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藥物毒代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展
中毒動(dòng)力學(xué),也被稱為“中毒動(dòng)力學(xué)”,是一種結(jié)合藥理學(xué)和藥理學(xué)的新興交叉學(xué)科。使用代動(dòng)力學(xué)的原理和方法,結(jié)合藥理學(xué)的研究,定量研究了藥物在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄,以及藥物在全身暴露的評(píng)估方面的演變。其研究結(jié)果可用于解釋毒性試驗(yàn)結(jié)果,探討藥物毒性發(fā)生機(jī)制和預(yù)測(cè)人類用藥安全性。毒代動(dòng)力學(xué)包括前瞻毒代動(dòng)力學(xué)、伴隨毒代動(dòng)力學(xué)和回顧毒代動(dòng)力學(xué)1國內(nèi)外小鼠臟器功能與組織形態(tài)學(xué)變化20世紀(jì)80年代前,多數(shù)藥物的臨床前毒理安全性評(píng)價(jià)主要是觀察藥物對(duì)受試動(dòng)物行為和存活的作用,以及觀察動(dòng)物器官功能和組織形態(tài)學(xué)的變化,沒有測(cè)定相應(yīng)的全身暴露量。從20世紀(jì)80年代后期起,國外大醫(yī)藥公司逐漸將其列為新藥研究開發(fā)的重要內(nèi)容。1984年,經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織(OECD)頒布《化學(xué)品毒代動(dòng)力學(xué)研究指導(dǎo)原則》,2010年對(duì)其進(jìn)行全面修改,對(duì)動(dòng)物、受試物、劑量、體內(nèi)過程、毒代模型、報(bào)告格式等做了詳細(xì)要求2毒代動(dòng)力學(xué)研究是為非臨床動(dòng)物毒性評(píng)價(jià)提供標(biāo)準(zhǔn)通常,藥理作用與起效部位藥物濃度的相關(guān)性比藥理學(xué)作用與給藥劑量的相關(guān)性更可靠;同樣,藥物的毒理學(xué)反應(yīng)與特定毒性靶器官或組織的藥物濃度相關(guān)性較好。直接測(cè)定毒性靶部位的藥物濃度可能有一定難度,但如果靶部位具有高滲透性,則該部位的藥物濃度與血液中的藥物呈動(dòng)態(tài)平衡和一定的比率,可以采用測(cè)定血漿中的藥物濃度替代。藥物的安全范圍一般以動(dòng)物最大無毒性反應(yīng)劑量與臨床人用劑量的比率來估計(jì)。如果藥物的安全范圍很窄,該藥物可能被終止研究。這種傳統(tǒng)的、以動(dòng)物給藥劑量換算得出的人體用藥劑量的計(jì)算方法具有一定的局限性,如毒性反應(yīng)的產(chǎn)生可能是因?yàn)樗幬镌趧?dòng)物體內(nèi)轉(zhuǎn)化生成毒性代謝物,但在人體中卻不會(huì)形成毒性代謝物。毒代動(dòng)力學(xué)研究有助于發(fā)現(xiàn)藥物毒性產(chǎn)生的機(jī)制,也有助于評(píng)價(jià)藥物在不同種屬、性別、年齡、身體狀態(tài)如疾病或懷孕的毒性反應(yīng)在非臨床安全性評(píng)價(jià)早期階段,進(jìn)行單次給藥或短期給藥劑量范圍探索試驗(yàn)的毒代動(dòng)力學(xué)研究,可為后續(xù)的重復(fù)給藥和其它毒性試驗(yàn)提供十分有價(jià)值的信息。毒代動(dòng)力學(xué)提供了大劑量給藥后毒性反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn),用于推斷藥物的安全范圍。此外,毒代動(dòng)力學(xué)可引導(dǎo)出新的試驗(yàn)策略,如FDA建議采用高劑量進(jìn)行致癌性試驗(yàn)的策略。毒代動(dòng)力學(xué)已成為藥物安全性評(píng)價(jià)的一個(gè)重要組成部分,與非臨床藥代動(dòng)力學(xué)、藥物代謝、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)等一起,成為新藥安全性評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)組合。