEP證書中做出要求。個別情況下，藥典未收載一個或多個雜質(zhì)基于保密原因不能收載于歐洲藥典時，則必須在CEP證書中做出要求。藥典個論不能完全控制申報產(chǎn)品質(zhì)量，但申報資料（新，經(jīng)過驗證分析方法，和附加檢驗項目）能證實該產(chǎn)品質(zhì)量能夠得到良好控制（注意：這種情況不適合用于“攜帶瘋牛病因子傳輸風(fēng)險產(chǎn)品”。）結(jié)果：授予適用性證書。證書會列出附加檢驗項目和全部已知雜質(zhì)清單及限量標(biāo)準(zhǔn)。原料藥的國際注冊專家講座第18頁19在原廠同意前提下，秘書處將請相關(guān)歐洲藥典教授組開啟修訂藥典程序，包含同意檢測項目，從而也能完全控制該生產(chǎn)廠制造原料藥質(zhì)量。必要時，改進藥典中雜質(zhì)檢驗項目，同時采取辦