臨床試驗(yàn)監(jiān)查計(jì)劃

臨床試驗(yàn)監(jiān)查計(jì)劃臨床試驗(yàn)監(jiān)查員的工作程序、技巧與SAE監(jiān)查員的職責(zé)及工作程序ClinicalResearchAssociaCRA（臨床監(jiān)查員）Mornitor監(jiān)查員一、監(jiān)查目的：在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過程中，申辦者通過監(jiān)查員對試驗(yàn)中心進(jìn)行定期訪視，以保證試驗(yàn)受試者的權(quán)益及隱私。同時(shí)確保試驗(yàn)按照GCP試驗(yàn)方案，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及現(xiàn)行管理法規(guī)法律正確執(zhí)行。二、什么要對臨床試驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)查？為了確保：遵守試驗(yàn)方案；記錄的準(zhǔn)確性；記錄的完整性；遵從現(xiàn)行法規(guī)及GCP的要求；試驗(yàn)藥品的合理保存及處理；試驗(yàn)設(shè)備的可接受性；合適的患者入組；合理的預(yù)算支出；試驗(yàn)進(jìn)展順利；與各個部門的溝通。三、選擇合格的監(jiān)查員監(jiān)查員是申辦者與研究者之間的主要聯(lián)系人，是由申辦者指定的，有適當(dāng)醫(yī)學(xué)、藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)背景，并經(jīng)過必要訓(xùn)練，熟悉GCP及現(xiàn)行管理法律法規(guī)，熟悉試驗(yàn)用藥品臨床前和臨床方面信息以及臨床試驗(yàn)方案和相關(guān)文件的人員。四、監(jiān)查的范圍和性質(zhì)：1、4項(xiàng)評估指標(biāo)、質(zhì)量一GCP、數(shù)量、費(fèi)用、時(shí)限、保證數(shù)據(jù)可靠及受試者的安全。2、找出/聯(lián)系/拜訪/（潛在）的研究者。3、確保研究中心有適當(dāng)?shù)娜藛T和設(shè)備。4、負(fù)責(zé)發(fā)送試驗(yàn)相關(guān)資料及藥品記錄。5、保證按時(shí)啟動臨床試驗(yàn)。6、確保研究者試驗(yàn)文件齊備。7、與研究者討論試驗(yàn)費(fèi)用。8、組織研究者會議。9、確保按時(shí)高質(zhì)量填寫病例報(bào)告表。10、進(jìn)行原始數(shù)據(jù)核對。11、監(jiān)查試驗(yàn)進(jìn)展保證試驗(yàn)按期完成。12、發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)中心問題及時(shí)采取改正措施。五、監(jiān)查員的職責(zé)：（一）監(jiān)查員應(yīng)具備哪些素質(zhì)：1、技巧：有一定的組織能力，有解決問題的能力，有數(shù)學(xué)能力。有良好的交際關(guān)系、財(cái)務(wù)、計(jì)劃等等。2、特征：要有敏銳的直覺，有耐心，有醫(yī)學(xué)常識，要注重細(xì)節(jié)，有靈活性，還要考慮周到等。（二）監(jiān)查員身兼數(shù)職：管理者，推銷員，談判者，研究者，行政管理者鼓動家，外交家，培訓(xùn)員。1、監(jiān)查員是管理者，管理哪些我們不能真正控制的人。2、監(jiān)查員是推銷員，向研究者推銷臨床經(jīng)驗(yàn)。3、監(jiān)查員是談判者，即要滿足研究者的要求，同時(shí)要達(dá)到申辦者的目的。4、監(jiān)查員是研究者/稽查員，確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確和有效。5、監(jiān)查員是行政管理者，一定要有原始記錄，一定要發(fā)票，如果沒有文件記錄，就是沒有發(fā)生。6、監(jiān)查員試外交家、鼓動家。處理好申辦者與研究者之間的關(guān)系，發(fā)動受試者接受臨床試驗(yàn)。7、監(jiān)查員是培訓(xùn)師。培訓(xùn)研究者及中心試驗(yàn)相關(guān)人員，監(jiān)查員要有口才。（三）未來的監(jiān)查員：電子臨床試驗(yàn)－計(jì)算機(jī)技能。（四）試驗(yàn)開始前－試驗(yàn)啟動工作：1、獲得CTA，準(zhǔn)備試驗(yàn)方案、CER、ICF。2、確定研究中心，選擇合格研究者。3、獲得IEC/IRB批準(zhǔn)。4、培訓(xùn)研究者及相關(guān)人員。5、鑒定協(xié)議、發(fā)放試驗(yàn)用藥品。（五）試驗(yàn)進(jìn)行中－監(jiān)查法規(guī)：1、監(jiān)查試驗(yàn)進(jìn)度。2、確認(rèn)知情同意。3、審閱CRF。4、核對原是資料（SDV）。5、管理試驗(yàn)用藥品，保證相關(guān)資源供應(yīng)。6、協(xié)助報(bào)告不良事件及SAE（嚴(yán)重不良事件）7、備案及歸檔相關(guān)文件。8、評估研究者/中心試驗(yàn)實(shí)施情況。9、藥品記數(shù)表格，患者首字母縮寫，病人隨訪日期，記錄人簽字。（六）試驗(yàn)結(jié)束后或提前終止應(yīng)關(guān)閉中心，試驗(yàn)結(jié)束后，新藥上市2年后資料銷毀。1、回收、銷毀未用試驗(yàn)用藥品及相關(guān)物品。2、指導(dǎo)研究者按規(guī)定保存必備的試驗(yàn)文件。3、向研究者解釋其在試驗(yàn)結(jié)束后的職責(zé)。4、確保申辦者按協(xié)議支付全部試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)。5、試驗(yàn)結(jié)束報(bào)告。（七）監(jiān)測計(jì)劃、研究者啟動會資料1、會議日程2、試驗(yàn)者參加名單。3、藥品簡介、幻燈片。4、CRA介紹試驗(yàn)方案。5、中英文試驗(yàn)方案。6、胃腸道不良反應(yīng)事件報(bào)告。7、胃腸道安全委員會操作手冊。8、CRF填寫，患者日記卡，病歷記錄樣本。9、病例報(bào)告表填寫：不能用涂改液，最好用黑圓珠筆，病歷號不變，患者姓名首字母縮寫，數(shù)據(jù)不能空格，NK不明確，NA不適用。