鈣調(diào)磷酸酯聯(lián)合他克莫司治療狼瘡腎炎的進(jìn)展

鈣調(diào)磷酸酯聯(lián)合他克莫司治療狼瘡腎炎的進(jìn)展

2019年4月5日至8日，第13條國(guó)際系統(tǒng)性血液抑郁癥協(xié)會(huì)（國(guó)際網(wǎng)絡(luò)抑郁協(xié)會(huì)，1979年）在美國(guó)舊金山舉行。本次大會(huì)的主題為“LUPUS:GatewaytotheFuture”,涉及SLE基礎(chǔ)研究、臨床研究以及藥物臨床試驗(yàn)等各個(gè)方面。此次大會(huì)由加州大學(xué)舊金山分校舉辦,邀請(qǐng)全球近60位著名學(xué)者進(jìn)行大會(huì)發(fā)言,共收集近250篇會(huì)議論文展示,近1000名臨床醫(yī)師、科研工作者、學(xué)生、患者代表以及企業(yè)代表參會(huì)。來自全球各地的參會(huì)代表熱烈討論,碰撞出新的學(xué)術(shù)的火花。聯(lián)合治療的必要性來自香港屯門醫(yī)院的CCMok教授介紹了鈣調(diào)磷酸酶及mTOR抑制劑在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus,SLE)治療中的進(jìn)展。首先回顧了鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurininhibitor,CNI)在狼瘡腎炎治療中的幾項(xiàng)重要研究。Austin等治療V型狼瘡腎炎的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(randomizedcontrolledtrial,RCT)研究結(jié)果表明,環(huán)孢素(cyclosporinA,CsA)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的治療緩解率優(yōu)于環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)聯(lián)合激素以及單用激素治療方案。Mok等比較霉酚酸酯(mycophenolatemofetil,MMF)和他克莫司(tacrolimus,TAC)治療狼瘡腎炎的結(jié)果顯示,MMF治療6個(gè)月時(shí)的無效患者多于TAC組,但TAC組在5年隨訪中出現(xiàn)更多的病情復(fù)發(fā),而兩組治療隨訪10年的病情復(fù)發(fā)及長(zhǎng)期預(yù)后均無顯著差異。Liu等比較MMF聯(lián)合TAC與靜脈CTX治療狼瘡腎炎的結(jié)果表明,MMF聯(lián)合TAC(多靶點(diǎn)治療)在1年內(nèi)的治療反應(yīng)優(yōu)于靜脈CTX組。TAC在治療狼瘡腎炎中的優(yōu)勢(shì)包括:能夠更好地穩(wěn)定足細(xì)胞、控制蛋白尿,無生育影響,妊娠患者使用較為安全,對(duì)于血象影響較小,可以聯(lián)合MMF治療LN或?qū)τ贛MF治療反應(yīng)不佳患者升級(jí)為聯(lián)合治療(add-on)。其劣勢(shì)包括:需要監(jiān)測(cè)血藥濃度,研究證據(jù)僅局限于觀察6～18個(gè)月,感染風(fēng)險(xiǎn)增加,可能引起慢性腎臟損傷及長(zhǎng)期使用增加心血管及腫瘤事件風(fēng)險(xiǎn)需進(jìn)一步評(píng)價(jià)。同時(shí),介紹了新型CNI-voclosprin(VSP)。VSP在結(jié)構(gòu)上與環(huán)孢素相似,但療效是環(huán)孢素的4倍,不需要監(jiān)測(cè)血藥濃度,不良反應(yīng)較環(huán)孢素少。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(AURA-LV)結(jié)果表明,大劑量VSP治療24及48周完全緩解率顯著高于低劑量VSP及傳統(tǒng)MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療組,目前針對(duì)VSP的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。Mok教授在報(bào)告的第二部分介紹了mTOR抑制劑。mTOR是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、自噬等作用絲氨酸/蘇氨酸激酶。同時(shí),對(duì)于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞具有抑制作用。雷帕霉素(西羅莫司)是一種mTOR抑制劑,通過抑制mTOR及其下游通路,實(shí)現(xiàn)免疫抑制功能。相比CNI而言,具有較小的腎毒性。與CNI同時(shí)使用時(shí)增加高血糖、糖尿病、TMA等風(fēng)險(xiǎn)。Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,西羅莫司可以顯著控制狼瘡疾病活動(dòng)。近期的一項(xiàng)臨床研究表明,西羅莫司用于治療狼瘡腎炎也具有顯著療效。但仍需要更多高質(zhì)量臨床研究,明確藥物使用劑量及方案,以幫助更多SLE患者獲益。來自南卡羅萊納醫(yī)科大學(xué)的Oates教授報(bào)告了貝利木單抗(Belimumab)治療非裔系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的有效性及安全性研究(EMBRACE研究)的結(jié)果。貝利木單抗是一種B淋巴細(xì)胞刺激因子(BLyS)特異性抑制劑,能夠減少導(dǎo)致SLE患者病情加重的異常B淋巴細(xì)胞的數(shù)量。EMBRACE研究為Ⅲ/Ⅳ期多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),研究對(duì)象為活動(dòng)性且自身抗體陽性的SLE非裔患者,觀察期為52周。