因此,毒代動(dòng)力學(xué)研究的主要目的是:1闡述毒性試驗(yàn)中藥物的全身暴露與劑量和時(shí)間的關(guān)系;2描述重復(fù)給藥的暴露延長(zhǎng)對(duì)代謝過程的影響,包括對(duì)代謝酶的影響(如藥物代謝酶的誘導(dǎo)或抑制);3解釋藥物在毒性試驗(yàn)中的毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)或改變;4評(píng)價(jià)藥物在不同動(dòng)物種屬、性別、年齡、機(jī)體狀態(tài)(如疾病或懷孕)時(shí)的毒性反應(yīng),支持臨床前毒性研究的動(dòng)物種屬選擇和用藥方案;5提升非臨床動(dòng)物毒性研究結(jié)果對(duì)臨床安全性評(píng)價(jià)的預(yù)測(cè)價(jià)值。采用暴露量來評(píng)價(jià)受試物蓄積引起的靶部位毒性(如肝臟毒性或腎臟毒性)與暴露的關(guān)系,有助于為后續(xù)安全性評(píng)價(jià)提供量化的安全性信號(hào);6毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)合毒代動(dòng)力學(xué)研究可為臨床研究提供更充足的信息支持,如臨床I期起始劑量選擇、劑量范圍探索試驗(yàn),毒性反應(yīng)及其嚴(yán)重程度分析等,并根據(jù)暴露程度來指導(dǎo)臨床安全性監(jiān)控。某些情況下,短期的亞急性毒性試驗(yàn)(1~3個(gè)月)伴隨毒代動(dòng)力學(xué)研究,更能支持藥物進(jìn)入早期臨床試驗(yàn),有助于降低臨床試驗(yàn)安全性風(fēng)險(xiǎn),有助于縮短藥物研發(fā)周期。3毒代動(dòng)力學(xué)研究毒代動(dòng)力學(xué)研究包括:一般藥物毒性的單次給藥毒性研究、劑量范圍探索研究、重復(fù)給藥研究、遺傳毒性研究、致癌試驗(yàn)中的研究、生殖毒性中的研究以及特殊藥物(如生物技術(shù)藥物、抗癌藥)的毒代動(dòng)力學(xué)研究等。其研究方案要根據(jù)不同的試驗(yàn)來制定。毒代動(dòng)力學(xué)研究在不同毒性試驗(yàn)中的關(guān)注重點(diǎn)不同:1對(duì)單次給藥和重復(fù)給藥的毒性試驗(yàn)而言,毒代動(dòng)力學(xué)研究的目的是獲知毒性反應(yīng)的最大暴露,并確定暴露量和給藥劑量與時(shí)間的關(guān)系;2對(duì)遺傳毒性研究而言,毒代動(dòng)力學(xué)研究的目的是確定陰性試驗(yàn)結(jié)果時(shí)的體內(nèi)暴露量;3對(duì)于致癌性試驗(yàn)研究而言,毒代動(dòng)力學(xué)研究是評(píng)估更長(zhǎng)時(shí)間用藥引起的毒性反應(yīng)與暴露量的關(guān)系,全身暴露的評(píng)價(jià)一般不超過12個(gè)月;4對(duì)生殖毒性試驗(yàn)而言,毒代動(dòng)力學(xué)研究的目的是確定母體動(dòng)物對(duì)胎兒的毒性暴露(如透過胎盤屏障的藥物暴露量)3.1毒代動(dòng)力學(xué)研究單次給藥毒性研究通常是在藥物開發(fā)的早期階段進(jìn)行,此時(shí)生物樣品中藥物分析方法還沒有建立,不可能在這項(xiàng)研究中進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)。如果需要,可以在這類研究中采集生物樣本并儲(chǔ)存起來待以后分析測(cè)定。但是,以后要進(jìn)行受試物在樣本中穩(wěn)定性的觀察。為了回答在單次給藥毒性研究中出現(xiàn)的特殊問題,可在此研究完成后開展另設(shè)的毒代動(dòng)力學(xué)研究。單次給藥毒代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果有助于劑型的選擇,預(yù)測(cè)給藥期后暴露速率和持續(xù)時(shí)間,為后期試驗(yàn)中選擇合適的劑量水平提供依據(jù)。3.2劑量范圍確定試驗(yàn)劑量選擇在毒理學(xué)研究中是最重要,也是最難確定的問題。傳統(tǒng)選擇長(zhǎng)期毒性研究劑量的方法是先進(jìn)行劑量探索試驗(yàn)。