非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑

非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第1頁(yè)概述新型口服抗凝藥品（NovelOralAnticoagulants，NOACs）包含直接凝血酶抑制劑（如達(dá)比加群）和直接Ⅹa因子抑制劑（如阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班），較抗血小板藥品和VitK拮抗劑等傳統(tǒng)抗凝藥品，具起效快、半衰期短、藥品間相互作用少、無(wú)需監(jiān)測(cè)凝血參數(shù)、有效／安全比較高等顯著優(yōu)點(diǎn)，但臨床實(shí)踐中怎樣合理規(guī)范應(yīng)用NOACs仍存在許多問(wèn)題。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第2頁(yè)概述歐洲心臟病協(xié)會(huì)（ESC）公布房顫指南中主要針對(duì)普通情況中抗凝藥品（包含NOACs）應(yīng)用推薦，但較少包括特殊情況下NOACs應(yīng)用。在此基礎(chǔ)上，歐洲心律失常協(xié)會(huì)（EhRA）于年5月公布了NOACs臨床實(shí)踐指南，分15個(gè)章節(jié)分別對(duì)NOACs應(yīng)用時(shí)機(jī)、監(jiān)測(cè)指標(biāo)、特殊臨床事件下應(yīng)用、出血處理、患者依從性管理指導(dǎo)等方面進(jìn)行詳細(xì)闡述，現(xiàn)簡(jiǎn)明解讀以下。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第3頁(yè)一、NOACs規(guī)范隨訪

指南強(qiáng)調(diào)堅(jiān)持規(guī)范用藥主要性，即重視經(jīng)過(guò)隨訪對(duì)患者依從性進(jìn)行監(jiān)督管理，提議推廣統(tǒng)一規(guī)范房顫患者NOACs應(yīng)用信息卡，內(nèi)容包含：患者信息、就診情況（時(shí)間、原因、對(duì)應(yīng)診療和處置）、隨訪計(jì)劃（表1）、主要提議、同時(shí)服用藥品列表和緊急聯(lián)絡(luò)人等信息。尤其強(qiáng)調(diào)“不服藥無(wú)保護(hù)”概念，臨床醫(yī)師或隨訪小組工作人員應(yīng)重復(fù)向患者進(jìn)行教育和指導(dǎo)，強(qiáng)調(diào)堅(jiān)持規(guī)律服藥，勿自行停藥、勿自行加藥、勿自行換藥，而且在手術(shù)等特殊情況下主動(dòng)通知抗凝藥品應(yīng)用情況。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第4頁(yè)非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第5頁(yè)二、NOACs抗凝作用監(jiān)測(cè)較VKAs，NOACs一大優(yōu)勢(shì)在于無(wú)需定時(shí)檢測(cè)凝血參數(shù)，無(wú)需據(jù)此調(diào)整劑量和給藥間期，但特殊情況（如嚴(yán)重出血、血栓事件、急診手術(shù)等）下需了解和監(jiān)測(cè)其抗凝效應(yīng)。不一樣NOACs達(dá)血藥峰濃度時(shí)間為2～4h，達(dá)血藥谷濃度時(shí)間為12～24h，指南推薦谷濃度水平檢測(cè)凝血指標(biāo)能更有效反應(yīng)其抗凝作用。aPTT可作為凝血酶抑制劑（達(dá)比加群）監(jiān)測(cè)指標(biāo)，在達(dá)比加群常規(guī)劑量下（150mgbid），aPTT達(dá)正常上限2倍，則提醒出血風(fēng)險(xiǎn)。而對(duì)于Ⅹa因子抑制劑，則推薦以PT作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)。其它凝血參數(shù)（如dTT、ECT）不作為常規(guī)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，INR與NOACs抗凝作用無(wú)顯著相關(guān)性。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第6頁(yè)三、NOACs藥品間相互作用和藥代學(xué)影響

與VKAs相比，NOACs藥品間相互作用小，但特殊情況下，仍需了解同服藥品及共存疾病對(duì)NOACs代謝及效應(yīng)影響。大多數(shù)抗心律失常藥品（如異搏定、決耐達(dá)隆、胺碘酮、奎尼?。┛山?jīng)過(guò)抑制P-gp和/或抑制CYP3A4而影響NOACs吸收和去除，深入影響其血藥濃度。比如，服用達(dá)比加群2h之內(nèi)應(yīng)用維拉帕米，可使得前者血藥濃度上升至180％，而2h之后應(yīng)用則對(duì)血藥濃度影響較小。

