立體定向放射外科治療腦轉(zhuǎn)移瘤的研究進展

立體定向放射外科治療腦轉(zhuǎn)移瘤的研究進展

肺癌是世界上最常見的腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（gsc）的發(fā)病率約為80.0%。在首次診斷中發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者中，約10.0%和30.0%50.0%的良性患者最終也會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。近年來,由于診療手段的提高,患者生存期延長,其腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率也有所上升1放藥1.1輔助治療的應(yīng)用WBRT目前仍是腦轉(zhuǎn)移的標準治療方案之一,可快速緩解患者的神經(jīng)癥狀,延長患者生存期?？捎糜诙喟l(fā)腦轉(zhuǎn)移的治療或術(shù)后、立體定向放射外科(SRS)后的輔助治療。WBRT用于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者的治療,相對于最佳支持治療能更好地提高患者生活質(zhì)量及延長生存期1.2腦腫瘤單次受損劑量隨著診療水平的提高,腦轉(zhuǎn)移患者生存期的延長,WBRT患者的神經(jīng)認知損害越來越受到重視,SRS在保護正常腦組織方面較WBRT具有明顯優(yōu)勢。放射治療腫瘤組(RTOG)9005研究既往曾接受放療的復發(fā)性孤立性腦腫瘤患者再次行SRS治療的單次最大耐受劑量提示,腫瘤體積越大,單次耐受劑量越低,出現(xiàn)不可接受的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的概率越大(最大直徑小于20、20～<30、30～40mm的腫瘤最大耐受劑量分別為18、15、12Gy)。SRS治療腦轉(zhuǎn)移瘤重要的預(yù)后影響因素之一為腫瘤總體積,而與腫瘤數(shù)目關(guān)系不大。日本一項前瞻性研究表明,對SRS的腦轉(zhuǎn)移瘤患者,2～4個腦轉(zhuǎn)移灶組與5～10個腦轉(zhuǎn)移灶組患者中位生存期無明顯差異1.3放射性腦損傷SRT不同于SRS的單次大劑量照射,而是對腫瘤灶的分次照射,可減輕放射性腦損傷,適于病灶稍大(3.0～5.0cm)的腦轉(zhuǎn)移瘤。SRT將射線集中于瘤體,降低對正常組織的神經(jīng)毒性,但其對原發(fā)灶外腫瘤的控制率較WBRT欠佳1.4srs聯(lián)合wbrtWBRT常作為術(shù)后或SRS后的輔助性治療或挽救性治療。對給予SRS或手術(shù)治療后是否需行WBRT目前尚存在爭議,大量研究表明,SRS或術(shù)后輔助行WBRT可降低患者局部復發(fā)率及顱內(nèi)腫瘤新發(fā)的概率,有利于腫瘤的局部控制,但患者生存期無明顯改善,且放療引起的神經(jīng)毒性反應(yīng)不能忽視。有研究表明,對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶小于或等于3個的患者給予SRS/手術(shù)聯(lián)合WBRT后2年顱內(nèi)復發(fā)率為20.0%,而單純給予SRS/手術(shù)患者為80.0%2化療由于血腦屏障的存在,顱內(nèi)病灶化療反應(yīng)率低,化療的療效常不理想。目前,用于臨床的化療藥物主要為培美曲塞、替莫唑胺等。2.1培美曲西SCAGLIOTTI等2.2nsclc腦轉(zhuǎn)移替莫唑胺易于通過血腦屏障,造成DNA損害并殺死腫瘤細胞。其顱內(nèi)有效率為8.0%～9.0%,可用于治療復發(fā)性、進展性NSCLC腦轉(zhuǎn)移。大量研究表明,對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者給予WBRT聯(lián)合替莫唑胺,相較于WBRT,患者客觀緩解率(ORR,分別為34.9%、20.2%)、疾病控制率(DCR,分別為98.4%、92.7%)、無進展生存期(PFS,分別為5.9、4.9個月)均有所提高,而總生存期(OS)未見明顯獲益2.3血腦屏障作用福莫司汀為第3代甲基亞硝基脲類藥物,也可通過血腦屏障作用于腫瘤細胞。臨床研究發(fā)現(xiàn),福莫司汀對伴腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的有效率為34.0%3抗癲癇藥物3.1表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑egfrtki3.1.1全緩解率/中位os治療對EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者該靶向藥物的腦轉(zhuǎn)移病灶反應(yīng)率高達60.0%～80.0%,完全緩解率為40.0%,中位OS為15～20個月,明顯優(yōu)于鉑類一線化療。國外一項匯總分析結(jié)果顯示,該類靶向藥對EGFR陽性者的腦轉(zhuǎn)移病灶具有顯著療效,中位PFS為7.4個月,OS為11.9個月3.1.2三代egfrtki3.1.2.t800突變在EFGR突變陽性的EGFRTKI獲得性耐藥患者中,60.0%的患者耐藥機制為EGFRT790MA突變。