中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南(二)：阿爾茨海默病診治指南(全文)

癡呆與認(rèn)知障礙診治指南(二)：阿爾茨海默病診治指南(全文)阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)的診斷近三十年來(lái)有了很大的進(jìn)展，在診斷方面，新的標(biāo)準(zhǔn)不斷推出，極大地提高了診斷的準(zhǔn)確性，但治療仍以改善癥狀、阻止癡呆的進(jìn)一步發(fā)展、維持殘存的腦功能、減少并發(fā)癥為主要原則。一、AD診斷標(biāo)準(zhǔn)第一個(gè)國(guó)際公認(rèn)的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)是1984年發(fā)表于Neurology的美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病、語(yǔ)言障礙和卒中研究所-阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會(huì)(NationalInstituteofNeurologicalandCommunicativeDisordersandStroke-AlzheimerDiseaseandRelatedDisordersAssociation，NINCDS-ADRDA)標(biāo)準(zhǔn)⑴。2000年更新的DSM-IV-R標(biāo)準(zhǔn)也廣為使用。這兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)都包括3個(gè)方面：(1)首先符合癡呆的標(biāo)準(zhǔn)；(2)癡呆的發(fā)生和發(fā)展符合AD的特征：隱匿起病、緩慢進(jìn)行性惡化；(3)需排除其他原因?qū)е碌陌V呆。2007年國(guó)際工作組(InternationalWorkingGroup,IWG)在LancetNeurology發(fā)表了NINCDS-ADRDA診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂版[2],即IWG-1診斷標(biāo)準(zhǔn)。新標(biāo)準(zhǔn)打破了既往AD排除性診斷模式，首次將生物標(biāo)志物納入AD診斷，并提出AD是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程，強(qiáng)調(diào)情景記憶損害是AD的核心特征。2011年美國(guó)國(guó)立老化研究所和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)(NationalInstituteonAging-Alzheimer'sAssociation,NIA-AA)發(fā)布了AD診斷標(biāo)準(zhǔn)指南，即NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn)。NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了AD疾病過(guò)程的連續(xù)性，病理生理進(jìn)程在AD出現(xiàn)臨床癥狀前15?20年就已經(jīng)開始，并將AD分為3個(gè)階段，即AD臨床前階段［3］、AD源性輕度認(rèn)知障礙［4］和AD癡呆階段［5］。將AD的臨床前無(wú)癥狀階段也納入了AD，這就將AD的診斷時(shí)機(jī)大大地前移了。2014年IWG發(fā)表了2007年IWG標(biāo)準(zhǔn)的修訂版——IWG-2標(biāo)準(zhǔn)［6］,首次將AD生物標(biāo)志物分為診斷標(biāo)志物和進(jìn)展標(biāo)志物。腦脊液p-淀粉樣蛋白(amyloidp,Ap)和tau、淀粉樣蛋白正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(positronemissiontomography,PET)和AD至攵病基因攜帶為AD的診斷標(biāo)志物，而腦結(jié)構(gòu)磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)和2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖(2-deoxy-2-［18F］fluoro-d-glucose，18F-FDG)PET為AD的進(jìn)展標(biāo)志物。此外，IWG-2診斷標(biāo)準(zhǔn)還對(duì)非典型AD和混合性AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)做了詳細(xì)的描述。其中，不典型AD包括后部變異型AD(后皮質(zhì)萎縮)、少詞變異型AD(logopenic失語(yǔ))、額部變異型AD及Down綜合征變異型AD。不典型AD診斷標(biāo)準(zhǔn)見表1If陣MIf陣M■祀七濾HKI曲摘1甘沖aRHh廉OitnLt訊晌聞i卜応占時(shí)“I徉f*刖nr藥Bfitii卓rritz腎蚪(im*dF1,特卅怔尙貳背THFji之1)fI折：IE卄EJdXdiHlH出杯.幫陣關(guān)虎■電丸4R制3関J就用帕*1巫*“：UR|J!睥典C^lnunn垛埠■含板,盡“弐」H曲工"備圻比昭11finN^HRQ?:nn圄世m(xù)t”；h.'m制“凰陣日印3十/述耳刊一血疋、Jjstvt"悄耳禪卄nup■沖時(shí)i；理舉武is恵燈弭屁怦擁善啟行tirt帶克s吐血‘i砂■璋耳ih—聲檔k凳#明id.hkuimIfliF角我豊fil怙iJ+rtNBAtiHifai-?