第八章 外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)

第八章

外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)1第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)外源化學(xué)物毒作用一般毒性作用致突變作用生殖發(fā)育作用致癌作用2第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)一般毒性作用急性毒性作用蓄積毒性作用亞慢性和慢性毒性作用一、一般毒性3第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)一、一般毒性一般毒性是指外源化學(xué)物在一定劑量、一定接觸時(shí)間和接觸方式下對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生的綜合毒效應(yīng)。

一般毒性與特殊毒性相對(duì)應(yīng)

特殊毒性：致癌作用、致突變作用、致畸和生殖毒性。分類：一次性大劑量染毒長(zhǎng)時(shí)間低劑量重復(fù)染毒4第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)一、一般毒性重要性：化學(xué)品安全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)的重要組成部分。目的：發(fā)現(xiàn)外源化學(xué)物毒作用的靶器官，為靶器官毒理研究提供基礎(chǔ)。5第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)一、一般毒性靶器官毒性血液毒理學(xué)免疫毒理學(xué)生殖毒理學(xué)神經(jīng)系統(tǒng)和行為毒理學(xué)呼吸毒理學(xué)肝臟毒理學(xué)腎臟毒理學(xué)心血管毒理學(xué)皮膚毒理學(xué)6第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)一、一般毒性接觸毒物時(shí)間急性毒性蓄積性（重復(fù)劑）毒性亞慢性毒性慢性毒性7第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)急性毒性概述指機(jī)體（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人）一次或24h內(nèi)多次接觸外源化學(xué)物后在短期內(nèi)(最長(zhǎng)到14天)所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。

毒性效應(yīng)包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。8第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)急性毒性概述急性接觸次數(shù)：一次或24h多次“一次”：經(jīng)口和經(jīng)注射途徑染毒是指瞬間給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物染毒，經(jīng)呼吸道與皮膚染毒時(shí)，則指在一段規(guī)定的時(shí)間內(nèi)使持續(xù)接觸毒物的過程“多次”：當(dāng)一次最大染毒劑量不能達(dá)到以充分了解該毒物急性毒性作用的目的，從而在24h內(nèi)分次染毒。9第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)急性毒性概述中毒效應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間瞬間死亡：氰化鉀、煤氣等遲發(fā)毒效應(yīng)和死亡：有機(jī)磷農(nóng)藥快速和劇烈的毒效應(yīng)后恢復(fù)輕微癥狀—恢復(fù)—嚴(yán)重中毒—死亡（毒菇）7~14d中毒效應(yīng)的強(qiáng)度：一般行為、外觀、大體形態(tài)、死亡10第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)急性毒性試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)?zāi)康模呵蟪鲋滤绖┝恳约癓D50，通過LD50進(jìn)行毒性分級(jí)評(píng)價(jià)外源性化學(xué)物的毒效應(yīng)特征、靶器官、劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系和對(duì)人體產(chǎn)生損害的危險(xiǎn)性。為其它毒理試驗(yàn)研究提供接觸劑量和觀察指標(biāo)選擇的依據(jù)為毒理學(xué)機(jī)制研究提供線索11LD50：使受試動(dòng)物半數(shù)死亡的毒物劑量LC50：使受試動(dòng)物半數(shù)死亡的毒物濃度第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)急性毒性試驗(yàn)要點(diǎn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇和要求毒性反應(yīng)與人近似易于飼養(yǎng)、操作方便繁殖和生育能力強(qiáng)，能保障供給價(jià)格低易于獲得大鼠小鼠豚鼠家兔12第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)急性毒性試驗(yàn)要點(diǎn)年齡和體重通常要求選擇剛成年動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，而且須是未曾交配和受孕的動(dòng)物。例如：大鼠180～240g、小鼠18～25g、家兔2～2.5kg、豚鼠200～250g、狗10～15kg。同一批試驗(yàn)動(dòng)物體重變異范圍不應(yīng)超過該批動(dòng)物平均體重的20％。13第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)急性毒性試驗(yàn)要點(diǎn)性別除特殊要求外，一般急性毒性試驗(yàn)對(duì)動(dòng)物性別要求為雌雄各半。如果在預(yù)試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)化學(xué)毒物(如農(nóng)藥)對(duì)雌、雄動(dòng)物毒效應(yīng)的敏感性有明顯差異，則應(yīng)單獨(dú)分別求出雌性與雄性動(dòng)物各自的LD50。如果試驗(yàn)是為致畸試驗(yàn)作準(zhǔn)備，也可僅作雌性動(dòng)物的LD50測(cè)試。針對(duì)胚胎發(fā)育畸形情況14第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)急性毒性試驗(yàn)要點(diǎn)適應(yīng)環(huán)境，減少環(huán)境和生理的變化對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響篩選健康動(dòng)物，發(fā)現(xiàn)異常者應(yīng)放棄雌雄分籠飼養(yǎng)，防止交配和受孕15第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)急性毒性試驗(yàn)要點(diǎn)禁食經(jīng)消化道染毒時(shí)，要求試驗(yàn)前對(duì)動(dòng)物禁食大鼠、小鼠——隔夜禁食；或染毒前禁食4h大動(dòng)物——每日上午喂食前染毒染毒后繼續(xù)禁食2~4h，但在禁食時(shí)要保障飲水16第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)急性毒性試驗(yàn)要點(diǎn)受試前了解受試物的理化性質(zhì)和毒性資料受試物配制水溶液——經(jīng)口用蒸餾水或去離子水，注射用生理鹽水；混懸液——0.5%羧甲基纖維素鈉、10%阿拉伯乳糖、植物油，臨用前配制。17第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)急性毒性試驗(yàn)要點(diǎn)有利于不同化學(xué)物之間急性毒性大小的比較受試物的性質(zhì)和途徑評(píng)價(jià)程序的要求常見：經(jīng)口、經(jīng)呼吸道、經(jīng)皮及經(jīng)注射途徑。18第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)急性毒性試驗(yàn)要點(diǎn)劑量選擇化學(xué)結(jié)構(gòu)及理化特性查閱文獻(xiàn)（尋找經(jīng)驗(yàn)）用少量動(dòng)物，以較大的劑量間隔染毒，找出10~90%（0~100%）的致死劑量范圍，然后可設(shè)計(jì)正式試驗(yàn)的劑量和分組。19第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)急性毒性試驗(yàn)要點(diǎn)LD50計(jì)算可用來進(jìn)行急性毒性分級(jí)獲得信息有限僅是近似值，不準(zhǔn)確不足以對(duì)化學(xué)物安全進(jìn)行評(píng)價(jià)動(dòng)物使用量多局限性20第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)急性毒性分級(jí)級(jí)別大鼠口服LD50（mg/kg）相當(dāng)于人的致死劑量mg/kgg/人極毒<1微嘗0.05劇毒1~50500~40000.5中等毒51~5004000~300005低毒501~500030000~25000050實(shí)際無毒5001500000500無毒>15000>500000500021第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)蓄積毒性作用基本概念：化學(xué)毒物進(jìn)入機(jī)體后，經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化以代謝產(chǎn)物或化學(xué)物原型排出體外。但是，當(dāng)化學(xué)毒物反復(fù)多次給動(dòng)物染毒，化學(xué)毒物進(jìn)入機(jī)體的速度(或總量)超過代謝轉(zhuǎn)化的速度和排泄的速度(或總量)時(shí)，化學(xué)毒物或其代謝產(chǎn)物就有可能在機(jī)體內(nèi)逐漸增加并貯留，這種現(xiàn)象稱為化學(xué)毒物的蓄積作用。22第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)