動(dòng)物每天給藥劑量不斷增加,連續(xù)給藥1~4周,觀察動(dòng)物毒性反應(yīng)。據(jù)此結(jié)果,選擇3個(gè)劑量組:低劑量為臨床擬用劑量的數(shù)倍;中劑量為能出現(xiàn)輕微毒性反應(yīng)的劑量;高劑量則為能出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)的劑量。該試驗(yàn)在缺少毒代動(dòng)力學(xué)的血液藥物濃度數(shù)據(jù)時(shí),假定劑量水平的增加與安全性的減少成正比,但這種情況在安全性評(píng)價(jià)研究中比較少見,因?yàn)榘踩栽u(píng)價(jià)研究中所用的劑量較高,造成藥物在體內(nèi)的處置與劑量成非線性關(guān)系。傳統(tǒng)的劑量范圍確定試驗(yàn)中加入毒代動(dòng)力學(xué)的部分內(nèi)容,可以建立劑量與血液藥物濃度的數(shù)量關(guān)系,定量評(píng)價(jià)毒性反應(yīng)與血液藥物濃度的關(guān)系,這樣得出的結(jié)果,對(duì)劑量選擇確定才有較大的指導(dǎo)意義。劑量范圍探索研究中進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究時(shí),每一次劑量遞增都應(yīng)記錄最大血藥濃度。當(dāng)受試物被給予最大耐受劑量并持續(xù)一定時(shí)間,應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度并計(jì)算AUC值。3.3首次給藥至試驗(yàn)結(jié)束時(shí)間重復(fù)給藥毒性研究給藥方案和動(dòng)物種屬的選擇應(yīng)與藥效學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)的原則相一致,但在既無動(dòng)物資料也無人體藥代動(dòng)力學(xué)資料可借鑒的研究初期階段,該要求通常難以達(dá)到。毒代動(dòng)力學(xué)應(yīng)盡可能納入毒性研究的設(shè)計(jì)中,包括適宜劑量下首次給藥到試驗(yàn)結(jié)束全過程的暴露監(jiān)測(cè)和特征研究。重復(fù)給藥毒性研究一般選用嚙齒類和非嚙齒類動(dòng)物進(jìn)行毒物動(dòng)力學(xué)研究。在選用嚙齒類動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)時(shí),受血容量和給藥劑量所限,通常需要增加衛(wèi)星組動(dòng)物。在初期重復(fù)給藥研究(14天或更長(zhǎng)時(shí)間重復(fù)給藥)過程中對(duì)合適劑量水平下的整體暴露進(jìn)行監(jiān)測(cè),以獲得一些有價(jià)值的信息,如全身暴露情況、性別和種屬差異、劑量相關(guān)性、是否有潛在的蓄積傾向和肝藥酶的誘導(dǎo)或抑制作用等,為后期研究提供幫助。當(dāng)早期毒性研究出現(xiàn)難以解釋的毒性問題時(shí),可能需要延長(zhǎng)、縮短或改變對(duì)特定化合物的毒性監(jiān)測(cè)和特征研究。后期研究方案將依據(jù)前期研究結(jié)果制定,后期研究中至少應(yīng)該在毒性試驗(yàn)開始和接近結(jié)束時(shí)觀察或監(jiān)測(cè)藥物的暴露水平。3.4對(duì)藥物暴露情況評(píng)價(jià)對(duì)于體外遺傳毒性試驗(yàn)為陽性的化合物,通常應(yīng)使用不同方法證明體內(nèi)全身暴露水平,通過測(cè)定血漿或全血藥物濃度和相關(guān)物質(zhì)的濃度水平來評(píng)價(jià)藥物暴露情況。對(duì)于體外試驗(yàn)為陰性的藥物,體內(nèi)暴露試驗(yàn)有助于說明藥物靶組織的暴露水平,應(yīng)在所使用動(dòng)物種屬身上進(jìn)行毒物動(dòng)力學(xué)測(cè)定,以便較好地描述所用動(dòng)物種屬的藥物全身暴露水平和特定組織藥物暴露情況。對(duì)于體內(nèi)遺傳毒性出現(xiàn)陰性結(jié)果,毒代動(dòng)力學(xué)可以較好地描述所用動(dòng)物種屬的藥物全身暴露水平和特定組織藥物暴露情況。