六、報(bào)告嚴(yán)重不良事件（SAE）：（一）SAE：任何藥物劑量下發(fā)生的未預(yù)期的不良事件，患者需要住院或延長住院時(shí)間，導(dǎo)致嚴(yán)重或永久不良事件。（二）主要目的：保護(hù)法定受試者，法規(guī)規(guī)定的義務(wù)。（三）報(bào)告時(shí)限：24小時(shí)內(nèi)報(bào)申辦者，申辦者7－15天內(nèi)報(bào)告衛(wèi)生部門。（四）試驗(yàn)監(jiān)查員：1、確保試驗(yàn)者完成SAE表格，并將其在24小時(shí)內(nèi)傳到申辦者。2、當(dāng)?shù)厣贽k者：檢查報(bào)告的的完整性和正確性。3、申辦者總部：監(jiān)察表格填寫的完整性。七、將受試者的權(quán)益放在首位（一）提供祥實(shí)的ICF（按我國GCP要求）（二）對試驗(yàn)操作是否嚴(yán)格按試驗(yàn)方案進(jìn)行，要認(rèn)真審核，及時(shí)糾正操作偏差1、對試驗(yàn)方案要透徹了解2、對操作重要環(huán)節(jié)要逐項(xiàng)把關(guān)。（三）對不良事件報(bào)告要認(rèn)真審核，研究者有兩種傾向：1、與藥無關(guān)的不報(bào)或漏報(bào)。2、在簽知情同意書至使用藥時(shí)間內(nèi)發(fā)生的不良事件不報(bào)或漏報(bào)。（四）效期檢查：做效期記錄，定期檢查1、藥品效期2、試驗(yàn)中使用的試管或其它醫(yī)療器械的效期。（五）藥品管理1、貯存條件的檢查2、藥品發(fā)入記錄3、藥品回收記錄（六）盲表管理，委派專人負(fù)責(zé)（七）儀器校正：對長期試驗(yàn)，每年一次。（八）注意溝通和信息傳遞。八、試驗(yàn)監(jiān)查的目的：證實(shí)受試者的權(quán)益和健康受到保護(hù)，上報(bào)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，完整并可被原始資料政治；試驗(yàn)的實(shí)施遵從最新的試驗(yàn)方案、增補(bǔ)、GCP和現(xiàn)行管理法規(guī)。當(dāng)前新藥臨床研究中存在的問題?新藥臨床研究被批準(zhǔn)后，申請人尋則承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)不具有藥物臨床試驗(yàn)的資格。不具有藥物臨床試驗(yàn)的資格的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，未經(jīng)資格認(rèn)可（SFDA批準(zhǔn)）即從事新藥臨床試驗(yàn)。（三甲以上醫(yī)院經(jīng)備案即可）新藥臨床試驗(yàn)單位“雙向收費(fèi)”。?申請人未按要求向SFDA、當(dāng)?shù)谼A報(bào)送臨床研究方案，主要研究者姓名，參加研究單位及其研究者名單、倫理委員會審核同意書、知情同意書等資料，備案簽即開始實(shí)施臨床試驗(yàn)。備案資料不完整，簡單，可操作性差。（研究者情況，姓名、地址、學(xué)術(shù)背景、資格證書、醫(yī)學(xué)上的專長和興趣等）申請人完成每期臨床后不能及時(shí)提交研究和統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。申請人提交臨床研究進(jìn)展報(bào)告不及時(shí)，內(nèi)容簡單。新藥臨床試驗(yàn)單位對試驗(yàn)藥物管理不善（試驗(yàn)治療藥物的清點(diǎn)、發(fā)放規(guī)程）。?申辦者不應(yīng)與臨床研究者簽署禁止發(fā)表試驗(yàn)結(jié)果的合同。?申辦者應(yīng)允許研究者發(fā)表研究論文，并對負(fù)面結(jié)論、無效結(jié)果給予報(bào)道。試驗(yàn)方案中缺乏存放管理試驗(yàn)藥品的要求和詳細(xì)程序。保證試驗(yàn)用藥在任何時(shí)間和地點(diǎn)能及時(shí)安全的取得使用，有相應(yīng)的程序及監(jiān)控措施。需藥單，發(fā)藥單，收藥回執(zhí)。藥品清單（申辦方）藥品配送單（研究者T受試者）藥品返還、銷毀記錄藥品領(lǐng)取單（管理者、研究者）幾乎沒有監(jiān)察活動的記錄。監(jiān)察活動沒有比較規(guī)范的版本研究開始前訪視（資格、設(shè)備、管理）研究者的資格，研究者對這一領(lǐng)域的研究的貢獻(xiàn)和能力。研究者對GCP要求的理解。參與其他工作對本研究的影響。臨床實(shí)驗(yàn)室的能力、條件。研究者對受試者招收的想法及歷史情況。研究前訪視研究者會議研究開始訪視研究監(jiān)察訪視研究結(jié)尾訪視研究隨訪訪視均要提交訪視報(bào)告數(shù)據(jù)安全性監(jiān)測委員會數(shù)據(jù)安全性監(jiān)測委員會：是由申辦者建立的經(jīng)常評定臨床試驗(yàn)的進(jìn)度安全性數(shù)據(jù)以及關(guān)鍵性效果的結(jié)果，并向申辦者提出是否繼續(xù)、修改或停止試驗(yàn)的建議。適用的試驗(yàn)：多中心試驗(yàn)、高風(fēng)險(xiǎn)度試驗(yàn)要求：試驗(yàn)前由申辦者發(fā)起，關(guān)鍵性數(shù)據(jù)及監(jiān)察頻率試驗(yàn)前確定。組成：委員會負(fù)責(zé)人，統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員，相關(guān)專業(yè)專家。特點(diǎn)：委員會知道所有的情況，申辦者、研究者不知道。申辦者可派人員到委員會需要對安全性、有效性資料保密監(jiān)察方式：正式監(jiān)察和非正式監(jiān)察正式監(jiān)察：每3個月或一定時(shí)間一次非正式監(jiān)察：對關(guān)鍵性結(jié)果重點(diǎn)監(jiān)察。如：委員會何種情況下停止試驗(yàn)等。試驗(yàn)前應(yīng)對終止試驗(yàn)作出規(guī)定。風(fēng)險(xiǎn)/受益比較差不良反應(yīng)增大，有效率降低等。監(jiān)查員工作的重要意義和職責(zé)一、SFDA藥品認(rèn)證中心管理職能：1、在SFDA統(tǒng)一部署下，參與制定、修訂6個規(guī)章及其相應(yīng)的管理辦法?！