￡￡->i門■丹糧坤g薔平下沖frT-i-貞F4iu*-fAA-：?晾剛兩tnifim心打農(nóng)訓(xùn)謝吐也如#件備耳豈電「0FF.】誹-.、=呻M*P從叭)表1不典型AD診斷標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)以病理檢查為金標(biāo)準(zhǔn)的研究發(fā)現(xiàn)NINCDS-ADRDA很可能AD（probableAD）標(biāo)準(zhǔn)的敏感度較高，為83%?98%[7,8,9]，特異度為69%[10]。IWG-1特異度為93%?100%,但敏感度只有68%[11]。在-個(gè)隊(duì)列中，NIA-AA標(biāo)準(zhǔn)診斷很可能AD的診斷特異度為95.2%，敏感度為65.6%[12]。由此可見，由于納入了診斷標(biāo)志物，新一代的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)極大提高了AD診斷的特異度，但在診斷的敏感度方面與NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)相比無(wú)明顯改善。目前尚缺乏對(duì)DSM-IV-R和IWG-2標(biāo)準(zhǔn)的診斷敏感度和特異度的證據(jù)?！就扑]】臨床AD診斷可依據(jù)1984年NINCDS-ADRDA或2011版NIA-AA提出的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。（專家共識(shí)）有條件進(jìn)行AD分子影像檢查和腦脊液檢測(cè)時(shí)，可依據(jù)2011版NIA-AA或2014版IWG-2診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行AD診斷。（專家共識(shí)）應(yīng)提高對(duì)不典型AD的診斷意識(shí)。（專家共識(shí)）二、AD的治療㈠膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶抑制劑（cholinesteraseinhibitors,ChEIs）增加突觸間隙乙酰膽堿含量，是現(xiàn)今治療輕中度AD的一線藥物，主要包括多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和石杉?jí)A甲。多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏治療輕中度AD在改善認(rèn)知功能、總體印象和日常生活能力的療效確切［13,14,15,16,17］（均為I級(jí)證據(jù)）現(xiàn)有多項(xiàng)硏究顯示多奈哌齊、卡巴拉汀對(duì)治療中重度AD也有效果。硏究證實(shí)ChEIs盡早使用效果更好，對(duì)輕度和中度AD患者進(jìn)行多中心硏究，發(fā)現(xiàn)輕度AD治療效果優(yōu)于中度AD［18］（口級(jí)證據(jù)）。有硏究證實(shí)在AD治療中使用ChEIs治療1?5年內(nèi)，可延緩AD認(rèn)知障礙衰退的進(jìn)程，患者的認(rèn)知功能和總體功能下降程度減慢，優(yōu)于安慰劑對(duì)照組［19］（1級(jí)證據(jù)），且延緩進(jìn)程的作用與療程呈正比［20,21,22］（I級(jí)證據(jù)）。最近一項(xiàng)中國(guó)的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊對(duì)重度AD治療有效［23］。ChEIs除可改善AD患者認(rèn)知功能、整體功能和日常功能外，對(duì)精神癥狀也有改善作用［24,25］。多項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，多奈哌齊、卡巴拉汀對(duì)輕中度、中重度AD的早期精神行為異常治療有效［26,27］（I級(jí)證據(jù)）。一項(xiàng)臨床觀察24周的多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照硏究，提示卡巴拉汀改善中重度AD精神癥狀效果較多奈哌齊好，而多奈哌齊耐受性較卡巴拉汀好［28］。一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)多奈哌齊不良反應(yīng)較卡巴拉汀少［29］。大多數(shù)患者對(duì)ChEIs具有較好耐受性，部分可出現(xiàn)腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降和眩暈等不良反應(yīng)。多奈哌齊的不良反應(yīng)以腹瀉最常見?？ò屠∽畛Ｒ姴涣挤磻?yīng)為嘔吐，最少見不良反應(yīng)為眩暈。加蘭他敏最常見不良反應(yīng)為食欲下降，最少見不良反應(yīng)為眩暈［30］（I級(jí)證據(jù)）。ChEIs治療存在明確的量效關(guān)系，劑量增高療效增加，但容易出現(xiàn)不良反應(yīng)?；?0個(gè)臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于輕中度AD患者，10mg/d多奈哌齊治療組對(duì)ADAS-Cog的改善要顯著優(yōu)于5mg/d治療組。