3.5受試物染毒后的體外毒性的研究致癌試驗(yàn)中的毒代動(dòng)力學(xué)研究,所得數(shù)據(jù)有助于致癌試驗(yàn)合理選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、給藥方法和給藥劑量,也有利于理解非線性動(dòng)力學(xué)過程所致毒性。預(yù)試驗(yàn)中應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)以獲得有價(jià)值的毒物動(dòng)力學(xué)資料,應(yīng)特別注意在早期毒性研究中不曾使用過的動(dòng)物種屬、品系以及首次采用的給藥途徑和方法,獲得的毒物動(dòng)力學(xué)資料能夠?yàn)楹笃诘闹黧w研究設(shè)計(jì)提供幫助。當(dāng)受試物通過摻食法或飲水法染毒時(shí),應(yīng)特別注意闡明它的可靠的毒物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。有條件時(shí)應(yīng)做進(jìn)一步的試驗(yàn),比較摻食法、飲水法、灌胃法或其他不同于臨床給藥途徑的方式染毒后所能達(dá)到的全身暴露。原則上,理想的研究設(shè)計(jì)應(yīng)該確保致癌試驗(yàn)所用劑量能產(chǎn)生一系列的全身毒性。但這種理想化的劑量選擇會(huì)不可避免地受到動(dòng)物種屬特異性問題的影響,因此致癌研究應(yīng)評(píng)價(jià)適當(dāng)劑量時(shí)母體化合物及其代謝物在不同研究階段達(dá)到的全身暴露,以便正確比較動(dòng)物模型和人的暴露,用于評(píng)價(jià)毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)。致癌性試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)受試動(dòng)物和人可能達(dá)到的全身暴露來確定最高劑量是可被接受的。在以往研究中,毒性終點(diǎn)指標(biāo)通常用于高劑量的選擇。目前一般以最大耐受量或治療劑量的100倍作為致癌試驗(yàn)的高劑量。但是這種理想的劑量水平選擇不可避免地要受到動(dòng)物種屬差異性的影響。因此,從估計(jì)全身暴露的需要出發(fā),應(yīng)該強(qiáng)調(diào)在各種劑量水平和致癌試驗(yàn)的不同階段對(duì)母體藥物和/或代謝產(chǎn)物的暴露進(jìn)行評(píng)價(jià),從而用研究得到的結(jié)果來考慮和預(yù)測(cè)動(dòng)物和人體藥物的相對(duì)程度。3.6妊娠和非妊娠動(dòng)物的毒性監(jiān)測(cè)一般生殖毒性試驗(yàn)(I段)中應(yīng)該運(yùn)用反復(fù)染毒毒性試驗(yàn)的一般原則,根據(jù)給藥方案和以往動(dòng)物試驗(yàn)資料決定是否需要進(jìn)行毒物動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)。致畸敏感期毒性試驗(yàn)(Ⅱ段)中藥物暴露的限制通常來自母體毒性,因此II段生殖毒性試驗(yàn)中開展毒物動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)具有一定的價(jià)值。圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)(Ⅲ段)時(shí),應(yīng)根據(jù)受試物的毒性特點(diǎn)、藥物動(dòng)力學(xué)和毒代物動(dòng)力學(xué)的原則來確定。與非妊娠動(dòng)物相比,妊娠動(dòng)物的全身暴露情況常常會(huì)發(fā)生變化,應(yīng)考慮妊娠動(dòng)物和非妊娠動(dòng)物的動(dòng)力學(xué)可能不同。在孕期和哺乳期試驗(yàn)中進(jìn)行的毒物動(dòng)力學(xué)測(cè)定,包括在特定時(shí)期對(duì)母體、胚胎、胎仔或新生動(dòng)物進(jìn)行的藥物暴露的評(píng)價(jià);還應(yīng)該包括評(píng)價(jià)受試物從乳汁中的分泌對(duì)新生動(dòng)物全身暴露的作用。