端幤贩桥R床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）、《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（GCP）、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）、《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GAP）、《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（GSP）、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理規(guī)范》（GUP）。其中GAP于2003年開始啟動。2、SFDA藥品認(rèn)證管理中心職能：受SFDA委托，組織對申請認(rèn)證的藥品研究機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)施現(xiàn)場檢查認(rèn)證工作；3、承辦對藥品檢查員的培訓(xùn)、考核和聘任及對省級藥品監(jiān)督管理部門的藥品認(rèn)證管理人員培訓(xùn)的具體工作；組織與6個規(guī)章相關(guān)的單位、企業(yè)的管理人員和技術(shù)人員的培訓(xùn)；4、受SFDA的委托，負(fù)責(zé)《藥品認(rèn)證公告》發(fā)布的具體工作；5、根據(jù)SFDA的安排，開展藥品認(rèn)證的國內(nèi)、國際學(xué)術(shù)交流活動，承辦國際間藥品認(rèn)證互認(rèn)的具體工作；6、承辦國家藥品監(jiān)督管理局交辦地其他事項(xiàng)。二、監(jiān)查員：由申辦者任命并對申辦者負(fù)責(zé)的具備相關(guān)知識的人員。其任務(wù)是監(jiān)查和報(bào)告試驗(yàn)的進(jìn)行情況和核實(shí)數(shù)據(jù)。三、監(jiān)查員的任職資格：1、有適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)、藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)學(xué)歷；2、經(jīng)過必要的訓(xùn)練，包括法規(guī)的培訓(xùn)和技能的培訓(xùn)；3、此外，倫理委員會要求到SFDA備案；4、熟悉以下的法規(guī)：《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》、《藥品注冊管理辦法》、《藥品研究和申報(bào)注冊違規(guī)處理辦法》、《藥品臨床研究的若干規(guī)定》、《藥品研究機(jī)構(gòu)登記備案管理辦法》、《藥品研究試驗(yàn)記錄暫行規(guī)定》；5、熟悉有關(guān)試驗(yàn)用藥品的臨床前和臨床方面的信息（藥品要求是在GMP條件下生產(chǎn)的）；6、熟悉臨床試驗(yàn)方案及相關(guān)的文件，如知情同意書由醫(yī)生、護(hù)士、家屬、簽字后，還得報(bào)倫理委員會才能通過；7、了解試驗(yàn)藥物相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)況；8、監(jiān)查員應(yīng)具備良好的工作協(xié)調(diào)能力，具備優(yōu)秀的道德品質(zhì)，個人修養(yǎng)和良好的信譽(yù)。四、監(jiān)查員的職責(zé)：1、保證臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益受到保障；2、試驗(yàn)記錄與報(bào)告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無誤；3、保證試驗(yàn)遵循相應(yīng)法規(guī)和經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案；4、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范；5、相關(guān)法規(guī)；6、原是數(shù)據(jù)與CRE中的數(shù)據(jù)一致性。試驗(yàn)記錄與報(bào)告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無''口誤；7、確認(rèn)SOP的制定實(shí)施；8、確認(rèn)質(zhì)量保證部門工作到位并有確認(rèn)文件。五、配備監(jiān)查員數(shù)量的參考因素：1、開展臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目的復(fù)雜程度和參與試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)的數(shù)目；2、參與試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)分布情況、距離的遠(yuǎn)近；3、試驗(yàn)藥品的臨床周期。六、監(jiān)查員工作的法律依據(jù)：1、《中華人民共和國藥品管理法》第29條：藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格的認(rèn)定辦法，有國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門、國務(wù)院衛(wèi)生行政部門共同制定。第30條：藥品的……臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)必須執(zhí)行藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范。第79條：……藥物非臨床安全性評價(jià)研究機(jī)構(gòu)，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)未按照規(guī)定實(shí)施藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的，給予警告。