液體藥劑專題知識講座

第一節(jié)概述一、定義

系指藥品分散在適宜分散介質(zhì)中制成供內(nèi)服或外用液體形狀制劑。

●藥品：固體、液體和氣體藥品

●分散介質(zhì)：水、乙醇、脂肪油等●分散方式:溶解、膠溶、乳化、混懸液體藥劑專題知識講座第1頁二、特點●藥效快，生物利用度高?！窠o藥路徑多；使用方便，適合用于兒童和老人。●藥品易化學(xué)降解；非均相-物理穩(wěn)定性。水性藥液輕易霉變；攜帶、運輸和貯存都不方便。液體藥劑專題知識講座第2頁三、質(zhì)量要求

●濃度準(zhǔn)確。

●均相液體藥劑應(yīng)澄明；非均相液體藥劑應(yīng)分散均勻。

●外觀良好。

●口感適宜，外用應(yīng)無刺激性。

●含有防腐能力，不應(yīng)發(fā)生霉變。液體藥劑專題知識講座第3頁四、液體藥劑分類（一）按分散系統(tǒng)分

●均相液體藥劑：熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)。

●非均相液體藥劑：熱力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)。液體制劑類型微粒大小(nm)均相液體藥劑(低分子)溶液劑<1高分子溶液劑1-100非均相液體藥劑溶膠劑1-100混懸劑>500乳劑>100（二）按給藥路徑分●內(nèi)服液體藥劑如合劑、糖漿劑等。●外用液體藥劑如洗劑、搽劑、滴耳劑、滴鼻劑、含漱劑、灌腸劑等。液體藥劑專題知識講座第4頁第二節(jié)液體藥劑溶劑和附加劑一、慣用溶劑（一）極性溶劑

●水：常使用蒸餾水。能與乙醇、丙二醇、甘油互溶?！窀视停嚎赏庥煤蛢?nèi)服。粘膜用藥品溶劑。●二甲基亞砜(DMSO):溶解范圍廣，用于外用制劑，促進(jìn)吸收。（二）半極性溶劑●乙醇：與水、丙二醇、甘油混溶。20％以上有防腐作用。

●1,2-丙二醇：內(nèi)服、外用和肌注溶劑。促進(jìn)吸收?！窬垡叶?PEG):PEG300~600。能與水、乙醇、甘油等混溶。（三）非極性溶劑

●外用液體制劑溶劑?！裰居停橛?、豆油、花生油等）、液體石蠟、醋酸乙酯等。液體藥劑專題知識講座第5頁二、液體藥劑附加劑●液體藥劑處方組成：藥品溶劑或分散介質(zhì)附加劑●附加劑包含：1．防腐劑2．芳香矯味劑3．著色劑4．增溶劑5．助溶劑6．乳化劑7．潤濕劑8．助懸劑9．絮凝劑、反絮凝劑10．抗氧劑液體藥劑專題知識講座第6頁(一)液體藥劑防腐與防腐劑1、液體藥劑衛(wèi)生學(xué)要求《中國藥典》要求：口服藥品1g或1ml不得檢出大腸桿菌、不得檢出活螨；外用藥品1g或1ml不得檢出綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌。還要求了細(xì)菌數(shù)、霉菌數(shù)限量。2、防腐辦法（1）預(yù)防污染（2）添加防腐劑液體藥劑專題知識講座第7頁3、液體藥劑慣用防腐劑（preservative)●對羥基苯甲酸酯類（尼泊金類）：○尼泊金甲酯、乙酯、丙酯和丁酯?；旌鲜褂谩鹪谒嵝匀芤褐凶饔幂^強(qiáng)，對大腸桿菌作用最強(qiáng)?！饍?nèi)服、外用制劑。0.01~0.25%○表面活性劑能降低抑菌能力?！癖郊姿崤c苯甲酸鈉○內(nèi)服或外用制劑。0.03~0.1%○在酸性溶液中抑菌效果很好。●山梨酸在酸性溶液中效果很好。0.02~0.04%,●苯扎溴胺（新潔而滅）外用消毒防腐劑，耐酸堿，耐熱壓。0.02~0.2%●醋酸氯乙定（醋酸洗必泰）外用，0.02~0.05%●其它:桉葉油、桂皮油，薄荷油。0.01~0.05%液體藥劑專題知識講座第8頁（二）液體制劑色、香、味及附加劑1、甜味劑（1）蔗糖（2）甜菊苷甜度大300倍左右。0.025~0.05%（3）糖精鈉（4）阿斯帕坦（天冬甜精）甜度高150~200倍，糖尿病患者。2、芳香劑（1）天然香料（2）香精3、膠漿劑干擾味蕾味覺,矯味4、泡騰劑麻痹味蕾。矯味。5、著色劑（colorant)（1）天然色素●植物色素：紅色紫草根、黃色胡蘿卜素。●礦物色素：氧化鐵（棕紅色）。（2）合成色素