有時(shí),有必要開展適當(dāng)?shù)母郊釉囼?yàn)來研究受試物的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)以及乳汁分泌。對(duì)于某些不能證實(shí)受試物具有胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的動(dòng)物種屬,對(duì)其生殖毒性試驗(yàn)結(jié)果的解釋應(yīng)加以注意。3.7毒代動(dòng)力學(xué)研究免疫介入的清除機(jī)制對(duì)生物技術(shù)藥物的動(dòng)力學(xué)改變可能會(huì)影響藥理作用,因此一般藥物的毒代動(dòng)力學(xué)研究方法不適用于生物技術(shù)藥物。條件允許時(shí),進(jìn)行毒性研究時(shí)應(yīng)進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究來觀察藥物暴露情況。試驗(yàn)應(yīng)使用與臨床應(yīng)用一致的藥物,按臨床預(yù)計(jì)的給藥途徑和劑量設(shè)計(jì)試驗(yàn)。可根據(jù)情況研究單劑量用藥、多劑量用藥的毒代動(dòng)力學(xué)研究。使用放射性標(biāo)記藥物進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)應(yīng)保持其生物活性,要考慮放射性物質(zhì)的脫落對(duì)結(jié)果解釋帶來的誤導(dǎo)。通過相應(yīng)的動(dòng)物模型的吸收、分布和消除試驗(yàn),有助于根據(jù)暴露和劑量的信息預(yù)測(cè)其安全界限。4毒代動(dòng)力學(xué)的應(yīng)用毒代動(dòng)力學(xué)研究不同于藥代動(dòng)力學(xué)研究。藥代動(dòng)力學(xué)是在治療劑量下研究藥物在體內(nèi)的處置特性及其與效應(yīng)之間的關(guān)系,描述藥物或代謝物的基本藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)和特征,用于指導(dǎo)臨床合理用藥;藥代動(dòng)力學(xué)研究所用劑量與給藥途徑均可能與毒性試驗(yàn)不同,與毒性研究之間缺乏相同性,對(duì)毒性研究的價(jià)值極為有限。毒物動(dòng)力學(xué)中所用高劑量水平會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)藥物的溶解性、穩(wěn)定性、吸收、消除、蛋白結(jié)合率及代謝等發(fā)生變化,因此毒代動(dòng)力學(xué)側(cè)重于藥物毒性研究中的動(dòng)力學(xué),提供了毒代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及全身暴露與毒性的關(guān)系,在解釋毒性試驗(yàn)結(jié)果和臨床人體用藥風(fēng)險(xiǎn)性、安全性時(shí)可提高毒理學(xué)資料的價(jià)值。毒代動(dòng)力學(xué)已成為毒性試驗(yàn)的組成部分,成為臨床前和臨床試驗(yàn)間的橋梁,其研究重點(diǎn)是解釋毒性試驗(yàn)結(jié)果,而不是描述受試物的基本藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)特征。如果在毒性試驗(yàn)中測(cè)定了合適的指標(biāo)或參數(shù),毒代動(dòng)力學(xué)研究可避免重復(fù)的毒性試驗(yàn)。有時(shí),模擬毒性試驗(yàn)的支持研究也可獲得相應(yīng)的毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。獲取數(shù)據(jù)的優(yōu)化設(shè)計(jì)可以減少試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)。毒代動(dòng)力學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)的主要區(qū)別見表1毒代動(dòng)力學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容均為藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化。