外源性化學(xué)物排出體外機(jī)體直接代謝物儲(chǔ)存庫血漿蛋白脂肪組織肝臟腎臟骨骼物質(zhì)蓄積功能蓄積基本概念基本概念：能用化學(xué)方法測(cè)得體內(nèi)存在該化學(xué)物的母體或其代謝物測(cè)不出該化學(xué)物的原形或其代謝產(chǎn)物，卻出現(xiàn)慢性毒性作用23第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)研究目的化學(xué)毒物的蓄積作用是形成慢性中毒的物質(zhì)基礎(chǔ)，因此研究化學(xué)毒物在機(jī)體內(nèi)的蓄積性是評(píng)價(jià)化學(xué)毒物能否引起潛在慢性毒性的依據(jù)之一，也是衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)制訂過程選擇安全系數(shù)的主要依據(jù)。24第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)1、了解外源化學(xué)物的蓄積毒性及其強(qiáng)弱；2、評(píng)價(jià)外源化學(xué)物是否具能引起慢性毒性，為毒性試驗(yàn)提供參考；研究目的3、為制定外源化學(xué)物在食品中的限量的安全系數(shù)提供依據(jù)；4、確定外源化學(xué)物能否用于食品，人類長(zhǎng)期食用是否安全。25第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)研究方法蓄積系數(shù)法將多次染毒使半數(shù)動(dòng)物出現(xiàn)效應(yīng)（或死亡）的蓄積劑量與一次染毒使半數(shù)動(dòng)物出現(xiàn)相同效應(yīng)（或死亡）的劑量的比值。

K=ED50（n）ED50（1）K蓄積毒性分級(jí)<1高度蓄積1~明顯蓄積3~中等蓄積5~輕度蓄積26第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)研究方法蓄積系數(shù)法K值越小，表示化學(xué)毒物的蓄積性越大K=1：化學(xué)毒在動(dòng)物體內(nèi)全部蓄積或每次染毒后毒效應(yīng)是疊加的。K<1：反復(fù)染毒出現(xiàn)過敏現(xiàn)象K>5：蓄積毒性極弱27第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)研究方法生物半減期法用毒物動(dòng)力學(xué)原理描述化學(xué)毒物在機(jī)體內(nèi)的蓄積作用。化學(xué)毒物在體內(nèi)蓄積的速度和量與機(jī)體單位時(shí)間內(nèi)吸收該物質(zhì)的速度以及清除速度有關(guān)。即使化學(xué)毒物以相等的時(shí)間間距恒速地吸收入血液，該物質(zhì)在一定劑量范圍內(nèi)在機(jī)體的蓄積量也不呈直線無限地增加，而是呈曲線形上升并有一定的極限。這是因?yàn)榛瘜W(xué)物質(zhì)吸收進(jìn)入機(jī)體的同時(shí)體內(nèi)也發(fā)生著代謝轉(zhuǎn)化及清除的過程。當(dāng)化學(xué)毒物的吸收過程與代謝轉(zhuǎn)化—清除的過程達(dá)到平衡時(shí)，其蓄積量基本上不再增加。28第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)T?一種化學(xué)物以T?相等的時(shí)間間矩染毒，其在體內(nèi)經(jīng)過6個(gè)T?的接觸就可以基本上達(dá)到蓄積的上限。T?短，達(dá)到蓄積極限所需要的時(shí)間短T?長(zhǎng)，達(dá)到蓄積極限所需要的時(shí)間長(zhǎng)研究方法生物半減期法29第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)亞慢性毒性和慢性毒性亞慢性毒性：指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物連續(xù)接觸較長(zhǎng)時(shí)間、較大劑量的外源化合物所引起的毒性效應(yīng)。慢性毒性：指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物長(zhǎng)期（甚至終生）反復(fù)接觸低劑量的化學(xué)毒物所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。1~6個(gè)月一般指2年30第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)常年抽煙引起肺癌飲用假酒導(dǎo)致失明大鼠飲用三聚氰胺30天后產(chǎn)生組織壞死現(xiàn)象慢性毒性作用急性毒性作用亞慢性毒性作用31第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)研究目的研究受試物亞慢性毒性劑量-反應(yīng)關(guān)系，提出安全限量參考值。觀察受試物亞慢性毒性效應(yīng)譜、毒作用特點(diǎn)和靶器官探索受試物的毒作用機(jī)制觀察長(zhǎng)期接觸受試物所致毒性作用和可逆性觀察不同動(dòng)物對(duì)受試物的毒效應(yīng)差異，為確定安全系數(shù)提供依據(jù)32第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)研究設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇

亞慢性毒性試驗(yàn)?zāi)挲g：大鼠80~100g

狗8~12月小鼠10~15g數(shù)量：小動(dòng)物≥20

大動(dòng)物≥6性別：雌雄各半

慢性毒性試驗(yàn)?zāi)挲g：大鼠50~70g

狗<8月小鼠初斷乳數(shù)量：小動(dòng)物≥40

大動(dòng)物≥8性別：雌雄各半33第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)研究設(shè)計(jì)劑量選擇和分組3個(gè)劑量組（高劑量、中劑量、低劑量）和一個(gè)陰性（溶劑）對(duì)照組。高-引起明顯毒性并且不發(fā)生死亡（或小于10%）；中-產(chǎn)生輕微的中毒效應(yīng)；低-無中毒反應(yīng)，相當(dāng)于未觀察到有害作用劑量設(shè)一個(gè)中間劑量組，最好是相當(dāng)于觀察到有害作用的最低劑量。34第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)研究設(shè)計(jì)染毒方式盡量選擇和人類接觸途徑相似的方式。一般采用口染毒方式。染毒時(shí)間亞慢性毒性染毒1~3個(gè)月；慢性毒性染毒6個(gè)月~2年。35第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)研究觀察染毒方式外觀生長(zhǎng)發(fā)育行為功能毒性體征最終體重臟器濕重臟/體比亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)過程活殺解剖器官/組織大體尸解固定/染色顯微鏡檢查生物體液血液學(xué)血清-化學(xué)-生化學(xué)尿分析生物學(xué)標(biāo)志酶內(nèi)源性成分膽汁尿臟器系數(shù)36第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)研究觀察染毒方式一般毒性指標(biāo)動(dòng)物體重和進(jìn)食量：反映動(dòng)物健康狀況最基本的靈敏指標(biāo)之一食物利用率：比較食物利用率，有助于了解化學(xué)物的毒性效應(yīng)中毒癥狀：有助于判斷化學(xué)毒物損害機(jī)體的部位和程度實(shí)驗(yàn)室檢查生理、生化指標(biāo)檢查有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)和研究毒作用靶器官、毒物體內(nèi)代謝、獨(dú)立機(jī)制。37第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)研究觀察染毒方式解剖病理組織學(xué)檢查為進(jìn)一步研究毒作用的靶器官提供線索和方向1、臟器系數(shù)減小，表明臟器可能出現(xiàn)萎縮、退化等2、病理組織學(xué)：從組織和細(xì)胞水平深入研究毒性作用性質(zhì)、程度、靶器官和靶細(xì)胞；3、電鏡超微結(jié)構(gòu)：從亞細(xì)胞水平、分子水平揭示毒作用的本質(zhì)。其他指標(biāo)可逆性觀察38第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)研究要點(diǎn)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)由于消耗時(shí)間長(zhǎng)，人力、物力、財(cái)力消耗很大。所以對(duì)試驗(yàn)質(zhì)量的控制是試驗(yàn)成功的先決條件。要點(diǎn)：1、重視試驗(yàn)項(xiàng)目管理，排除外部因素的干擾；2、重視試驗(yàn)合理性，準(zhǔn)確設(shè)計(jì)劑量；3、控制試驗(yàn)環(huán)境；對(duì)不同試驗(yàn)動(dòng)物的不同環(huán)境因素把控；4、檢測(cè)條件的控制。39第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)研究結(jié)果對(duì)生物膜的損害：膜通透性、流動(dòng)性、和膜表面電荷對(duì)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的影響：破壞正常生命活動(dòng)所需的由第一信使刺激而產(chǎn)生的短暫的鈣瞬變，危及細(xì)胞器和功能和骨架的結(jié)構(gòu)，最終激活不可逆的細(xì)胞分解代謝。40第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)研究結(jié)果機(jī)體內(nèi)生物大分子的氧化損傷：化學(xué)毒物在機(jī)體內(nèi)代謝（主要是氧化還原反應(yīng)）產(chǎn)生自由基脂質(zhì)過氧化損傷：細(xì)胞器和細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞引起細(xì)胞毒性對(duì)DNA的影響（氧化和加合）41第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)研究結(jié)果蛋白質(zhì)氧化損傷：引起蛋白質(zhì)凝集、交聯(lián)、降解、斷裂，出現(xiàn)生理功能受損核酸的氧化損傷：DNA斷裂，缺失突變啟動(dòng)修復(fù)系統(tǒng)，如修復(fù)功能受損，引起突變活化癌基因42第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)43本節(jié)重點(diǎn)什么是一般毒性作用？按照時(shí)間長(zhǎng)短，可分為哪幾種？蓄積性、急性、亞慢性、慢性毒性的特點(diǎn)是什么？第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)二、致突變作用一、基本概念二、突變類型三、突變的發(fā)生與機(jī)制四、致突變?cè)囼?yàn)與致突變作用評(píng)定44第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)基本概念遺傳物質(zhì)發(fā)生變化引起遺傳信息的改變，并產(chǎn)生新的表型效應(yīng)。突變發(fā)生原因分為：自發(fā)突變：在自然條件下發(fā)生的突變，其發(fā)生過程長(zhǎng)、發(fā)生頻率低，對(duì)物種的進(jìn)化有重要作用。誘發(fā)突變：人為或受各種因素誘發(fā)產(chǎn)生的突變，發(fā)生過程短、頻率高，可能會(huì)對(duì)物種的生存產(chǎn)生危害。45第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)突變類型46第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)突變類型基因突變：是指基因在結(jié)構(gòu)上發(fā)生了堿基對(duì)組成和排列序列的改變。1．堿基置換