責(zé)令期限改正，逾期不改者，責(zé)令停手、停業(yè)整頓，并處五千元以上，兩萬元以下的罰款；情況嚴(yán)重的，吊銷……藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的資格;2、《藥品管理法實(shí)施條例》3、GCP第7條：臨床試驗(yàn)開始前，研究者和申辦者應(yīng)就試驗(yàn)方案、試驗(yàn)的監(jiān)查、稽查和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及試驗(yàn)中的職責(zé)分工等達(dá)成書面協(xié)議——在合同中確定地位。第37條：申辦者任命監(jiān)查員，并為研究者所接受，監(jiān)查臨床試驗(yàn)的進(jìn)行。第七章：監(jiān)查員的職責(zé)44、45、46共三條。第57條：監(jiān)查員負(fù)責(zé)對試驗(yàn)用藥品的供給、使用、儲藏及剩余藥品的處理過程進(jìn)行檢查。七、《藥品注冊管理辦法》1、《藥品注冊管理辦法》對臨床試驗(yàn)資料的要求：第24條：藥物臨床研究必須經(jīng)SFDA批準(zhǔn)后實(shí)施，必須執(zhí)行《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》；2、《藥品注冊管理辦法》對監(jiān)查員的要求：第35條：藥物臨床研究過程中，申請人應(yīng)當(dāng)指定具有一定專業(yè)知識的人員監(jiān)督執(zhí)行《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》。八、監(jiān)查員工作的意義：1、實(shí)施GCP,保護(hù)受試者的安全和保障齊權(quán)益，保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)科學(xué)、可信、可靠、完整；2、確保上市新藥安全、有效；3、規(guī)范臨床試驗(yàn)，加速與世界新藥臨床試驗(yàn)學(xué)科接軌的步伐。九、監(jiān)查員的作用：監(jiān)查員是申辦者與研究者之間的主要聯(lián)系人……具有的身份，還是管理者、談判者、研究者、培訓(xùn)員（參與方案培訓(xùn)）、協(xié)調(diào)員、仲裁者。十、監(jiān)查員工作的內(nèi)容：1、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇：《注冊辦法》第29條：藥物臨床研究批準(zhǔn)后，申請人應(yīng)當(dāng)從具有藥物臨床試驗(yàn)資格的機(jī)構(gòu)中，選擇承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)，商定臨床研究的負(fù)責(zé)單位、主要研究者及臨床研究參加單位。2、確定試驗(yàn)承擔(dān)單位具有與承擔(dān)項(xiàng)目相適應(yīng)的條件：（1）人員資格、數(shù)量、工作經(jīng)驗(yàn)；（2）試驗(yàn)場所、環(huán)境、床位；（3）臨床試驗(yàn)檢查儀器和設(shè)備；（4）日門診量；（5）保證有足夠數(shù)量的受試者；（6）研究者對擬承擔(dān)項(xiàng)目方案的熟悉程度：《注冊辦法》第39條規(guī)定參加臨床研究的單位及人員；丨、應(yīng)當(dāng)熟悉供臨床試驗(yàn)用藥物的性質(zhì)、作興、療效和安全性；II、了解臨床研究者的責(zé)任和義務(wù)；III、獲得由受試者自愿簽署的知情同意書；IV、即使、準(zhǔn)確、真實(shí)的做好臨床研究記錄。（7）是否有好的合作伙伴的牽頭人的人品（必須選擇好的合作伙伴），合作伙伴的知識結(jié)構(gòu)、合作伙伴的技術(shù)水平、合作伙伴的試驗(yàn)條件、合作伙伴的團(tuán)隊(duì)精神、合作伙伴的臨床工作經(jīng)驗(yàn)。3、啟動會議及培訓(xùn)：（1）法規(guī)的培訓(xùn)：重在試驗(yàn)操作全過程的規(guī)范性和法律責(zé)任意識以及對法律法規(guī)的依從性。（2）臨床核試驗(yàn)方案的培訓(xùn)。（3）項(xiàng)目相關(guān)資料的培訓(xùn)：丨、藥物工藝的特點(diǎn)，藥物的成份、質(zhì)控、穩(wěn)定性；II、非臨床研究情況、藥效、毒性試驗(yàn)結(jié)果的真是情況、特殊情況；III、臨床預(yù)試驗(yàn)情況；V、本項(xiàng)目領(lǐng)域發(fā)展情況。4、檢查：（1）知情同意書；（2）受試者的入選率；（3）試驗(yàn)進(jìn)展；（4）確認(rèn)所有病例報(bào)告表填寫正確，并與原始資料一致；（5）所有錯誤和遺漏均已改正或正式注明，經(jīng)研究者簽名并注明日期；（6）尤其要注意臨床資料中問題最多的項(xiàng)目，如劑量改變、治療變更、合并用藥、間發(fā)急病、失訪、受試者退出、檢查遺漏；（7）確認(rèn)不良事物均已記錄在案，嚴(yán)重不良事件在規(guī)定時(shí)間內(nèi)作出報(bào)告并記錄在案；（8）核實(shí)試驗(yàn)用藥品是否按照相關(guān)法規(guī)進(jìn)行供應(yīng)、儲存、分發(fā)、收回，并作相應(yīng)的記錄；（9）協(xié)助研究者進(jìn)行必要的通知及申請事宜；（10）向申辦者報(bào)告試驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果。十一、監(jiān)查工作中常見的問題：1、不熟悉法規(guī)引發(fā)的問題，如診斷標(biāo)準(zhǔn)描述的隨意性、記錄亂涂亂改，數(shù)據(jù)不真實(shí)，藥品分發(fā)錯誤；2、受試者權(quán)益保護(hù)問題，如中途退出病例；3、不熟悉臨床試驗(yàn)方案，如評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置不符合要求，臨床檢驗(yàn)單項(xiàng)目不全；4、監(jiān)查不到位，獲取資料不真實(shí)；5、基地選擇不當(dāng)，更換基地。十二、臨床試驗(yàn)中的違規(guī)問題：1、復(fù)制臨床試驗(yàn)資料；2、編造假病例；3、編造臨床檢驗(yàn)報(bào)告書；4、涂改診斷結(jié)果；5、臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)的真實(shí)性（外購）。十三、臨床試驗(yàn)中的科學(xué)性問題：1、新藥的研發(fā)宗旨：安全、有效。