毒代動(dòng)力學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)的試驗(yàn)原理和分析方法是基本相同的,技術(shù)可以共享或相互借鑒。已獲取的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)可以為毒代動(dòng)力學(xué)和毒性試驗(yàn)給藥方案的設(shè)計(jì)提供參考。藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果對(duì)毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)有直接的參考價(jià)值。藥物組織分布研究結(jié)果可為評(píng)價(jià)藥物毒性靶器官提供依據(jù)。藥物與血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn)的結(jié)果也是估算血藥濃度與毒性反應(yīng)關(guān)系的依據(jù),生物轉(zhuǎn)化研究所提供的代謝產(chǎn)物資料,有助于判斷可能引起毒性反應(yīng)的成分和毒代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)檢測(cè)的成分。5中毒代理動(dòng)力學(xué)研究5.1特殊理由暴露值毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的基本目的是評(píng)估受試物和/或代謝物的全身暴露量,常通過適當(dāng)數(shù)量動(dòng)物和劑量組來開展研究。毒代動(dòng)力學(xué)研究所用動(dòng)物數(shù)量至少應(yīng)能獲得足夠的毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。研究中常采用兩種性別動(dòng)物,暴露測(cè)定也應(yīng)包括兩種性別的動(dòng)物。選擇單性別動(dòng)物時(shí)應(yīng)說明特殊理由暴露評(píng)估應(yīng)考慮:蛋白質(zhì)結(jié)合、組織攝取、受體性質(zhì)和代謝特征的種屬差異;代謝物的藥理活性、毒理學(xué)作用和生物制品的抗原性。在血漿濃度相對(duì)較低時(shí),特殊的組織或器官也可能會(huì)有較高水平的受試物和/或代謝物存在。對(duì)于高蛋白結(jié)合的化合物,用游離濃度來表示暴露則更為合適暴露評(píng)估需關(guān)注血漿或體液中代謝物濃度的情況有:1)受試物為“前體化合物”且其釋放的代謝物為主要活性成分、;2)受試物可被代謝為一種或多種具有藥理或毒理活性代謝物,且代謝產(chǎn)物可導(dǎo)致明顯的組織/器官反應(yīng);3)受試物在體內(nèi)被廣泛代謝,毒性研究?jī)H可通過測(cè)定血漿或組織中的代謝物濃度來進(jìn)行暴露評(píng)估。5.2給藥途徑的影響毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的給藥方案設(shè)計(jì)應(yīng)完全參照毒性試驗(yàn)研究方案,包括給藥劑量、途徑、動(dòng)物種屬選擇和給藥頻率、周期等毒性研究的劑量設(shè)置主要依據(jù)受試動(dòng)物的毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)和藥效反應(yīng)確定,通常選擇低、中、高3個(gè)劑量組。低劑量最好是無毒性反應(yīng)劑量,通常依毒理學(xué)的考慮而定,但應(yīng)測(cè)定全身暴露量。任何毒性研究中的動(dòng)物暴露,在理論上應(yīng)等同于或剛剛超過病人擬用的(或已知的)最高劑量,但這種理想狀態(tài)并非總是可以達(dá)到。根據(jù)毒性研究目的,中等劑量的暴露通常是低劑量暴露的合適倍數(shù)和高劑量暴露的合適分?jǐn)?shù)。在毒性研究中,高劑量通常依毒理學(xué)的要求而定,但所用劑量應(yīng)達(dá)到可評(píng)價(jià)的暴露。