非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第7頁(yè)三、NOACs藥品間相互作用和藥代學(xué)影響指南將影響程度分四類：無(wú)需調(diào)整NOACs劑量（黃色）、需調(diào)整NOACs劑量繼續(xù)使用（橙色）、不推薦同時(shí)應(yīng)用（紅色禁忌）、研究數(shù)據(jù)尚不足。當(dāng)前相關(guān)數(shù)據(jù)主要針對(duì)達(dá)比加群，常見(jiàn)抗心律失常藥品中，地爾硫卓幾乎不影響達(dá)比加群血藥濃度；胺碘酮可提升達(dá)比加群血藥濃度，但無(wú)需調(diào)整劑量；決耐達(dá)隆可顯著提升達(dá)比加群血藥濃度，故聯(lián)合應(yīng)用為禁忌。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第8頁(yè)三、NOACs藥品間相互作用和藥代學(xué)影響NOACs聯(lián)合應(yīng)用其它抗凝藥品可增加出血風(fēng)險(xiǎn)，如聯(lián)合抗血小板藥品（如阿司匹林、氯吡格雷）可使出血風(fēng)險(xiǎn)增加60％。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第9頁(yè)NOACs與藥品相互作用分級(jí)預(yù)警非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第10頁(yè)非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第11頁(yè)四、抗凝劑之間橋接在抗凝劑之間轉(zhuǎn)換時(shí)，抗凝治療連續(xù)性是降低出血風(fēng)險(xiǎn)關(guān)鍵。這需要了解不一樣抗凝劑藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)以及每個(gè)患者背景。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第12頁(yè)NOACs與食物之間相互作用達(dá)比加群吸收不受食物影響，所以與飲食無(wú)關(guān)。攝食可促進(jìn)利伐沙班吸收及提升它生物利用率，提議利伐沙班與食物同服。達(dá)比加群在胃腸道吸收需酸性環(huán)境，PPIs及H2受體抑制劑雖可輕微降低達(dá)比加群生物利用率，但不影響其臨床作用。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第13頁(yè)華法林轉(zhuǎn)換成NOACs假如INR＜2.0，可馬上給予NOACs。假如INR在2.0～2.5之間，可馬上給予或次日給予NOACs。假如INR＞2.5，要依據(jù)實(shí)際INR值及華法林半衰期（36–42h），等INR值降到2.5以下再考慮應(yīng)用NOACs。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第14頁(yè)肝素、低分子肝素轉(zhuǎn)換成NOACs一旦停用靜脈肝素即可用NOACs，但要考慮腎功效不全引發(fā)藥品蓄積。停用低分子肝素后，在下一次需要用低分子肝素時(shí)用NOACs即可。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第15頁(yè)NOACs轉(zhuǎn)換成華法林NOACs與華法林要重合應(yīng)用直到INR達(dá)適當(dāng)范圍，需增加INR檢測(cè)頻率直至3次以上INR達(dá)標(biāo),就如華法林要與低分子肝素重合一樣。不推薦負(fù)荷劑量華法林。因NOACs尤其是Ⅹa因子抑制劑會(huì)影響INR值，測(cè)INR應(yīng)在下一次服NOACs之前，在最終一次服用NOACs之后二十四小時(shí)再測(cè)INR，確保充分抗凝。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第16頁(yè)NOACs轉(zhuǎn)換成非口服抗凝劑肝素與低分子肝素可在下一劑NOACs時(shí)應(yīng)用。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第17頁(yè)NOACs之間轉(zhuǎn)換可在下一劑NOACs時(shí)應(yīng)用。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第18頁(yè)阿司匹林、氯吡格雷轉(zhuǎn)換成NOACs停阿司匹林、氯吡格雷即可服用NOACs。除非必需，不提議它們適用，適用會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第19頁(yè)五、患者依從性管理

指南強(qiáng)調(diào)堅(jiān)持規(guī)律服用NOACs主要性，并指出患者依從性需考慮多個(gè)原因，包含：服藥方案、教育宣傳、家庭組員和醫(yī)務(wù)人員共同參加和監(jiān)督、科技參加管理等。同時(shí)指出，若患者應(yīng)用NOACs依從性差，可考慮更換應(yīng)用VKAs。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第20頁(yè)六、NOACs用藥錯(cuò)誤處理策略