●內(nèi)服有莧菜紅、檸檬黃、胭脂紅等；●外用有伊紅、品紅、美藍(lán)等。液體藥劑專題知識講座第9頁(三)增加藥品溶解度方法和附加劑1、溶解度定義

●指在一定溫度（氣體在一定壓力）下，在一定量溶劑中溶解藥品最大量。●一份溶質(zhì)（1g或1ml）溶于若干毫升溶劑中表示。或X％（g/100ml)或mol/L●極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶表示藥品大致溶解度。液體藥劑專題知識講座第10頁2、增加藥品溶解度方法（1）制成可溶性鹽普魯卡因→鹽酸鹽。ST→Na鹽。乙酰水楊酸→精氨酸鹽。（2）引入親水基團(tuán)如維生素B2→維生素B2磷酸酯鈉，S增加300倍，制成注射劑。（3）加入增溶劑（solubilizer）（4）加入助溶劑（hydrotropyagent）與難溶性藥品形成可溶性分子間絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物等，來增加藥品溶解度物質(zhì)。如碘S為1：2950，加入碘化鉀，碘S>5％，碘化鉀是助溶劑。（5）混合溶劑與潛溶劑（cosolvent）●混合溶劑:水與乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。

如洋地黃毒甙溶于水－乙醇。苯巴比妥溶于聚乙二醇－水?！駶撊軇核幤稴出現(xiàn)極大值混合溶劑。如甲硝唑S為10％。水－乙醇混合溶劑，S提升5倍。(四)增加藥品穩(wěn)定性附加劑，如潤濕劑、助懸劑、絮凝劑、反絮凝劑、乳化劑、抗氧劑、螯合劑、pH調(diào)整劑等。液體藥劑專題知識講座第11頁第三節(jié)溶液型液體藥劑一、定義：小分子藥品在溶劑中形成均勻分散液體制劑。二、制備方法：

●溶解法、稀釋法、水蒸汽蒸餾法。

●溶解法工藝：藥品稱量→溶解→濾過→質(zhì)量檢驗→包裝取3/4溶劑，加入稱好藥品，攪拌使其溶解。表溶液性液體藥劑名稱概念用途溶液劑藥品溶解于溶劑中所形成澄明液體內(nèi)服和外用芳香水劑芳香揮發(fā)性藥品(近)飽和水溶液。矯味、矯嗅糖漿劑藥品或芳香物質(zhì)濃蔗糖水溶液。蔗糖近飽和水溶液(85%(g/ml)稱為單糖漿。內(nèi)服，掩蓋苦味等，兒童歡迎。醑劑揮發(fā)性藥品濃乙醇溶液內(nèi)服或外用甘油劑藥品溶于甘油中制成專供外用溶液劑如碘甘油涂劑藥品溶于非水溶媒（如甘油、乙醇、植物油）專供涂搽皮膚或口腔、喉部粘膜溶液劑甘油延長藥品滯留于粘膜時間液體藥劑專題知識講座第12頁第四節(jié)高分子溶液劑和溶膠劑一、高分子溶液劑(polymersolution)（一）定義高分子化合物均相澄明液體。又稱為膠漿劑或親水膠體。粒徑大小1～100nm。（二）高分子水溶液性質(zhì)1、電學(xué)性質(zhì)

如瓊脂荷正電；阿拉伯膠荷負(fù)電；

明膠可帶正電荷或負(fù)電荷，在等電點時，則不荷電。2、滲透壓滲透壓較高。3、粘度與分子量粘度表示溶液粘稠性。分子量高，粘度高。液體藥劑專題知識講座第13頁4、物理穩(wěn)定性熱力學(xué)穩(wěn)定體系，水化作用和荷電作用?！窦尤氪罅侩娊赓|(zhì)：鹽析●加入脫水劑（如乙醇、丙酮）●加入帶相反電荷高分子溶液●因pH值、絮凝劑、射線等：絮凝●凝膠與干膠○凝膠：含有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)不流動半固體狀物?！鸶赡z：凝膠干燥形成固體。液體藥劑專題知識講座第14頁（三）制備：溶解法。溶解過程是一個溶脹過程－膠溶。

●有限溶脹加大與溶劑接觸面積?！駸o限溶脹。

○加熱，明膠和羧甲基纖維素鈉溶解。

○冷水，甲基纖維素溶解。

○自然溶脹,如胃蛋白酶液體藥劑專題知識講座第15頁二、溶膠劑(sols)（一）定義以1~100nm膠粒分散在水中形成非均相液體分散系統(tǒng)。又稱為疏水膠體。（二）溶膠（擴(kuò)散）雙電層●吸附層●擴(kuò)散層●