當(dāng)毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明化合物的吸收特性限制了母體化合物和/或代謝物暴露,且無其它劑量限制因素存在時(shí),該化合物能達(dá)到最大暴露的最低劑量將被認(rèn)為是可采用的最高劑量。此外,高劑量設(shè)計(jì)需考慮劑量限制性的受試物效應(yīng)、吸收飽和、最大的可行性給藥劑量。當(dāng)吸收過程限制了化合物或其代謝物的暴露水平時(shí),達(dá)到最大暴露的最小劑量可認(rèn)為是高劑量。當(dāng)增加劑量導(dǎo)致非線性動(dòng)力學(xué)時(shí),應(yīng)特別注意其與毒性研究中毒性反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性,非線性動(dòng)力學(xué)并不意味著劑量不可以遞增,也不意味著不會(huì)有新毒性反應(yīng)出現(xiàn)。改變給藥途徑(例如吸入、局部或非腸道給藥)毒代動(dòng)力學(xué)的研究,應(yīng)根據(jù)受試物在擬給藥途徑下的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì),需要根據(jù)臨床給藥途徑采取合適的非臨床給藥途徑。對(duì)某一藥品,有時(shí)會(huì)被改變臨床給藥途徑,例如一種口服劑型產(chǎn)品后來被作為靜脈給藥途徑開發(fā)。在此情況下,必須確定改變臨床給藥途徑是否會(huì)明顯縮小安全范圍。改變給藥途徑時(shí)應(yīng)該比較現(xiàn)有的和擬定改變的給藥途徑下母體化合物和/或其相關(guān)代謝物(AUC和Cmax)的全身暴露。如果新途徑導(dǎo)致AUC和/或Cmax增加或代謝途徑改變,則應(yīng)考慮繼續(xù)進(jìn)行動(dòng)物毒理學(xué)和動(dòng)力學(xué)研究以保證安全性。如果推薦的新途徑與現(xiàn)有途徑相比,進(jìn)入體內(nèi)的藥物無顯著增加或改變,則附加的非臨床毒性研究可側(cè)重于局部毒性實(shí)驗(yàn)。5.3確定毒性試驗(yàn)的時(shí)間點(diǎn)伴隨毒代動(dòng)力學(xué)研究中,體液采集的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)盡量達(dá)到所需的頻度,但不可過于頻繁,以至于干擾正常進(jìn)行的研究并引起動(dòng)物過度的生理應(yīng)激反應(yīng)。每項(xiàng)研究中的時(shí)間點(diǎn)數(shù)量應(yīng)滿足暴露評(píng)價(jià)的要求,時(shí)間點(diǎn)的確定應(yīng)以早期毒性試驗(yàn)、預(yù)試驗(yàn)或劑量探索毒性試驗(yàn)以及在相同動(dòng)物模型或可以合理外推的其它動(dòng)物模型上獲得的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)應(yīng)該考慮樣品是從所有的試驗(yàn)動(dòng)物采集,還是從一定代表性的亞組或衛(wèi)星組動(dòng)物來采集。通常情況下,在大動(dòng)物的毒性試驗(yàn)中毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)從主研究試驗(yàn)動(dòng)物收集;而嚙齒動(dòng)物的毒性試驗(yàn)中毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)可從衛(wèi)星組試驗(yàn)動(dòng)物收集。采集血樣的前提是受試物在血漿中的暴露量與作用靶點(diǎn)或毒性靶點(diǎn)的受試物濃度存在動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系,并且受試物容易進(jìn)入動(dòng)物和人的全身系統(tǒng);否則,可能需要考慮采用尿液、其它體液、靶組織或器官來測(cè)定受試物濃度。5.4分析方法的選擇毒代動(dòng)力學(xué)的分析方法應(yīng)基于早期建立的分析物和基質(zhì)的分析方法,且要根據(jù)代謝和種屬差異而定。毒代動(dòng)力學(xué)研究使用的分析方法對(duì)于被測(cè)物來說應(yīng)該是特異性的
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