自體造血干細(xì)胞移植治療急性髓系白血病隨訪(fǎng)研究

自體造血干細(xì)胞移植治療急性髓系白血病隨訪(fǎng)研究

0細(xì)胞移植對(duì)于一般意義的分離的臨床療效分析中存在的問(wèn)題一般臨床治療中檢測(cè),只是當(dāng)急性髓內(nèi)疾病約占所有疾病的60%。隨著年齡的增長(zhǎng)，發(fā)病率逐漸增加。這在成年人中很常見(jiàn)。及時(shí)、適當(dāng)?shù)卦\斷和采取精確的治療措施非常重要。標(biāo)準(zhǔn)的化療方案治療只能改善臨床癥狀、反應(yīng)差,誘導(dǎo)緩解率低,復(fù)發(fā)率高,僅能使少數(shù)患者維持長(zhǎng)期生存近年來(lái)許多實(shí)驗(yàn)及臨床證據(jù)表明,急性髓系白血病患者病態(tài)造血的骨髓中存在良性造血前體細(xì)胞,且后者能夠在進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植后重建造血功能,隨著自體造血干細(xì)胞移植技術(shù)不斷改進(jìn),促使人們?nèi)找嬷匾曈闷渲委熂毙运柘蛋籽?自體造血干細(xì)胞移植已成為那些因無(wú)適宜供者而不能做異基因造血干細(xì)胞移植的重要治療手段。作者科室自1989/2007對(duì)77例急性髓系白血病患者施行了自體造血干細(xì)胞移植,并分析其治療效果。1自體外周血造血干細(xì)胞移植設(shè)計(jì):回顧性病例分析。時(shí)間及地點(diǎn):于1989-01/2007-03在解放軍總醫(yī)院血液科完成。對(duì)象:選取急性髓系白血病患者77例,男47例,女30例,中位年齡27.6(8~49)歲,所有患者均同意行自體造血干細(xì)胞移植,實(shí)驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。單次造血干細(xì)胞移植72例,根據(jù)急性白血病FAB分型診斷標(biāo)準(zhǔn),M15例,M227例,M315例,M417例,M57例,M61例;自體外周血造血干細(xì)胞移植21例,自體骨髓移植51例;治療前常規(guī)化療首次完全緩解(CR1)69例,移植前2次緩解(CR2)2例,移植前3次緩解(CR3)1例。雙次造血干細(xì)胞移植5例,按照FAB分型分別為M21例,M41例,M53例;2次移植均為自體骨髓移植1例,其余4例分別為首次進(jìn)行骨髓移植和第2次進(jìn)行自體外周血造血干細(xì)胞移植;移植前均為首次完全緩解。2結(jié)果2.1重建血小板聚集所有自體造血干細(xì)胞移植患者均獲得髓系造血重建。移植后白細(xì)胞中位最低值0.1(0.01~0.44)×102.2復(fù)發(fā)率的測(cè)定行單次自體造血干細(xì)胞移植的72例患者中,共無(wú)病存活42例,包括69例CR1期患者中存活41例,2例CR2期患者均死亡,1例CR3期患者存活,無(wú)病存活率為58.3%,復(fù)發(fā)18例,復(fù)發(fā)率25.0%,見(jiàn)圖1。自體骨髓移植51例中,自體骨髓移植患者未植入即發(fā)生死亡3例,移植相關(guān)死亡12例,移植相關(guān)死亡率16.7%,其中出血(出血性膀胱炎、顱內(nèi)出血)死亡6例(1999年以前),感染死亡3例,移植后骨髓增生異常綜合征死亡3例。行雙次自體造血干細(xì)胞移植的5例患者中,1例M5患者復(fù)發(fā)死亡,其余4例至今無(wú)病存活。移植相關(guān)并發(fā)癥為呼吸道、肺部、牙齦、肛周感染,肝功能異常,急性心臟衰竭,呼吸衰竭,皮膚、黏膜出血等。所有復(fù)發(fā)患者經(jīng)骨髓象、免疫表型或遺傳學(xué)證實(shí)與初診時(shí)相同,無(wú)其他白血病或繼發(fā)白血病發(fā)生。2.3患者的骨髓功能接受移植后維持治療的9例患者,定期進(jìn)行血象和骨髓象復(fù)查,均未發(fā)現(xiàn)移植后維持治療對(duì)患者骨髓功能有明顯影響,患者對(duì)維持治療的耐受性良好。3骨髓移植化療方法移植前預(yù)處理是自體造血干細(xì)胞移植的重要環(huán)節(jié)之一,有效的預(yù)處理方案對(duì)于降低移植相關(guān)死亡率及復(fù)發(fā)率,提高患者的無(wú)病生存率十分關(guān)鍵。迄今為止雖然還未發(fā)現(xiàn)某種預(yù)處理方案具有明顯的體內(nèi)凈化優(yōu)勢(shì),但是通過(guò)預(yù)處理根除體內(nèi)所有白血病細(xì)胞是不符合邏輯的,因?yàn)轭A(yù)處理方案的選用還要考慮不良反應(yīng)和患者的耐受能力。最佳的預(yù)處理方案應(yīng)具備有效殺滅腫瘤細(xì)胞、明顯的免疫抑制作用、毒副反應(yīng)小等特點(diǎn)。Hallemeier等移植后是否還需要維持治療,目前仍存在不同看法。