電位●溶膠聚結(jié)穩(wěn)定性○膠粒間電荷排斥作用,

電位>25mV○膠粒周圍水化膜液體藥劑專題知識講座第16頁（三）溶膠劑性質(zhì)1、微粒大小2、光學(xué)性質(zhì)丁鐸爾(Tyndall)效應(yīng)。3、動力學(xué)性質(zhì)布朗運動，增加動力學(xué)穩(wěn)定性4、電學(xué)性質(zhì)膠粒有雙電層結(jié)構(gòu)。電場作用下可移動。5、物理穩(wěn)定性熱力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)(聚結(jié)不穩(wěn)定)。和動力學(xué)不穩(wěn)定。液體藥劑專題知識講座第17頁（四）制備（見混懸劑）1、分散法

●機(jī)械分散法：膠體磨;

●膠溶法：新生粗粒子重新分散。如新生AgCl粗粒子→AgCl溶膠劑

●超聲分散法.2、凝聚法

●物理凝聚法：改變分散介質(zhì)●化學(xué)凝聚法：借助于化學(xué)反應(yīng)制備溶膠。液體藥劑專題知識講座第18頁第四節(jié)混懸劑（suspensions)一、概述（一）定義以微粒狀態(tài)分散在分散介質(zhì)中形成非均相液體制劑。

●0.1μm~50μm微粒，普通0.5~10μm●分散介質(zhì)大多為水，也能夠為植物油。（二）混懸劑質(zhì)量要求除普通要求（含量合格、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、衛(wèi)生學(xué)合格）1、微粒大小2、物理穩(wěn)定性：沉降慢，沉降后不結(jié)塊，輕搖后應(yīng)再分散。3、有一定粘度。4、外用易涂布。液體藥劑專題知識講座第19頁二、混懸劑物理穩(wěn)定性（一）微粒沉降（動力學(xué)穩(wěn)定性）沉降速度VStoke’s定律：

式中

1

2分別是微粒和介質(zhì)密度。g是重力加速度?！駵p小微粒半徑(r)，V↓。●增加粘度(η)，V↓。助懸劑如甘油、糖漿、阿拉伯膠、纖維素類、卡波普、硅皂土、觸變膠等。●降低微粒與介質(zhì)密度差，V↓。助懸劑液體藥劑專題知識講座第20頁（二）微粒荷電與水化（熱力學(xué)穩(wěn)定性）

△F=

S,L△A微粒雙電層結(jié)構(gòu)存在ζ電位?！裎⒘：呻娛刮⒘ｉg有斥力。●微粒荷電而有水化膜存在。（三）絮凝與反絮凝●絮凝(flocculation)；ζ電位降至20~25mV，形成疏松聚集體絮狀沉淀?！裥跄齽?flocculating

agent)：如枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽等?！穹葱跄齽?deflocculatingagent)ζ電位50~60mV以上反絮凝。如枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽液體藥劑專題知識講座第21頁（四）結(jié)晶增加與轉(zhuǎn)型

●溶解度S與粒徑rOstwaldFreundlich方程式：

logS1/S2=(2

M/

RT)(1/r2-1/r1)

加入抑止劑來阻止結(jié)晶溶解和長大。

●若藥品是亞穩(wěn)定型結(jié)晶→穩(wěn)定型結(jié)晶，沉降或結(jié)塊現(xiàn)象。(五)分散相濃度和溫度濃度增加,穩(wěn)定性下降.溫度影響溶解度、沉降速度等。（六）微粒潤濕潤濕潤濕劑HLB值7~11液體藥劑專題知識講座第22頁三、混懸劑制備（一）分散法

●粗粒→微?！貌糠纸橘|(zhì)研磨分散→混懸劑

●小量用研缽，大生產(chǎn)用乳勻機(jī)和膠體磨等。（二）凝聚法分子→微粒，再分散制備混懸劑1、物理凝聚法

●用物理方法降低溶解度，析出微晶。

●如醋酸可松滴眼劑藥品溶于氯仿，攪拌下加之汽油，濾出微晶，真空干燥。2、化學(xué)凝聚法

●化學(xué)反應(yīng)方法→難溶性藥品微粒。

●如硫酸鋇混懸液。液體藥劑專題知識講座第23頁四、混懸劑質(zhì)量評價（一）粒度大小：顯微鏡與庫爾特計數(shù)器。（二）沉降容積比(sedimentationrate,F)●F＝V/V0=H/H0應(yīng)>0.9●方法：混懸劑→量筒→混勻→總?cè)莘eV0(或高度H0)