另一項(xiàng)基于國(guó)際219個(gè)臨床中心進(jìn)行的多中心隨機(jī)、雙盲對(duì)照硏究提示，多奈哌齊23mg/d組可改善較重的AD患者整體認(rèn)知狀況，尤其對(duì)語(yǔ)言和視空間功能改善明顯，治療中出現(xiàn)的惡心、嘔吐、眩暈等相關(guān)不良事件23mg組略高于10mg組,分別為73.7%和63.7%［31］（I級(jí)證據(jù)）?？ò屠⊥钙べN劑和多奈哌齊口崩片改變了給藥途徑，增加了AD患者服藥依從性，在不同程度上降低藥物不良反應(yīng)［32,33］。由21個(gè)國(guó)家100個(gè)研究中心參與的IDEAL臨床研究顯示，10cm2的卡巴拉汀透皮貼劑（又名：利斯的明）與12mg的膠囊基本等效，胃腸反應(yīng)較?。ǚ謩e為7.2%和23.1%）［34］°IDEAL-caregiver硏究顯示＞70%以上的照料者傾向于使用貼劑［35］。輕中度和重度AD作為卡巴拉汀透皮貼劑治療的適應(yīng)證已獲得FDA批準(zhǔn)。卡巴拉汀貼劑療效也存在劑量依賴性,15cm2貼劑治療AD患者48周，患者工具性日常生活能力改善效果優(yōu)于10cm2劑量組，同時(shí)也有很好的耐受性［36］（口級(jí)證據(jù)）。另一項(xiàng)硏究顯示在重度AD患者的治療中15cm2卡巴拉汀貼劑對(duì)認(rèn)知功能改善效果優(yōu)于5cm2［37］（n級(jí)證據(jù)）?，F(xiàn)有四種ChEIs，因作用機(jī)制和藥物活性的差異，支持ChEIs藥物間轉(zhuǎn)換治療，如使用一種藥物治療無(wú)效或因不良反應(yīng)不能耐受時(shí)，換用其他ChEIs，仍可能獲得一定療效［38］（I級(jí)證據(jù)），已有臨床硏究報(bào)道多奈哌齊治療無(wú)效或不能耐受不良反應(yīng)停藥的患者，換用卡巴拉汀繼續(xù)治療仍有效［39］。加蘭他敏無(wú)效換用卡巴拉汀治療，仍可獲得療效［40］?！就扑]】明確診斷為AD患者可以選用ChEIs治療。（A級(jí)推薦）應(yīng)用某一膽堿酯酶抑制劑治療無(wú)效或因不良反應(yīng)不能耐受時(shí)，可根據(jù)患者病情及出現(xiàn)不良反應(yīng)程度，調(diào)換其他ChEIs或換作貼劑進(jìn)行治療，治療過(guò)程中嚴(yán)密觀察患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。（B級(jí)推薦）ChEIs存在劑量效應(yīng)關(guān)系，中重度AD患者可選用高劑量的ChEIs作為治療藥物，但應(yīng)遵循低劑量開始逐漸滴定的給藥原則，并注意藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。（專家共識(shí)）（二）興奮性氨基酸受體拮抗劑鹽酸美金剛是另一類AD治療一線藥物，是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于中重度癡呆治療的藥物。3項(xiàng)大樣本、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，證實(shí)美金剛（20mg/d）治療中、重度AD可改善認(rèn)知功能、日常生活能力、全面能力及精神行為癥狀［41］（1級(jí)證據(jù)）。硏究提示在治療中重度AD時(shí)，美金剛能選擇性改善一些關(guān)鍵認(rèn)知域障礙如語(yǔ)言、記憶、定向力、行為、視空間能力［42］（口級(jí)證據(jù)）?；?2項(xiàng)硏究的薈萃分析表明，美金剛有助于提高AD患者的認(rèn)知能力及醫(yī)師總體印象評(píng)分［43］。另一項(xiàng)基于6項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照硏究（為期6個(gè)月）的薈萃分析表明，標(biāo)準(zhǔn)劑量的美金剛（20mg/d）有助改善中重度AD患者日常生活能力［44］。一項(xiàng)基于隊(duì)列硏究資料的薈萃分析也顯示，使用美金剛（10?20mg/d）24周可顯著減緩AD患者從中度向重度的進(jìn)程，有效防治全面功能和認(rèn)知功能的衰退［45］（1級(jí)證據(jù)）。另一項(xiàng)基于9項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照硏究的薈萃分析也表明，美金剛可降低中重度AD患者臨床惡化的發(fā)生率［46］。美金剛對(duì)中重度AD患者妄想、激越等精神行為異常有一定治療作用（均為I級(jí)證據(jù)）。日本一項(xiàng)針對(duì)2項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析表明，美金剛較安慰劑顯著改善中重度AD患者的精神行為癥狀。一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述與薈萃分析發(fā)現(xiàn)，美金剛單藥治療可顯著改善AD患者的行為障礙，可使AD患者發(fā)生激越的風(fēng)險(xiǎn)降低32%［47］。英國(guó)一項(xiàng)大型隊(duì)列研究表明，使用美金剛后，抗精神類藥物使用量顯著降低［48］。另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究也提示，美金剛相比ChEIs可顯著穩(wěn)定抗精神類藥物的處方量［49］。2014年英國(guó)的一項(xiàng)針對(duì)精神行為癥狀管理的指南指出，美金剛可作為激越與焦慮的一線治療藥物［50］。