AZD9291能克服T790M突變導致的耐藥現(xiàn)象,對一、二代耐藥患者療效非常明顯。一項1期臨床研究表明,發(fā)生T790M突變的獲得性EGFR耐藥的NSCLC患者使用AZD9291后ORR為61.0%[95%可信區(qū)間(95%CI):52～70],DCR為95.0%(95%CI:90～98),AZD9291在腦組織中的分布明顯高于一、二代藥物,且表現(xiàn)出更少的不良反應(yīng)3.1.2.提高存活率的率其主要用于L858R和del19突變的EGFR陽性肺癌的治療,對血腦屏障具有較好的通過率,在動物實驗中能觀察到顯著的抑瘤效果,明顯提高存活率。BLOOM1期臨床研究表明,21例存在腦轉(zhuǎn)移的EGFR陽性經(jīng)治NSCLC患者給予AZD3579靶向治療,11例患者觀察到腫瘤縮小,3例患者達部分緩解3.2間諜活動瘤激酶alk突然變化2.0%～7.0%的NSCLC患者存在ALK重排3.2.1顱內(nèi)病理控制率一項3期臨床試驗表明,克唑替尼單藥治療NSCLC的顱內(nèi)病灶控制率(IDCR)高于化療,伴腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者使用克唑替尼較化療也可使IDCR、PFS明顯提高3.2.2色瑞替尼單藥治療1期臨床試驗表明,對ALK陽性的NSCLC患者給予色瑞替尼單藥治療,ORR可達72.0%。而對化療或克唑替尼治療后出現(xiàn)進展的NSCLC患者色瑞替尼仍具有較好的療效3.2.3完全緩解率及dor國外臨床試驗表明,對存在腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者給予艾樂替尼治療,IDCR為64.0%(95%CI:49.2～77.1),完全緩解率為22.0%,DOR為10.8個月(95%CI:7.6～14.1)。對克唑替尼治療期間仍出現(xiàn)疾病進展或克唑替尼不能耐受的ALK陽性NSCLC患者給予艾樂替尼治療,DCR為78.8%(95%CI:72.3～84.4),中位PFS為8.3個月,中位OS為26個月3.2.4布吉林、洛拉迪尼等3.2.4.alk陽性nsclc的患者布吉他濱同時具有ALK耐藥突變及ROS-1融合突變的靶向作用,且不良反應(yīng)發(fā)生率更低,適用于克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC患者。代號為ALTA的一項2期臨床試驗對ALK陽性繼發(fā)耐藥的晚期NSCLC患者給予布吉他濱治療(每次90mg,每天1次),42.0%的患者顱內(nèi)病灶縮小,而將劑量于1周后增大至每次180mg,每天1次,67.0%的患者可觀察到顱內(nèi)病灶的縮小。3.2.4.tki活性三代ALKTKI藥物具有ALK/ROS-1TKI活性,用于ALK陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。在腦組織中具有較高的血藥濃度,其血腦屏障透過率可達63.0%～94.0%4tla-4抑制劑機體免疫為一個免疫活化與免疫抑制相作用、相平衡的過程。在腫瘤細胞中存在大量基因突變,其產(chǎn)生的新抗原能被樹突細胞等抗原提呈細胞提呈給T淋巴細胞,從而達到識別、清除腫瘤細胞的目的,而腫瘤細胞表達的細胞程序性死亡配體1(PDL-1)、B7分別與T淋巴細胞表面的細胞程序性死亡受體1(PD-1)、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)結(jié)合,抑制T淋巴細胞的活化,達到“免疫逃逸”的目的。免疫治療是指通過抑制PD-1/PDL-1、CTLA-4等免疫靶點,克服腫瘤細胞對T淋巴細胞等人體免疫的抑制作用,使免疫功能恢復正常以殺滅腫瘤細胞,是近年來的一種新型抗癌療法。目前,針對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的免疫治療主要選擇PD-1/PDL-1抑制劑。對免疫治療獲益人群的篩選,既往通常采取PDL-1表達率進行預(yù)測,但準確率存在爭議。近期研究發(fā)現(xiàn),腫瘤突變負荷作為新發(fā)現(xiàn)的生物標記物,其表達與PD-1免疫治療的臨床獲益顯著相關(guān),可用于預(yù)測免疫治療的有效性,較PDL-1表達率更為精準國外一項3期隨機臨床試驗納入了272例化療后進展的晚期肺鱗癌患者,伴腦轉(zhuǎn)移17例,結(jié)果顯示,納武單抗(nivolumab)治療組患者中位OS、中位PFS及1年生存率均明顯優(yōu)于多西他賽組(中位OS分別為9.2、6.0個月;中位PFS分別為3.5、2.8個月;1年生存率分別為42.0%、24.0%)GOLDMAN等5免疫抑制劑的應(yīng)用NSCLC出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高,預(yù)后差。目前,對迅速控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移公認的首選方式為手術(shù)治療及放療,但易出現(xiàn)顱內(nèi)病灶的復發(fā)、進展,而近年來靶向及免疫治療成為新的探索方向,靶向藥物,如ALK抑制劑、EGFRTKI等對突