指DNA序列上的某一堿基被其他堿基所取代。轉(zhuǎn)換：嘌呤與嘌呤堿基、嘧啶與嘧啶堿基之間的置換顛換：嘌呤與嘧啶堿基之間的置換2．移碼突變

指發(fā)生一對(duì)或幾對(duì)（三對(duì)除外）的堿基發(fā)生增加或減少，以致從受損點(diǎn)開始?jí)A基序列完全改變，形成錯(cuò)誤的密碼，并轉(zhuǎn)譯成為不正常的氨基酸。3個(gè)相鄰的堿基（1個(gè)密碼子）決定一個(gè)氨基酸47第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)突變類型3．缺失或插入

指DNA鏈中增加或減少的堿基對(duì)為一個(gè)或幾個(gè)密碼子，此時(shí)基因產(chǎn)物多肽鏈中會(huì)增加或減少一個(gè)或幾個(gè)氨基酸，此部位之后的氨基酸序列無改變。4．片段突變

指基因中某些小片段核苷酸序列發(fā)生改變，這種改變有時(shí)可跨越兩個(gè)或數(shù)個(gè)基因，涉及數(shù)以千計(jì)的核苷酸。48第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)突變類型染色體畸變：1、染色體結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w或染色單體斷裂，造成染色體或染色單體缺失或引起各種重排，出現(xiàn)染色體結(jié)構(gòu)異常。2、染色體數(shù)目畸變基因中染色體數(shù)目的改變。體細(xì)胞二倍體（2n）；生殖細(xì)胞單倍體。正常體細(xì)胞染色體數(shù)目2n為標(biāo)準(zhǔn)，分整倍性畸變和非整倍性畸變。整倍性畸變指染色體數(shù)目的異常是以染色體組為單位的增減，非整倍性畸變系指比二倍體多或少一條或多條染色體。49第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)非整倍體非整倍體指細(xì)胞丟失或增加一條或幾條染色體。缺失一條染色體時(shí)稱為單體，增加一條染色體時(shí)稱為三體。染色體數(shù)目的改變會(huì)導(dǎo)致基因平衡的失調(diào)，可能影響細(xì)胞的生存或造成形態(tài)及功能上的異常。如21三體導(dǎo)致先天愚型(Down氏綜合征)。整倍體整倍體指染色體數(shù)目的異常是以染色體組為單位的增減，如形成三倍體、四倍體等。在人體，3n為69條染色體，4n為92條染色體。在腫瘤細(xì)胞及人類自然流產(chǎn)的胎兒細(xì)胞中可有三倍體細(xì)胞的存在。發(fā)生于生殖細(xì)胞的整倍體改變，幾乎都是致死性的。50第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)染色體畸變裂隙(gap)斷裂(break)斷片(fragment)和缺失(deletion)微小體(minutebody)無著絲點(diǎn)環(huán)環(huán)狀染色體雙著絲點(diǎn)染色體倒位(inversion)易位(translocation)插入(insertion)和重復(fù)(duplication)輻射體突變類型51第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)作用機(jī)制直接以DNA為靶點(diǎn)的誘變①DNA加合物形成②堿基類似物取代：如5－溴脫氧尿嘧啶核苷能取代胸

腺嘧啶，2－氨基嘌呤(2-AP）能取代鳥嘌呤③烷化劑的影響：甲基化＞乙基化＞高碳烷基化④致突變物改變或破壞堿基的化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)物破壞

或改變堿基的結(jié)構(gòu)，有時(shí)還引起鏈斷裂。⑤平面大分子嵌入DNA鏈⑥D(zhuǎn)NA－蛋白質(zhì)交聯(lián)物⑦二聚體的形成52第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)作用機(jī)制不以DNA為靶的間接誘變（紡錘體抑制、對(duì)酶促過程的作用）化學(xué)物的間接誘變可能是通過對(duì)紡錘體作用或干擾與DNA合成和修復(fù)有關(guān)的酶系統(tǒng)。1、紡錘體抑制：一些化學(xué)物能作用于紡錘體，中心?；蚱渌藘?nèi)細(xì)胞器，從而干擾有絲分裂過程。

2、對(duì)酶促過程的作用：對(duì)DNA合成和復(fù)制有關(guān)的酶系統(tǒng)作用也可間接影響遺傳物質(zhì)。53第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)突變后果1、體細(xì)胞突變的后果①、最受注意的是致癌問題；②、胚胎體細(xì)胞突變可能導(dǎo)致畸胎；③、致突變物透過胎盤作用于胚胎體細(xì)胞導(dǎo)致流產(chǎn)。2、生殖細(xì)胞突變的后果①、致死性影響：可能是顯性致死或隱性致死。②、非致死性影響：出現(xiàn)顯性或隱性遺傳性疾?。ê忍?/p>