2、例設(shè)了兩個陽性藥對照組；3、中藥組療效差異經(jīng)Ridit分析，無顯著性意義4、中西對照，對照組優(yōu)于治療組，差異有非常顯著性意義（P0.01）5、目前消化性潰瘍的治療藥物較多，其療效均穩(wěn)定而可靠，故該類藥效評價(jià)多以臨床痊愈率來分析。6、法莫替丁6周痊愈率在60－80%左右。奧美拉唑4周痊愈率在90%以上。7、本病的自愈率較高。國內(nèi)公認(rèn)的中藥痊愈率在50－70%。8、臨床方案設(shè)計(jì)原則：隨機(jī)、多中心、雙盲、陽性藥物對照。9、陰性對照藥，注意具備可比性。10、注意主要指標(biāo)的動態(tài)觀察。11、舌脈獨(dú)立觀察，不設(shè)分值，獨(dú)立評價(jià)。中醫(yī)有“舍脈從證，舍證從脈”之說。如楊梅舌、陰虛，津液不足。十四、實(shí)施GCP的現(xiàn)狀1、SFDA對臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的檢查。2、機(jī)構(gòu)檢查、機(jī)構(gòu)認(rèn)定，已認(rèn)定機(jī)構(gòu)跟蹤檢查和定期復(fù)查。3、研究項(xiàng)目檢查丨、常規(guī)檢查：對GCP依從性的檢查。正在進(jìn)行的、已經(jīng)完成的。內(nèi)容：一項(xiàng)或多項(xiàng)地點(diǎn)：申辦者、研究者、合同組織、承擔(dān)檢驗(yàn)的試驗(yàn)室、承擔(dān)檢驗(yàn)的數(shù)據(jù)和個人加強(qiáng)對重點(diǎn)監(jiān)控品種的監(jiān)督檢查。II、有因檢查：a、同品種申報(bào)數(shù)特別大的。b、品種較為集中申報(bào)的地方。c、臨床品種承擔(dān)數(shù)量最大的機(jī)構(gòu)。d、受到舉報(bào)的機(jī)構(gòu)和品種。III、藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)a、已確定的臨床研究方案和臨床研究負(fù)責(zé)單位的主要研究者姓名、參加研究單位及其研究者名單、倫理委員會審核同意書、知情同意書樣本等報(bào)送SFDA備案。先交到注冊司T安監(jiān)司T認(rèn)證中心。b、上述檢查結(jié)果將錄入CCD的“藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場檢查數(shù)據(jù)庫”該庫設(shè)定權(quán)限，所有數(shù)據(jù)庫由SFDA藥品注冊相關(guān)管理部門共享。c、藥品審評中心對注冊資料的科學(xué)性進(jìn)行評價(jià)。d、藥品認(rèn)證中心對注冊資料的真實(shí)性進(jìn)行監(jiān)督。e、即將出臺《藥品監(jiān)督誠信管理暫行規(guī)定》誠信將對管理相對人的信用信息進(jìn)行采集、記錄、公示、并根據(jù)信用等級的平分分別給予。相應(yīng)的激勵或者懲罰措施。十五、新時(shí)期注冊形勢：1、新的《藥品注冊管理辦法》注重臨床試驗(yàn)效果。2、2003年全國藥品監(jiān)督管理局局長工作會議精神。3、2003年國家藥品監(jiān)督管理工作任務(wù)。4、監(jiān)督關(guān)口前移。5、三抓一加強(qiáng)——在藥物臨床研究領(lǐng)域。6、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)情況。7、SFDA認(rèn)可的。8、實(shí)際參與臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)。9、中、西藥來源、發(fā)展。10、基因藥物。11、新藥研發(fā)者的科學(xué)思想、科學(xué)思維、科學(xué)精神。中藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)與中藥臨床試驗(yàn)的實(shí)施、監(jiān)查一、中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)1、與化學(xué)藥品比較基于不同的理倫體系、研究內(nèi)容與方法、效應(yīng)評價(jià)。2、西醫(yī)：對癥、局部治療、外因的作用、單一活性化合物對單一靶點(diǎn)的作用，作用立竿見影。3、中醫(yī)：治本、標(biāo)本兼治對整體的作用、多種成分對機(jī)體的多向調(diào)節(jié)作用，作、作用在于調(diào)節(jié)機(jī)體平衡、調(diào)動機(jī)體內(nèi)因。二、試驗(yàn)?zāi)康?、制定試驗(yàn)方案的前提試驗(yàn)方案是實(shí)驗(yàn)成功與否的標(biāo)志。設(shè)計(jì)方案是臨床試驗(yàn)總體規(guī)劃的極其重要環(huán)節(jié)。試驗(yàn)方案是試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行資料分析的重要依據(jù)。設(shè)計(jì)不同的試驗(yàn)方案，直接影響試驗(yàn)結(jié)論，試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)是創(chuàng)造性思維和勞動。2、主要目的2、次要目的三、試驗(yàn)分期1、丨期臨床試驗(yàn)：臨床藥理學(xué)試驗(yàn)、人體耐受性試驗(yàn)、人體藥物代謝動力學(xué)試驗(yàn)。2、11期臨床試驗(yàn)：探索性試驗(yàn)3、111期臨床試驗(yàn)：驗(yàn)證性試驗(yàn)4、IV期臨床試驗(yàn)：上市后監(jiān)測四、試驗(yàn)藥品的管理1、藥品的包裝2、試驗(yàn)藥品的運(yùn)送、接收、使用、儲藏、剩余藥品的回收與銷毀3、監(jiān)查員檢查記錄全過程4、試驗(yàn)用藥不得在市場上銷售，保證所有試驗(yàn)用藥品僅用于臨床試驗(yàn)的受試者五、倫理學(xué)要求1、赫爾辛基宣言2、知情同意書3、倫理委員會批準(zhǔn)六、診斷標(biāo)準(zhǔn)1、西醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)2、中醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)3、中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)4、相關(guān)癥狀的量化方法七、療效判定標(biāo)準(zhǔn)