CCG臨床觀(guān)察認(rèn)為,進(jìn)行移植后治療與未進(jìn)行治療的長(zhǎng)期存活無(wú)顯著差異,甚至維持治療增加了毒性相關(guān)死亡率,因此不主張進(jìn)行移植后治療1977年自體骨髓移植治療急性髓系白血病首次獲得成功,隨著干細(xì)胞采集和凍存技術(shù)的發(fā)展,自體外周血造血干細(xì)胞移植開(kāi)始進(jìn)入臨床并得到廣泛開(kāi)展,因其具有植入概率高、造血重建快、早期并發(fā)癥少、感染出血較少、采集方便等優(yōu)勢(shì)自體造血干細(xì)胞移植具有移植相關(guān)死亡率低、遠(yuǎn)期并發(fā)癥少、總體費(fèi)用低、移植技術(shù)成熟、基層醫(yī)院便于實(shí)施的優(yōu)點(diǎn),針對(duì)急性髓系白血病CR1患者是值得考慮的選擇實(shí)驗(yàn)方法:移植前治療:動(dòng)員化療方案原則上采用對(duì)相應(yīng)腫瘤有效的聯(lián)合化療方案,并適當(dāng)增加劑量,應(yīng)用化療移植前達(dá)到完全緩解。骨髓移植患者按單個(gè)核細(xì)胞(0.8~1.5)×108/kg采集骨髓細(xì)胞,外周血干細(xì)胞移植患者在聯(lián)合化療后白細(xì)胞降至低谷并開(kāi)始回升時(shí)給予硫酸葡聚糖20mg/kg或皮下注射G-CSF(5~10)μg/(kg·d),當(dāng)白細(xì)胞>5.0×109L-1時(shí)開(kāi)始采集造血干細(xì)胞。應(yīng)用BaxterCS3000plus或COBEspectra血細(xì)胞分離機(jī)采集外周血單個(gè)核細(xì)胞,骨髓在手術(shù)室采集。骨髓移植患者回輸單個(gè)核細(xì)胞中位數(shù)為2.62(0.37~4.90)×108/kg,外周血干細(xì)胞移植患者回輸單個(gè)核細(xì)胞中位數(shù)為4.03(1.23~7.38)×108/kg。預(yù)處理方案:25例患者采用Cy/TLI方案,環(huán)磷酰胺(Cy)均為60mg/kg,×2d;TLI為6~7Gy,分2次照射。47例患者采用Cy/TBI方案,環(huán)磷酰胺(Cy)均為60mg/kg,×2d;TBI為6.5~9Gy,分2次照射。5例患者采用馬法蘭140mg/m2+環(huán)磷酰胺60mg/kg,×2d;足葉乙甙600mg,×1d。另外,部分患者加用以下化療藥物中的1種到3種:足葉乙甙250mg/(m2·d),阿糖胞苷3.0g/(m2·d),環(huán)己亞硝脲0.25g/(m2·d)。支持治療:所有患者移植前10~4d(預(yù)處理前1周)口服慶大霉素注射液、磺胺甲基異噁唑片和去甲萬(wàn)古霉素注射液等抗生素進(jìn)行腸道清潔,預(yù)處理前1d藥浴后進(jìn)入無(wú)菌層流病房,給予全環(huán)境保護(hù)。以100U/(kg·d)肝素鈉注射液預(yù)防肝靜脈閉塞綜合征,至血小板低于(40~50)×109L-1時(shí)停用,或應(yīng)用丹參、低分子右旋糖酐預(yù)防肝靜脈閉塞綜合征,至血小板低于(20~30)×109L-1時(shí)停用。以補(bǔ)液水化、碳酸氫鈉堿化和美司鈉方法預(yù)防出血性膀胱炎。以肌肉注射長(zhǎng)效維生素預(yù)防口腔潰瘍。以無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷預(yù)防單純皰疹病毒。以制霉菌素預(yù)防口腔及消化道白色念珠菌。移植后4d開(kāi)始應(yīng)用G-CSF,300μg/(kg·d)。在骨髓抑制極期,當(dāng)體溫>38.0℃時(shí)給予廣譜抗生素;血小板<20×109L-1或有活動(dòng)性出血時(shí)輸注照射后機(jī)采血小板;血紅蛋白<80g/L時(shí)輸注照射后去白細(xì)胞的紅細(xì)胞。自體骨髓移植:患者硬膜外麻醉,在髂前后多點(diǎn)穿刺采集混血骨髓,采髓量為520~1250mL,采集的骨髓放入保養(yǎng)液中置冰箱保存,58h后回輸。自體外周血造血干細(xì)胞移植:用CobeSpectra血細(xì)胞分離機(jī)作連續(xù)單個(gè)核細(xì)胞分離,循環(huán)總量為2個(gè)全血容量8000~12000mL,采集終體積100~200mL/次,采集的干細(xì)胞懸液回輸給患者。移植后治療:共9例患者給予移植后治療,單純接受VP/MM維持化療3例,單純接受IL-2、IFN-α免疫維持治療4例,聯(lián)合IL-2、IFN-α和VP/MM維持化療2例。IL-2每次20~40萬(wàn)U/d,連續(xù)1周;IFN-α每次300萬(wàn)U,2次/周。維持化療采用VP/MM方案,VP方案中長(zhǎng)春新堿2mg第1天、第8天,潑尼松30~40mg第1~14天;MM方案中6-巰基嘌呤50~100mg第1~14天,MTX20~40mg第1天、第8天。在獲得穩(wěn)定造血重建、無(wú)感染和活動(dòng)性出血、心肝腎等重要臟器功能基本正常時(shí),開(kāi)始VP/MM方案維持化療,定期復(fù)查血象和骨髓象,調(diào)整用藥時(shí)間和劑量。隨訪(fǎng):