性畸形）。③、將使基因庫的遺傳負(fù)荷增加。54第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)試驗(yàn)與評(píng)價(jià)試驗(yàn)?zāi)康模?/p>

研究外源化學(xué)物引起人體的突變并通過生殖細(xì)胞傳遞給后代的可能性；基于對(duì)體細(xì)胞突變與腫瘤發(fā)生關(guān)系的認(rèn)識(shí)，也可用于預(yù)測(cè)化學(xué)物潛在的致癌性。試驗(yàn)分類：

基因突變?cè)囼?yàn)染色體損傷試驗(yàn)非整倍體試驗(yàn)其他反映DNA損傷試驗(yàn)55第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)試驗(yàn)與評(píng)價(jià)回復(fù)突變?cè)囼?yàn)1細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)假如有致突變物存在，則營(yíng)養(yǎng)缺陷型的細(xì)菌回復(fù)突變成原養(yǎng)型（失去合成某種（或某些）對(duì)該菌株生長(zhǎng)必不可少的物質(zhì)的能力），因而能在營(yíng)養(yǎng)缺乏的培養(yǎng)基上生長(zhǎng)形成菌落，根據(jù)此判斷受試物是否致突變物。如鼠傷寒沙門氏菌組氨酸營(yíng)養(yǎng)缺陷型菌株。營(yíng)養(yǎng)缺陷型相應(yīng)的菌株56第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)哺乳動(dòng)物細(xì)胞正向突變?cè)囼?yàn)1細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)由于抗藥性是對(duì)正?；蜃T發(fā)的突變性狀，所以稱為正向突變?cè)囼?yàn)。試驗(yàn)基于突變集落數(shù)，計(jì)算突變頻率以評(píng)價(jià)受試物的致突變性。試驗(yàn)與評(píng)價(jià)57第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)試驗(yàn)原理：是利用隱性基因在伴性遺傳中的交叉特征檢出各類點(diǎn)突變的試驗(yàn)。隱性基因在伴性遺傳中的交叉遺傳特征，即雄蠅的X染色體傳給F1代雌蠅，又通過F1代傳給F2代雄蠅。X染色的隱性突變基因在F1代雌蠅為雜合體，不能表達(dá)，而在F2代雄蠅為半合體，能表達(dá)出來。如果雄蠅接著受試物后X染色體出現(xiàn)隱性致死性突變，結(jié)果其F2代雄蠅數(shù)目較少雌蠅少一半。據(jù)此推斷致死突變的存在。試驗(yàn)與評(píng)價(jià)58第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)染色體分析觀察染色體形態(tài)結(jié)構(gòu)和數(shù)目變化稱為染色體分析。

（1）染色體畸變分析主要觀察染色體的結(jié)構(gòu)畸變和數(shù)目畸變（2）微核試驗(yàn)?zāi)軝z察出斷裂劑和有絲分裂毒物（3）姐妹染色體交換試驗(yàn)現(xiàn)在以廣泛用于篩選食品中化學(xué)物致突變。試驗(yàn)與評(píng)價(jià)59第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)試驗(yàn)與評(píng)價(jià)多種配伍試驗(yàn)組合對(duì)于化學(xué)物致突變?cè)囼?yàn)采用多種實(shí)驗(yàn)組合。

（1）配伍試驗(yàn)組合體細(xì)胞和生殖細(xì)胞體內(nèi)試驗(yàn)和體外試驗(yàn)

等（2）遺傳學(xué)終點(diǎn)

DNA完整性的改變DNA重排或交換DNA堿基序列改變?nèi)旧w完整性改變

染色體分離改變60第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)美國(guó)EPA毒物處提出了一個(gè)三階段的試驗(yàn)方案。第一階段測(cè)試化學(xué)物的遺傳毒性，包括體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、體內(nèi)骨髓染色體損傷試驗(yàn)；第二階段測(cè)試對(duì)生殖細(xì)胞的致突變作用；第三階段為哺乳動(dòng)物生殖細(xì)胞致突變性標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)。試驗(yàn)與評(píng)價(jià)61第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)三、生殖發(fā)育毒性一、基本概念二、生殖毒性與發(fā)育毒性三、發(fā)育毒性與致畸作用的原理及機(jī)制四、生殖與發(fā)育毒性的試驗(yàn)及評(píng)價(jià)62第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)基本概念有些化學(xué)毒物雖然不致畸，但卻可以引起一系列的與其他生殖有關(guān)的損傷，毒物不僅可以通過母體發(fā)生作用，也可以通過損傷父方的精子而損傷后代?；瘜W(xué)毒物可使生殖與發(fā)育各環(huán)節(jié)遭到損害，而表現(xiàn)出生殖和發(fā)育毒性。63第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)基本概念歷史

反應(yīng)停(沙利度胺;酞胺哌啶酮)

1957–6164第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)基本概念65第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)生殖與發(fā)育毒性生殖過程

生殖細(xì)胞的發(fā)生形成交配受精合子形成著床胚胎形成及發(fā)育分娩哺乳生殖毒性：對(duì)雄性和雌性生殖功能或能力的損害和對(duì)后代的有害影響。發(fā)生時(shí)期：生殖毒性既可發(fā)生于生殖細(xì)胞、受精卵、胚胎形成期、妊娠期分娩和哺乳期毒性表現(xiàn)：表現(xiàn)為外源化學(xué)物對(duì)生殖過程的影響66第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)生殖與發(fā)育毒性發(fā)育毒性：出生前后接觸外源性理化因素引起的在子代的壽命期內(nèi)出現(xiàn)的任何對(duì)發(fā)育有害的表現(xiàn)。發(fā)育生物體死亡生長(zhǎng)改變結(jié)構(gòu)異常（畸形）功能缺陷67第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)生殖與發(fā)育毒性①發(fā)育生物體死亡