指南對(duì)以下4種情況做出處理推薦忘記服藥：指南指出單次忘記服藥，無(wú)需經(jīng)過(guò)加倍服藥來(lái)糾正。如bid用藥時(shí)，若單次忘記服藥，可直接跳過(guò)；而qd服藥時(shí)，可在12h內(nèi)補(bǔ)服1次或直接跳過(guò)，之后仍按原用藥方案繼續(xù)服藥。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第21頁(yè)六、NOACs用藥錯(cuò)誤處理策略

雙倍劑量用藥：bid用藥時(shí)，可取消12h內(nèi)下一次給藥，24h后繼續(xù)原治療方案。而qd用藥時(shí)無(wú)需停藥，繼續(xù)原用藥方案即可。不確定用藥情況：bid用藥時(shí)繼續(xù)原用藥方案繼續(xù)服藥，若qd用藥，則提議額外補(bǔ)服1次，之后繼續(xù)原方案。過(guò)量用藥：需評(píng)價(jià)患者凝血情況和出血風(fēng)險(xiǎn)，再予對(duì)應(yīng)處理。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第22頁(yè)

七合并慢性腎臟疾?。–KD）AF患者CKD可同時(shí)增加AF患者血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)比加群因其主要經(jīng)腎臟代謝（80％），其受腎功影響顯著高于Ⅹa因子抑制劑。FDA同意小劑量達(dá)比加群（75mgbid）用于重度腎功不全患者（CrCl15～30mL/min）。而ESC指南不推薦NOACs用于CrCl<30mL/min患者。本指南指出：CKD患者應(yīng)用NOACs不首選達(dá)比加群；對(duì)于CrCl<50mL/min患者，可選擇低劑量阿哌沙班（2.5mgbid）和低劑量利伐沙班（15mgqd）；透析患者提議應(yīng)用VKAs，而非NOACs，同時(shí)提議CKD患者應(yīng)用NOACs時(shí)，應(yīng)最少每年1次檢測(cè)腎功，若CrCl≤60mL/min，則提議沒(méi)六個(gè)月檢測(cè)其次，而CrCl≤30mL/min，則需每3個(gè)月檢測(cè)1次。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第23頁(yè)八、過(guò)量應(yīng)用但無(wú)出血表現(xiàn)或僅凝血參數(shù)異常提醒出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)處理指南指出，當(dāng)過(guò)量應(yīng)用NOACs時(shí)，關(guān)鍵是明確有沒(méi)有出血，并可經(jīng)過(guò)凝血參數(shù)檢測(cè)評(píng)價(jià)出血風(fēng)險(xiǎn)；并強(qiáng)調(diào)因NOACs半衰期短，暫時(shí)無(wú)出血或凝血參數(shù)未提醒高出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可不予特殊干預(yù)，僅親密觀察病情改變。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第24頁(yè)九、出血處理

NOACs尚無(wú)特效拮抗劑和確切凝血功效定量評(píng)價(jià)指標(biāo)，故對(duì)其出血處理策略相對(duì)有限。指南強(qiáng)調(diào)，了解末次給藥情況和可能存在影響NOACs血藥濃度原因十分必要。指南推薦出血處理流程圖以下：非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第25頁(yè)九、出血處理非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第26頁(yè)九、出血處理需強(qiáng)調(diào)是，Ⅹa因子抑制劑較達(dá)比加群，其蛋白結(jié)合率高，故血透和活性炭對(duì)其去除能力有限。當(dāng)前相關(guān)依據(jù)多來(lái)自體外研究和動(dòng)物試驗(yàn)，其臨床應(yīng)用仍有待深入證實(shí)。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第27頁(yè)十、擇期外科和射頻手術(shù)患者處理

1.何時(shí)停藥？指南依據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)對(duì)手術(shù)進(jìn)行分類（表2），并給出大個(gè)別擇期手術(shù)依據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)和患者腎功水平明確術(shù)前停藥時(shí)間推薦（表3）。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第28頁(yè)非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第29頁(yè)非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第30頁(yè)何時(shí)繼續(xù)用藥？指南指出，經(jīng)及時(shí)而完全止血患者可在術(shù)后6～8h繼續(xù)應(yīng)用抗凝藥品：提議6～8h應(yīng)用具特效解毒劑低分子肝素抗凝，48～72h后方可應(yīng)用NOACs。針對(duì)房顫導(dǎo)管射頻消融圍手術(shù)期抗凝藥品，尤NOACs應(yīng)用，當(dāng)前多項(xiàng)研究尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第31頁(yè)十一、急診外科手術(shù)患者處理