1、疾病療效判定標(biāo)準(zhǔn)2、中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)3、單項(xiàng)癥狀療效判定標(biāo)準(zhǔn)八、選擇對照藥1、陽性對照藥：注意功能主治、適應(yīng)癥2、安慰劑九、觀察指標(biāo)1、人口學(xué)資料2、一般體格檢查3、療效性指標(biāo)4、安全性指標(biāo)十、給藥方案1、給藥劑量2、給藥時(shí)間3、給藥途徑4、療程5、合并用藥十一、合并用藥1、合并用藥不影響試驗(yàn)結(jié)果2、合并用藥影響試驗(yàn)結(jié)果3、加載試驗(yàn)4、控制合并用藥的組間均衡性5、安慰劑6、恰當(dāng)?shù)卦u價(jià)試驗(yàn)藥物的作用十二、樣本量1、法規(guī)規(guī)定的樣本量最低臨床研究病例數(shù)（試驗(yàn)組）要求：丨期：20—30例II期：100例III期：300例IV期：2000例2、計(jì)算樣本量十三、盲法的實(shí)施1、單盲2、雙盲3、雙盲雙模擬十四、依從性1、受試者依從性的重要2、保證受試者依從性好的方法3、醫(yī)護(hù)人員的依從性十五、不良事件/不良反應(yīng)1、不良事件2、嚴(yán)重不良事件3、不良反應(yīng)4、記錄、處理、隨訪、判斷十六、試驗(yàn)流程臨床試驗(yàn)工作流程圖，詳細(xì)說明各時(shí)間和工作安排，訪視時(shí)間窗的規(guī)定。十七、招募受試者加快試驗(yàn)速度的有效途徑：1、丨期臨床試驗(yàn)：健康志愿者，特殊適應(yīng)癥。2、II期、III期臨床試驗(yàn)：廣告、社區(qū)、單位等集體，講座。十八、監(jiān)查員1、申辦者任命2、專業(yè)背景3、熟悉法規(guī)4、熟悉試驗(yàn)藥品相關(guān)信息、熟悉方案5、溝通能力6、經(jīng)過培訓(xùn)（GCP、相關(guān)專業(yè)）十九、中藥臨床試驗(yàn)的組織與實(shí)施1、SOP：標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2、選擇研究單位3、多中心臨床研究協(xié)調(diào)會4、研究者培訓(xùn)5、監(jiān)查6、質(zhì)量控制7、CRF核查：注意不要出邏輯錯誤中藥臨床試驗(yàn)申報(bào)資料中存在的問題SFDA藥品審評中心審評一部許青峰一、對藥品注冊臨床要求的理解：總體要求、分類要求、受試?yán)龜?shù)二、試驗(yàn)常見問題試驗(yàn)設(shè)計(jì)、安全性數(shù)據(jù)總結(jié)分析三、對藥品注冊臨床要求的理解（一）總體要求1、藥物臨床研究必須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)后實(shí)施，必須執(zhí)行《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）2、藥物的臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。3、申請新藥注冊、應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)，申請已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品注冊（仿制藥），一般不進(jìn)行臨床研究，需用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的中成藥，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。4、臨床試驗(yàn)分為丨、II、III、IV期。申請新藥注冊應(yīng)當(dāng)進(jìn)行丨、11、111期臨床試驗(yàn)。有些情況下可僅進(jìn)行II期和III期?；蛘逫II期臨床試驗(yàn)。5、藥物臨床研究的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。（二）分類要求（新藥注冊）1、未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。2、未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑。3、中藥材的代用品。4、未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部分制成的制劑。5、未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。（1）如為已被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的中藥材：應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床等效性研究。臨床驗(yàn)證的病例數(shù)不少于100對。（2）如為未被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的藥用物質(zhì)，應(yīng)進(jìn)行臨床等效性研究，病例數(shù)不少于100對。6、未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑。（1）傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑，只需做100對臨床試驗(yàn)。（2）現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑。（3）天然藥物復(fù)方制劑。7、未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑。8、改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑。9、改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑（四類藥改劑型）。10、改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑。（1）工藝有質(zhì)的改變的制劑，應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品的特點(diǎn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)不少于100對，進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)可以免臨床試驗(yàn)。11、已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑（仿制藥）。（三）例數(shù)要求：最低臨床研究病例數(shù)要求：丨期為20—30例；II期為100例；III期為300例；IV期為2000例，生物利用度試驗(yàn)為19一25例。試驗(yàn)設(shè)計(jì)一、作“作業(yè)”與主動研究問題的科學(xué)精神：1、新藥臨床試驗(yàn)?zāi)康模赫J(rèn)識藥物作用與新藥注冊。2、新藥臨床試驗(yàn)需要回答的問題。3、提倡主動研究問題的科學(xué)創(chuàng)新精神。二、正確看待新藥臨床試驗(yàn)分期：1、正確理解試驗(yàn)分期，對提高臨床試驗(yàn)水平具有重要意義。2、分期的意義：（1）第一個考慮安全。（2）最經(jīng)濟(jì)的方法得出結(jié)論。（3）從淺到深的認(rèn)識，更經(jīng)濟(jì)的方法做試驗(yàn)。3、各期試驗(yàn)丨期：探索耐受性、藥代分布規(guī)律、中藥丨期只做耐受性試驗(yàn)，但有效成分要做藥代。II期：探索療效、安全性。探索從動物身上的效應(yīng)能否應(yīng)用到人。探索劑量，為III期做技術(shù)準(zhǔn)備。III期：確證藥物有效性、安全性。（隨機(jī)、雙盲）IV期：完善藥物合用方法4、臨床試驗(yàn)分期與單個試驗(yàn)三、重視“一個試驗(yàn)一個主要目的”的原則目的與病例選擇、目的與試驗(yàn)基本類型、目的與樣本估算四、必須重視合理確定試驗(yàn)的主要變量（一）、全局性評價(jià)的意義及其問題1、便于估計(jì)對疾病病程的總體影響。2、不利于認(rèn)識藥物的具體作用及其特點(diǎn)。3、不利于有針對性的合理用藥。（二）、合理確定衡量藥物有用性的主要反應(yīng)變量的意義1、有利于認(rèn)識藥物的具體作用及其特點(diǎn)。2、有利于有針對性的合理用藥。3、有利于科學(xué)客觀評價(jià)藥物作用。（三）、醫(yī)學(xué)指標(biāo)不一定直接成為主要反應(yīng)變量五、必須重視區(qū)分優(yōu)效性和等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)六、嚴(yán)格診斷與療效評價(jià)的多樣性療效評價(jià)的多樣性、有效性評價(jià)關(guān)注的應(yīng)當(dāng)是藥物是否具有臨床意義的實(shí)際作用、重視對主要指標(biāo)影響的評價(jià)、重視風(fēng)險(xiǎn)、受益綜合評價(jià)。七、需要重視合并用藥問題要有伴隨用藥記錄，有合理設(shè)計(jì)。禁止使用同類有效的藥物。1、如與基礎(chǔ)治療合用，兩組之間應(yīng)有均衡性，劑量，療程等。2、基礎(chǔ)藥相同，組中有中藥，拿什么衡量中藥療效。3、標(biāo)準(zhǔn)治療不良反應(yīng)發(fā)生的頻率與程度。4、合理推薦使用方法。安全性數(shù)據(jù)一、存在問題：1、對中藥制劑的安全性的認(rèn)識問題－不足。2、不良反應(yīng)的總結(jié)表達(dá)方法問題。3、對嚴(yán)重不良反應(yīng)，非預(yù)期不良反應(yīng)缺乏足夠重視。二、有關(guān)概念1、不良事件（AE）：病人或臨床受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并一定與所用藥品有因果關(guān)系。2、嚴(yán)重不良事件（SAE）：臨床試驗(yàn)中發(fā)生需住院治療，延長住院時(shí)間，引起傷殘，影響工作能力，危及生命和死亡，導(dǎo)致先天性畸形等事件。3、藥品不良反應(yīng)（ADR）按規(guī)定劑量服藥、產(chǎn)生非期望的與吃藥有因果關(guān)系的不良反應(yīng)。4、非預(yù)期藥不良反應(yīng)：未預(yù)料的不良反應(yīng)，無記載的不良反應(yīng)。三、安全性指標(biāo)：1、指標(biāo)選擇：生命體征、臨床癥狀體征、化驗(yàn)室指標(biāo)、肝功、腎功、心電圖、毒副作用有關(guān)的指標(biāo)、藥理效應(yīng)引起的安全性問題有關(guān)的指標(biāo)。2、指標(biāo)測量：規(guī)定具體測量地點(diǎn)，檢測體位，測量方法，評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。丨、觀測時(shí)點(diǎn)規(guī)定日期，時(shí)期，明確與用藥時(shí)間關(guān)系。II、測量方法規(guī)定儀器，操作方法。四、安全性評價(jià)對象新藥臨床試驗(yàn)中入組受試者只要接受過一次受試藥的，應(yīng)成為該臨床試驗(yàn)的安全性評價(jià)的有效病例。五、安全性數(shù)據(jù)總結(jié)要點(diǎn)與方法1、用藥程度分析，用藥患者人數(shù)，用藥持續(xù)時(shí)間，用藥的劑量。2、不良事件分析對不良事件合理分類，列表描述，按人體系統(tǒng)分組，表格同時(shí)設(shè)計(jì)嚴(yán)重程度表達(dá)，用藥因果關(guān)系強(qiáng)度，對所有事件列表，統(tǒng)計(jì)每一事件發(fā)生人數(shù)，發(fā)生率，進(jìn)行組間比較。一個患者可發(fā)生多個不良事件，還可按受試者列表。3、死亡、嚴(yán)重不良事件或其他重要不良事件分析可單獨(dú)列表，加以討論，具體分析，意義。4、試驗(yàn)室檢測結(jié)果評價(jià)按受試者列出所有與安全性相關(guān)的試驗(yàn)室數(shù)據(jù)，并標(biāo)明異常值，標(biāo)明正常值范圍，組均值或組中位數(shù)。六、安全性總結(jié)（一）、從安全性觀測的總體情況作出判斷、評價(jià)1、試驗(yàn)中發(fā)生死亡、嚴(yán)重不良事件究竟有多少。2、導(dǎo)致改變藥物劑量的不良反應(yīng)。3、導(dǎo)致需伴隨治療的不良反應(yīng)。4、導(dǎo)致受試者退出試驗(yàn)的不良事件。5、安全性評價(jià)應(yīng)注意明確高風(fēng)險(xiǎn)人群。