→計時靜置→沉降物容積V(或沉降物高度H)，計算（三）絮凝度(flocculationvalue,β)●

=F/F∞=(V/V0)/(V∞/V0)=V/V∞式中∞分別表示非絮凝混懸劑?！?/p>

：由絮凝所引發(fā)沉降物容積增加倍數(shù)。（四）重新分散試驗（五）流變學(xué)測定；旋轉(zhuǎn)粘度計（六）

電位測定:電泳法測定

=4

(

V/

E)式中

為混懸液粘度；V為微粒電泳速度；

為介電常數(shù)；E外加電強(qiáng)度。液體藥劑專題知識講座第24頁第五節(jié)乳劑(emulsions)一、概述（一）定義微小液滴分散于另一互不相溶液體中非均相液體制劑。

●小液滴為分散相(內(nèi)相，非連續(xù)相)；另一個液體為分散介質(zhì)(外相，連續(xù)相)。

●處方基本組成：內(nèi)相（油相，或水相）外相（水相，或油相）乳化劑（乳劑必要組分。中間相）液體藥劑專題知識講座第25頁（二）乳劑分類1、按分散相質(zhì)點大小分：（1）普通乳劑：0.4~10μm（2）亞乳劑(submicronemulsions):0.1~0.5μm。如靜脈注射乳劑（3）納米乳劑(nanoemulsions或微乳):<0.1μm。透明液體。2、按分散相與分散介質(zhì)性質(zhì)分：（1）水包油（O/W）型（2）油包水（W/O）型（3）復(fù)合型乳劑（multipleemulsion）O/W/O與W/O/W（三）乳劑特點1、給藥路徑多，應(yīng)用廣。2、吸收快，生物利用度高。3、計量準(zhǔn)確，使用方便。4、掩蓋不良嗅味5、外用乳改進(jìn)滲透性和刺激性。6、靜脈注射乳劑，藥效高和一定靶向性。液體藥劑專題知識講座第26頁二、乳劑組成和形成理論（一）乳劑形成條件1.處方:●油相、水相與乳化劑

●且油與水相體積比適當(dāng)，分散相10%~50%2.做乳化功，如攪拌、研磨、強(qiáng)烈振搖，加熱等。液體藥劑專題知識講座第27頁（二）慣用乳化劑1、表面活性劑乳化劑：

●O/W型乳化劑硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、十二烷基硫酸鈉、吐溫類、賣澤類、芐澤類、泊洛沙姆、卵磷脂等。●W/O型乳化劑硬脂酸鈣（鎂、鋅）、司盤類。2、親水性高分子乳化劑O/W型乳化劑阿拉伯膠、西黃芪膠。3、固體微粒乳化劑●O/W型氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、皂土●W/O型氫氧化鈣、氫氧化鋅。4、輔助乳化劑●增加水相粘度：MC、CMCNa、海藻酸鈉等●增加油相粘度：鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯等。液體藥劑專題知識講座第28頁（三）乳化劑作用1、降低油、水界面張力

△F=

?△A△F為表面自由能改變;△A為分散相總表面積改變2、形成牢靠乳化膜

油水界面上形成乳化劑膜作為機(jī)械屏障。●單分子膜:表面活性劑類乳化劑膜●多分子膜:親水性高分子乳化劑膜,且粘度

↑●固體微粒膜:固體微粒乳化劑膜液體藥劑專題知識講座第29頁（四）乳化劑選擇1、依據(jù)乳劑類型選擇2、依據(jù)乳劑給藥路徑選擇：安全性。3、依據(jù)乳化劑穩(wěn)定性選擇4、乳化劑混合使用理想HLB值、適當(dāng)粘性及膜牢靠性需要。（五）決定乳劑類型原因1．乳化劑性質(zhì)親水性大乳化劑，形成O/W型乳劑;親油性大乳化劑，形成W/O型乳劑.2．相體積比(phasevolumeratio)內(nèi)相體積在10%~50%時，乳劑較穩(wěn)定；內(nèi)相容積超出74%時，乳劑就易轉(zhuǎn)型或被破壞。液體藥劑專題知識講座第30頁三、乳劑制備(一)機(jī)械法：乳化劑為表面活性劑。

●乳化劑、油相、水相→混合→機(jī)械乳化→乳劑●乳化機(jī)械：乳缽、組織搗碎機(jī)、乳勻機(jī)、膠體磨、超聲器?！袼幤芳尤肴芙庖幌嘀小?二)新生皂法：在制備過程中形成乳化劑。●油相：硬脂酸等有機(jī)酸；●水相：氫氧化鈉、氫氧化鈣、三乙醇胺等堿；●兩相保溫70℃~80℃混合，形