指南提議最少距NOACs末次給藥12h，最好24h以上，以權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第32頁(yè)十二、合并冠脈疾病AF患者指南指出，當(dāng)前相關(guān)證據(jù)表明合并急性冠脈綜合征（ACS）AF患者應(yīng)用三聯(lián)抗栓方案（雙聯(lián)抗血小板藥品+抗凝藥品）使ACS后大出血風(fēng)險(xiǎn)提升最少1倍，但預(yù)防缺血事件效應(yīng)卻無(wú)顯著差異，所以，指南強(qiáng)調(diào)應(yīng)盡可能防止和縮短三聯(lián)抗栓治療。指南對(duì)3種常見(jiàn)臨床事件做出實(shí)踐指導(dǎo)：1.應(yīng)用NOACsAF患者伴新發(fā)ACS：推薦ACS圍手術(shù)期暫停NOACs，以確?？寡“逅幤坊騊2Y12抑制劑（如普拉格雷）應(yīng)用愈加安全，并強(qiáng)調(diào)三聯(lián)抗栓治療增加出血風(fēng)險(xiǎn)（表4）。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第33頁(yè)非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第34頁(yè)十二、合并冠脈疾病AF患者2.近期ACS（<1年）患者伴新發(fā)AF：ACS指南推薦急性冠脈事件后堅(jiān)持雙聯(lián)抗血小板藥品治療1年，若在此期間新發(fā)AF，則應(yīng)在綜合分析動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)（GRACE評(píng)分）、血栓形成風(fēng)險(xiǎn)（ChA2DS2-VASc評(píng)分）和出血風(fēng)險(xiǎn)（hAS-BLED）基礎(chǔ)上，合理選擇藥品配伍，但仍需強(qiáng)調(diào)，不提議三聯(lián)抗栓治療（雙聯(lián)抗血小板藥品＋抗凝藥品治療）（表5）。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第35頁(yè)非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第36頁(yè)十二、合并冠脈疾病AF患者3.穩(wěn)定冠脈疾?。ā?年）患者伴新發(fā)AF：Ⅲ期研究表明15％～20％患者具心梗病史，指南指出，單一應(yīng)用NOACs優(yōu)于VKAs，并強(qiáng)調(diào)在動(dòng)脈粥樣硬化高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用單劑量阿司匹林可增加出血風(fēng)險(xiǎn)（近60％）。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第37頁(yè)非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第38頁(yè)十三、應(yīng)用NOACs患者接收復(fù)律治療

基于ESC房顫指南，發(fā)病超出48hAF患者應(yīng)在復(fù)律前完善最少3周口服抗凝或經(jīng)食道超聲除外做心房血栓，復(fù)律后仍需規(guī)律口服抗凝達(dá)4周。當(dāng)前，仍缺乏應(yīng)用NOACs患者接收復(fù)律治療相關(guān)數(shù)據(jù)支持，亦無(wú)有效凝血參數(shù)評(píng)價(jià)過(guò)去3周NOACs服用情況和抗凝效果。但指南指出，若規(guī)律服用NOACs達(dá)3周，在此基礎(chǔ)上行轉(zhuǎn)律治療安全性不低于華法林，現(xiàn)有待深入前瞻性試驗(yàn)證實(shí)。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第39頁(yè)十四、應(yīng)用NOACs患者發(fā)生卒中

1.出血性卒中指南指出，出血性卒中急性期應(yīng)主動(dòng)有效糾正NOACs相關(guān)凝血異常，因NOACs暫無(wú)特效解毒劑，首要處理為停藥和支持治療。而急性期后是否需要繼續(xù)NOACs抗凝以及NOACs劑量怎樣，當(dāng)前尚無(wú)相關(guān)依據(jù)，臨床應(yīng)用時(shí)多以傳統(tǒng)抗凝藥VKA類推，即必要時(shí)可在出血性卒中后10～14h繼續(xù)應(yīng)用NOACs。當(dāng)抗凝藥品應(yīng)用受限，而血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，可采取非藥品伎倆預(yù)防血栓栓塞事件，如行消融治療或左心耳封堵術(shù)。非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑第40頁(yè)十四、應(yīng)用NOACs患者發(fā)生卒中

2.缺血性卒中缺血性卒中后是否繼續(xù)應(yīng)用NOACs，主要取決于梗死灶大小。以VKAs類推，若梗死灶無(wú)擴(kuò)充趨勢(shì)，無(wú)增加早期二次顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，則NOACs需繼續(xù)應(yīng)用。指南提及“1-3-6-12法則”，即：TIA患者1