指受精卵未發(fā)育即死亡，或胚泡未著床即死亡，或著床后生長(zhǎng)發(fā)育到一定階段死亡。早期死亡被吸收或自子宮排出(即自然流產(chǎn))，晚期死亡成為死胎。②生長(zhǎng)改變：即生長(zhǎng)遲緩。能引起胚胎死亡和畸形的毒物多數(shù)能引起生長(zhǎng)遲緩。一般認(rèn)為胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)比正常對(duì)照的均值低2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)，即可定為生長(zhǎng)遲緩。豚鼠胸骨及枕骨骨化遲緩及低出生體重等是生長(zhǎng)遲緩的較敏感指標(biāo)。生長(zhǎng)遲緩造成的局部發(fā)育不全可視為畸形，如腦小畸形和眼小畸形等。68第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)生殖與發(fā)育毒性③功能缺陷包括器官系統(tǒng)、生化、免疫等功能的變化。功能缺陷往往要在出生后經(jīng)過相當(dāng)時(shí)間才能診斷。如聽力或視力異常、行為發(fā)育遲緩等。④結(jié)構(gòu)異常指胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，即畸形。致畸性是指化學(xué)物在胚胎發(fā)育期間引起永久的結(jié)構(gòu)與功能異常的性質(zhì)。致畸物是指出生前接觸，誘發(fā)永久的結(jié)構(gòu)與功能異常的物質(zhì)。69第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)生殖與發(fā)育毒性生殖與發(fā)育毒性的特點(diǎn)：生殖發(fā)育器官或生殖發(fā)育過程較機(jī)體其他系統(tǒng)或功能對(duì)某些化學(xué)物的毒作用更為敏感。損害作用不僅表現(xiàn)在暴露化學(xué)物質(zhì)的機(jī)體本身，還可能影響后代。70第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)作用原理及機(jī)制發(fā)育各階段的發(fā)育毒性作用特點(diǎn)：1、著床前期：分化前期，從受精到完成著床之前的一段時(shí)間。

這段時(shí)間很少發(fā)生特性致畸效應(yīng)，通常是未分化細(xì)胞受毒物損傷而導(dǎo)致胚泡死亡。2、器官形成期：著床后孕體即進(jìn)入器官形成期，直到硬腭閉合。

人：3~8周小鼠、大鼠：6~15d家兔：15~18d

這段時(shí)間容易受致畸物的作用誘發(fā)器官結(jié)構(gòu)缺陷。3、胎兒期：器官形成結(jié)束后即進(jìn)入胎兒期，直到分娩。

這段時(shí)間接觸發(fā)育毒物很可能對(duì)生長(zhǎng)和功能成熟產(chǎn)生效應(yīng)。4、圍生期和出生后的發(fā)育期：研究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常、兒童期腫瘤71第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)作用原理及機(jī)制影響致畸作用的因素：72致畸敏感期器官形成期是發(fā)生形態(tài)結(jié)構(gòu)畸形的關(guān)鍵期。是細(xì)胞分裂極旺盛的時(shí)期。同時(shí)也增強(qiáng)了突變的可能性。遺傳類型致畸作用有明顯的物種差異，是由于代謝變化、胎盤種類、胎盤發(fā)育的速度和方式不同引起的?；瘜W(xué)物劑量不同的致畸物有不同類型的劑量-效應(yīng)關(guān)系，反映了不同外源化學(xué)物胚胎毒性作用的特點(diǎn)。其他因素化學(xué)物的理化性質(zhì)與致畸作用有關(guān)。如脂/水系數(shù)等。第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)73作用原理及機(jī)制母體毒性與發(fā)育毒性：母體毒性：指化學(xué)毒物對(duì)孕母產(chǎn)生的損傷作用，變現(xiàn)為增重減慢、功能異常、出現(xiàn)臨床癥狀甚至死亡。母體因素對(duì)發(fā)育毒性的影響：1、遺傳學(xué)：孕母的遺傳結(jié)構(gòu)是孕體發(fā)育結(jié)果的決定因素。2、疾?。杭膊?dǎo)致母體變化或直接經(jīng)胎盤的感染對(duì)孕體產(chǎn)生不利的影響。3、營(yíng)養(yǎng)：微量元素、蛋白質(zhì)等缺乏產(chǎn)生的影響。4、應(yīng)激：生理學(xué)應(yīng)激反映可誘發(fā)母體發(fā)育毒性。噪聲、母體情緒等。5、對(duì)胎盤的毒性：對(duì)胎盤的毒性可能會(huì)促進(jìn)對(duì)孕體的有害效應(yīng)。第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)74作用原理及機(jī)制母體毒性與發(fā)育毒性：母體毒性與胚胎毒性的關(guān)系：胚胎毒性作用：指外源化學(xué)物對(duì)母體子宮內(nèi)發(fā)育的胚胎或胎兒產(chǎn)生的毒性作用。表現(xiàn)：胚胎死亡、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、胎兒先天缺陷和畸形、功能發(fā)育不全。1、具有胚胎毒性，但無母體毒性。2、出現(xiàn)胚胎毒性也出現(xiàn)母體毒性。3、具有母體毒性，但不具有致畸作用。4、一定劑量下，既無母體毒性，也不表現(xiàn)胚胎毒性。第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)75試驗(yàn)與評(píng)價(jià)試驗(yàn)?zāi)康模航沂净瘜W(xué)品/藥品對(duì)哺乳動(dòng)物生殖發(fā)育的任何有害影響，并將研究的結(jié)果與有可以得到的其他藥理學(xué)和毒理學(xué)資料聯(lián)系起來，推測(cè)對(duì)人可能造成的生殖危險(xiǎn)。