6、安全性評價(jià)需要注意對用藥方法的指導(dǎo)，減低或避免不良反應(yīng)。（二）、安全性評價(jià)的相對性相對于臨床治療價(jià)值，臨床收益，風(fēng)險(xiǎn)以及經(jīng)濟(jì)性。化學(xué)藥臨床試驗(yàn)申報(bào)資料中存在的問題一、臨床研究在新藥開發(fā)過程中的地位臨床前研究：化學(xué)合成，動物試驗(yàn)臨床研究：丨期臨床、II期臨床、III期臨床上市：IV期臨床二、臨床研究的基礎(chǔ)1、藥學(xué)基礎(chǔ)2、藥理毒理基礎(chǔ)3、臨床方案設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)考慮：有動物試驗(yàn)依據(jù)，可根據(jù)國外資料、文獻(xiàn)，適應(yīng)癥不超出已上市的范圍，安全性要注意動物試驗(yàn)結(jié)果及常規(guī)試驗(yàn)。三、臨床研究的必要條件臨床研究實(shí)施前的要求：批件在新藥上市后可保存2年。1、經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)2、在具有藥物臨床試驗(yàn)資格的機(jī)構(gòu)中進(jìn)行3、試驗(yàn)用藥品需經(jīng)藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)合格4、對臨床方案的要求5、新藥臨床研究必須要遵循相關(guān)法規(guī)：《中華人民共和國藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》、《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（GCP）四、臨床研究的定義及內(nèi)容（一）、臨床研究的定義：臨床研究是指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用、不良反應(yīng)及試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥品的療效及安全性。（二）、臨床研究的內(nèi)容1、臨床試驗(yàn)：丨期臨床、II期臨床、川期臨床、IV期臨床2、生物等效性試驗(yàn)：全血、血漿、其它生物樣品3、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)五、各類新藥臨床研究的要求（一）、注冊分類一，二應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。1、臨床試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低病例數(shù)要求。2、臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)（試驗(yàn)組）要求：丨期為20至30例，11期為100例，111期為300例，IV期為2000例。分類一：未在國內(nèi)外上市銷售的藥品。分類二：改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的藥品。（二）、注冊分類三和四的新藥應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動力學(xué)研究和至少100對隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。分類三：1、已在國外上市銷售的原料藥及其制劑。2、已在國外上市銷售的復(fù)方制劑。3、改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。分類四：是指改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。（三）、注冊分類5的新藥，臨床研究按照下列原則進(jìn)行：1、口服固體制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18至24例。2、難以進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對。3、速釋、緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次和多次給藥的人體藥代動力學(xué)的對比研究和臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對。4、同一活性成份制成的小水針、粉針劑、大輸液之間互相改變的藥品注冊申請，給藥途徑和方法、劑量等與原劑型藥物一致的，一般可以免臨床研究。分類五：為改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。（四）對于注冊分類6中的口服固體制劑，可僅進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18至24例，難以進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的，可僅進(jìn)行溶出度、釋放度比較試驗(yàn)。注射劑等其他非口服固體制劑，所用輔料和生產(chǎn)工藝與已上市銷售藥品一致的，可以免臨床研究。分類六：為已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。（五）增加適應(yīng)癥的臨床研究1、增加新的適應(yīng)癥或者功能主治，需延長用藥周期或者增加劑量者，臨床研究應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動力學(xué)研究和隨機(jī)對照試驗(yàn)，試驗(yàn)組病例數(shù)不少于300例。2、增加新的適應(yīng)癥，國外已有同品種獲準(zhǔn)使用此適應(yīng)癥者，須進(jìn)行至少100對隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。3、增加新的適應(yīng)癥或者功能主治，國內(nèi)已有品種獲準(zhǔn)使用此適應(yīng)癥者，須進(jìn)行至少60對隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，或者進(jìn)行以獲準(zhǔn)使用此適應(yīng)癥的同品種為對