一項(xiàng)基于6個(gè)美金剛治療輕中度和中重度AD的雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示，不同程度AD患者對(duì)美金剛治療均有較好耐受性⑸］（口級(jí)證據(jù)）。少數(shù)患者可能出現(xiàn)惡心、眩暈、腹瀉和激越的不良反應(yīng)。美金剛與ChEIs作用機(jī)制不同，兩者在治療中可聯(lián)合應(yīng)用。硏究證實(shí)美金剛與ChEI合用治療中重度AD，能有效改善患者認(rèn)知功能及日常生活能力且與單獨(dú)使用ChEI相比并不增加不良反應(yīng)發(fā)生率［52,53］（口級(jí)證據(jù)）。相比ChEI單藥治療，美金剛聯(lián)合ChEI治療可延緩中重度AD患者的認(rèn)知與功能降低，降低入住養(yǎng)老院的風(fēng)險(xiǎn)，這些獲益隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而增加［54］。聯(lián)合治療可降低顯著臨床惡化的發(fā)生率，同時(shí)具有良好的安全性與耐受性［55］。相比美金剛單藥治療，美金剛聯(lián)合多奈哌齊可抑制中重度AD患者前額葉區(qū)的腦血流量下降，改善患者的總體認(rèn)知功能與癡呆精神和行為癥狀（BPSD），從而降低看護(hù)者的護(hù)理負(fù)擔(dān)［56］。加拿大一項(xiàng)成本效用Markov模型分析表明，美金剛聯(lián)合ChEI比ChEI單藥治療可使AD患者獲得0.26個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年，降低醫(yī)療成本。2015年歐洲EFNS-ENS/EAN指南推薦美金剛與ChEIs聯(lián)合治療中重度AD［57］?！就扑]】明確診斷的中重度AD患者可以選用美金剛或美金剛與多奈哌齊、卡巴拉汀聯(lián)合治療，對(duì)出現(xiàn)明顯精神行為癥狀的重度AD患者，尤其推薦ChEIs與美金剛聯(lián)合使用。（A級(jí)推薦）必須與患者或知情人充分地討論治療益處及其可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。（專家共識(shí)）中藥及其他治療藥物有研究認(rèn)為中藥含有多種有效成分，具有發(fā)揮多種作用靶點(diǎn)的藥理特點(diǎn)，符合AD多因素、多種病理機(jī)制的變性病發(fā)病特點(diǎn)。有較多的臨床試驗(yàn)硏究了銀杏葉提取物（EGb761）對(duì)AD的治療作用。臨床硏究顯示，銀杏葉提取物（EGb761）對(duì)AD、多發(fā)梗死性癡呆和輕度認(rèn)知障礙（MCI）治療有效，可改善患者認(rèn)知功能、日常生活能力及癡呆相關(guān)癥狀［58］（口級(jí)證據(jù)）。Scripnikov等［59］發(fā)現(xiàn)對(duì)很可能AD、合并血管病的可能AD以及VaD患者，銀杏葉提取物對(duì)緩解淡漠、焦慮、易激惹、抑郁、譫妄等精神癥狀有益（口級(jí)證據(jù)）?；?6項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，其中的10項(xiàng)隨機(jī)、雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果提示銀杏葉提取物療效優(yōu)于安慰劑對(duì)照組，21項(xiàng)試驗(yàn)提示銀杏葉提取物對(duì)改善癡呆患者出現(xiàn)精神癥狀，延緩病程有效［60］（口級(jí)證據(jù)）。但是美國(guó)隨訪6.1年的一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲硏究結(jié)果顯示銀杏葉提取物不能有效降低正常老人或MCI患者出現(xiàn)AD的概率［61］（口級(jí)證據(jù)）。這一硏究結(jié)果提示銀杏葉可能對(duì)AD防治有一定效果，但這一結(jié)果尚需前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，還有其他散在中藥防治AD報(bào)道，但終因試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺乏在診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)等方面的一致性，而缺少足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2項(xiàng)針對(duì)具有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)修復(fù)功能的腦蛋白水解物(Cerebrolysin)的隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，其對(duì)輕中度AD患者認(rèn)知功能和總體臨床印象有顯著改善［62］(I級(jí)證據(jù))。近期一項(xiàng)薈萃分析顯示腦蛋白水解物(Cerebrolysin)對(duì)輕中度AD患者的認(rèn)知功能、總體臨床印象及總體獲益均有顯著改善［63］(口級(jí)證據(jù))。有硏究提示同樣具有神經(jīng)保護(hù)的代謝增強(qiáng)劑奧拉西坦對(duì)于延緩老年人腦功能衰退和提高信息處理能力有效［64］。一項(xiàng)小樣本的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照硏究結(jié)果顯示，奧拉西坦組治療AD有效，但由于樣本量小，限制了其硏究結(jié)果的準(zhǔn)確性［65