動(dòng)物毒性試驗(yàn)流行病學(xué)研究

危險(xiǎn)度評(píng)定

確認(rèn)人類致畸物標(biāo)準(zhǔn)第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)76試驗(yàn)與評(píng)價(jià)動(dòng)物毒性試驗(yàn)：

其優(yōu)點(diǎn)在于容易控制試驗(yàn)條件、動(dòng)物數(shù)量、年齡、狀態(tài)以及選擇合適的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。動(dòng)物選擇：1、哺乳動(dòng)物2、動(dòng)力學(xué)、毒效學(xué)及其有關(guān)參數(shù)與人接近3、生育力強(qiáng)、孕期短、廉價(jià)、易獲取、操作方便等。

第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)77試驗(yàn)與評(píng)價(jià)動(dòng)物毒性試驗(yàn)：三段生殖毒性試驗(yàn)：

動(dòng)物生命周期劃分

第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)78A.

從交配前到受孕（成年雄性和雌性生殖功能、配子的發(fā)育和成熟、交配行為、受精）。B.

從受孕到著床（成年雌性生殖功能、著床前發(fā)育、著床）。C.

從著床到硬腭閉合（成年雌性生殖功能、胚胎發(fā)育、主要器官形成）。D.

從硬腭閉合到妊娠終止（成年雌性生殖功能、胎仔發(fā)育和生長(zhǎng)、器官發(fā)育和生長(zhǎng)）。E.

從出生到離乳（成年雌性生殖功能、幼仔對(duì)宮外生活的適應(yīng)性、離乳前發(fā)育和生長(zhǎng)）。F.

從離乳到性成熟（離乳后發(fā)育和生長(zhǎng)、獨(dú)立生活的適應(yīng)能力、達(dá)到性成熟的情況）。第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)791、生育力與早期胚胎發(fā)育毒性實(shí)驗(yàn)（I段）：A-B

2、胚胎—胎體發(fā)育毒性試驗(yàn)（II段）：C-D

3、出生前后發(fā)育毒性試驗(yàn)（III段）：C-F

試驗(yàn)與評(píng)價(jià)第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)80試驗(yàn)與評(píng)價(jià)動(dòng)物毒性試驗(yàn)：一代和多代生殖試驗(yàn)：一代生殖試驗(yàn)：親代（F0）動(dòng)物直接暴露受試物，子一代在母體子宮內(nèi)以及經(jīng)哺乳暴露受試物。二代生殖試驗(yàn)：僅對(duì)兩代動(dòng)物成體進(jìn)行染毒，F(xiàn)0代直接暴露受試物；F1代既有直接暴露，也有通過母體暴露；F2代在子宮和經(jīng)哺乳暴露受試物。第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)81試驗(yàn)與評(píng)價(jià)流行病學(xué)研究：

研究疾病與健康在人群中分布及其影響因素，以研究防制疾病及促進(jìn)健康的策略和措施的學(xué)科。揭示現(xiàn)象分布規(guī)律找出原因影響因素提供措施策略措施第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)82試驗(yàn)與評(píng)價(jià)危險(xiǎn)度評(píng)定：1、致畸指數(shù)：即母體LD50/胎仔最小致畸作用劑量。一般認(rèn)為比值在10以下者，不具致畸作用，10～100具致畸作用，100以上致畸作用強(qiáng)烈。2、致畸物分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：1級(jí)，已確定人類母體接觸后可引起子代先天性缺陷；2A級(jí)，對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果肯定致畸，但對(duì)人類致畸作用尚未確定因果關(guān)系；2B級(jí)，動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果肯定致畸。但無人類致畸資料；3級(jí)，尚無結(jié)論性肯定致畸證據(jù)或資料不足；4級(jí)，動(dòng)物試驗(yàn)陰性，人群中調(diào)查結(jié)果未發(fā)現(xiàn)致畸。第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)83試驗(yàn)與評(píng)價(jià)確認(rèn)人類致畸物的標(biāo)準(zhǔn)：1、一種特殊的缺陷或集中缺陷并發(fā)的綜合癥頻率突然增加；2、缺陷的增加與某種已知的環(huán)境改變巧合；3、已知在妊娠的特殊階段接觸環(huán)境的改變，產(chǎn)生有特征性缺陷的綜合癥；4、缺少妊娠時(shí)引起特征性缺陷嬰兒產(chǎn)生的其他普通因子。第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)84四、致癌作用人類癌癥相關(guān)的環(huán)境因素：全球每年新發(fā)癌癥患者總數(shù)約為840萬，且中國(guó)占全球比例的20%；每年全世界約有700萬人死于癌癥。

國(guó)際癌癥研究所1970年左右指出，80～90％的人類癌癥和環(huán)境因素有關(guān)，其中主要是化學(xué)因素，約占90％以上。。第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)85四、致癌作用人類癌癥相關(guān)的環(huán)境因素：1981年DollandPeto報(bào)告的歸因于環(huán)境因素的癌死亡百分比：煙草30% 污染2%

酒精 3% 工業(yè)產(chǎn)品<1%

飲食 35% 藥品和醫(yī)學(xué)處置1%

食品添加劑 <1% 地球物理因素3%

職業(yè)4%生殖和性行為7% 感染10%

其中化學(xué)因素約占77％。。第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)86第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)87基本概念化學(xué)致癌——指化學(xué)物質(zhì)引起正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成腫瘤的過程?；瘜W(xué)致癌物——指凡能引起動(dòng)物和人類腫瘤、增加其發(fā)病率或死亡率的化學(xué)物。（黃曲霉毒素、苯并【a】芘、亞硝胺）化學(xué)致癌作用——指化學(xué)致癌物在體內(nèi)引起腫瘤的過程。。第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)88基本概念黃曲霉毒素——主要存在于霉變的花生、谷物、果仁和大米等食物中。花生油中黃曲霉素不可能完全去干凈，但黃曲霉素是隨著時(shí)間而產(chǎn)生的，油接觸空氣時(shí)間越長(zhǎng)，產(chǎn)生的可能性越高。（橄欖油、棕果油、山茶油等果實(shí)油）苯并【a】芘——工業(yè)鍋爐和家用爐灶燃煤、工業(yè)生產(chǎn)、交通、垃圾焚燒和森林失火、烹調(diào)、煙草煙氣。（熏制食物）亞硝胺——食物、化妝品、啤酒、香煙中都含有亞硝胺。在熏臘食品中，含有大量的亞硝胺類物質(zhì)。當(dāng)熏臘食品與酒共同攝入時(shí)，亞硝胺對(duì)人體健康的危害就會(huì)成倍增加。第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)89致癌機(jī)制遺傳機(jī)制理論——由于外來致癌因素引起細(xì)胞基因的改變或外來基因整合到細(xì)胞基因引起的。遺傳外機(jī)制理論——癌變的發(fā)生是非基因改變引起的。形成的學(xué)說有：體細(xì)胞突變學(xué)說癌基因?qū)W說親電子劑學(xué)說癌變的階段學(xué)說表觀遺傳機(jī)制學(xué)說第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)90致癌機(jī)制癌基因：指一類在自然或?qū)嶒?yàn)條件下具有誘發(fā)惡性轉(zhuǎn)化的潛在基因。原癌基因：機(jī)體內(nèi)正常細(xì)胞所具有的能致癌的遺傳信息。抑癌基因（腫瘤抑制基因）：正常細(xì)胞分裂生長(zhǎng)的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)91致癌機(jī)制癌變的階段學(xué)說：一般認(rèn)為，化學(xué)致癌作用是一個(gè)長(zhǎng)期的，多因素、多基因參與的多階段過程。目前公認(rèn)的階段學(xué)說認(rèn)為至少包括3個(gè)階段1、引發(fā)階段2、促長(zhǎng)階段3、進(jìn)展階段第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)92致癌機(jī)制引發(fā)階段（啟動(dòng)階段）：致癌物不可逆的將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變成腫瘤細(xì)胞的過程，將具有發(fā)展成腫瘤潛能的突變細(xì)胞，稱為“引發(fā)細(xì)胞”（啟動(dòng)細(xì)胞）引發(fā)細(xì)胞不具有生長(zhǎng)自主性，不是腫瘤細(xì)胞外源化學(xué)物啟動(dòng)細(xì)胞腫瘤第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)93致癌機(jī)制促長(zhǎng)階段：促長(zhǎng)階段是引發(fā)細(xì)胞增殖成為癌前細(xì)胞或良性腫瘤的過程。歷時(shí)較長(zhǎng)，早期可逆性的，晚期為不可逆的。引發(fā)劑促長(zhǎng)劑具有引發(fā)作用的化學(xué)物質(zhì)具有促長(zhǎng)作用的化學(xué)物質(zhì)只有引發(fā)沒有促長(zhǎng)時(shí)不導(dǎo)致腫瘤；促長(zhǎng)必須在引發(fā)之后。第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)94致癌機(jī)制進(jìn)展階段是良性腫瘤轉(zhuǎn)變成惡性腫瘤的過程。細(xì)胞表現(xiàn)出不可逆的遺傳學(xué)改變。在該階段可觀察到惡性腫瘤的許多特征，如生長(zhǎng)率增加、侵襲、轉(zhuǎn)移等。核型不穩(wěn)定性導(dǎo)致細(xì)胞基因組結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)改變。第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)95化學(xué)致癌作用模式分類：遺傳毒性致癌物——指進(jìn)入細(xì)胞后與DNA共價(jià)結(jié)合，引起機(jī)體遺傳物質(zhì)改變，導(dǎo)致癌變的化學(xué)物質(zhì)。直接致癌物：體內(nèi)不需要經(jīng)過代謝活化即可致癌間接致癌物：在體內(nèi)經(jīng)過代謝，其產(chǎn)物具致癌作用無機(jī)致癌物：親電子機(jī)，或通過選擇性改變DNA復(fù)制保真性，導(dǎo)致DNA改變致癌物分類第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)96化學(xué)致癌作用模式分類：表觀遺傳毒性致癌物——不作用于機(jī)體遺傳物質(zhì)的化學(xué)致癌物。促長(zhǎng)劑

內(nèi)分泌調(diào)控劑

免疫抑制劑

細(xì)胞毒劑

過氧化物酶體增殖劑

固態(tài)物質(zhì)致癌物分類第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)97林縣食管癌中國(guó)食管癌死亡的占全部癌死亡的23.5%河南省林縣人口20%死于食管癌原因可能是以下幾點(diǎn)：喜歡吃腌菜農(nóng)民挖池塘蓄積雨水來飲用新鮮水果和蔬菜攝入很少當(dāng)?shù)鼐用裣矚g吃燙的食物第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)98致癌物篩查方法短期試驗(yàn)動(dòng)物致癌試驗(yàn)人類流行病學(xué)調(diào)查第八章外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)99致癌物篩查方法短期試驗(yàn)致突變