試驗(yàn)組治療方案為靜脈貝利木單抗10mg/kg,第0,14,28天及之后每28天給藥1次,同時(shí)聯(lián)合傳統(tǒng)方案;對(duì)照組為傳統(tǒng)方案治療組(糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑)。結(jié)果表明,相比對(duì)照組,試驗(yàn)組具有更好的臨床療效。亞組分析結(jié)果表明,在高疾病活動(dòng)度患者中,試驗(yàn)組的療效顯著優(yōu)于對(duì)照組。兩組均出現(xiàn)一定比例的藥物不良反應(yīng),主要包括感染、骨骼肌肉異常、腎功能不全等。但試驗(yàn)組沒有顯著增加藥物不良反應(yīng),且沒有出現(xiàn)與貝利木單抗治療直接相關(guān)的不良反應(yīng)。因而認(rèn)為,貝利木單抗作為一種新型生物制劑,在未來SLE治療中將會(huì)具有重要意義。來自阿姆斯特丹大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Vollenhoven教授進(jìn)行了烏司奴單抗(Ustekinumab)對(duì)于SLE療效的專題報(bào)告。白介素(interleukin,IL)-12及IL-23在SLE的發(fā)病過程中具有重要作用。烏司奴單抗是一種IL-12和IL-23共有的p40亞基的單克隆抗體,能夠抑制IL-12和IL-23功能。該藥目前已批準(zhǔn)治療活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎、中重度克羅恩病等疾病。但目前尚未批準(zhǔn)治療SLE。Vollenhoven教授研究組設(shè)計(jì)了一項(xiàng)烏司奴單抗治療SLE的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)組為烏司奴單抗治療組,對(duì)照組采用傳統(tǒng)治療方案,觀察期為24周,其后均采用烏司奴單抗治療至56周。主要臨床終點(diǎn)為SRI(SLEresponderindex)-4應(yīng)答,需滿足SLEDAI-2K下降超過4分,無新發(fā)BILAG(BritishIslesLupusAssessmentGroup,英國(guó)狼瘡評(píng)估組)A項(xiàng),無新發(fā)超過1個(gè)系統(tǒng)BILAGB項(xiàng),醫(yī)師全面評(píng)估(PhysicianGlobalAssessment,PGA)無惡化。結(jié)果表明,治療24周后,烏司奴單抗治療組療效顯著優(yōu)于對(duì)照組,在關(guān)節(jié)和皮膚癥狀改善方面具有突出效果。同時(shí)對(duì)照組在治療24周后通過更改治療方案,療效也出現(xiàn)顯著改善。安全性方面,烏司奴單抗治療組未出現(xiàn)死亡、惡性腫瘤、機(jī)會(huì)性感染等嚴(yán)重不良反應(yīng),與既往藥物安全性研究一致。未來將針對(duì)烏司奴單抗進(jìn)行全球范圍III期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)以證實(shí)藥物療效。來自日本職業(yè)與環(huán)境衛(wèi)生大學(xué)的Tanaka教授針對(duì)巴瑞替尼(Baricitinib)在SLE中的治療作用進(jìn)行了專題講座。巴瑞替尼是一種選擇性JAK1和JAK2的抑制劑,目前已在多國(guó)批準(zhǔn)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。Tanaka教授課題組針對(duì)巴瑞替尼在SLE中的治療進(jìn)行了一項(xiàng)II期全球隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn),觀察周期為24周,主要臨床終點(diǎn)為關(guān)節(jié)或皮疹癥狀緩解(通過SLEDAI-2K評(píng)價(jià))。試驗(yàn)組1為巴瑞替尼2mg每日一次聯(lián)合傳統(tǒng)治療方案,試驗(yàn)組2為巴瑞替尼4mg每日一次聯(lián)合傳統(tǒng)治療方案。對(duì)照組僅采用傳統(tǒng)治療方案。結(jié)果表明,治療24周時(shí)巴瑞替尼4mg組在改善關(guān)節(jié)炎或皮疹方面顯著優(yōu)于對(duì)照組。同時(shí)在疾病復(fù)發(fā)、狼瘡低疾病活動(dòng)度(lupuslowdiseaseactivitystate,LLDAS)、PGA等方面,巴瑞替尼4mg均優(yōu)于對(duì)照組。相比對(duì)照組,巴瑞替尼2mg組療效并無顯著差異。巴瑞替尼治療組的藥物不良反應(yīng)高于對(duì)照組,不良反應(yīng)主要包括泌尿系感染、上呼吸道感染、咽炎以及頭痛等。未出現(xiàn)死亡、惡性腫瘤、心血管事件、嚴(yán)重感染等不良反應(yīng)。該研究為巴瑞替尼作為新型小分子靶向藥物治療SLE提供了臨床證據(jù)。狼胞腎不同細(xì)胞亞群及治療反應(yīng)來自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Raychaudhuri教授以“LessonsfromRheumatoidArthritisAppliedtoSLE:UsingSingleCellGenomicstoDefinetheKeyComponentsofRheumaticDisease”為題進(jìn)行了主題發(fā)言。單細(xì)胞技術(shù)已在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis,RA)中用于發(fā)現(xiàn)引起炎癥及關(guān)節(jié)破壞的致病性因素。該課題組通過使用單細(xì)胞RNA測(cè)序(scRNA-seq)、質(zhì)譜流式(masscytometry)、大樣本RNA測(cè)序(bulkRNA-seq)以及流式細(xì)胞分選等技術(shù),探討RA患者滑液組織中引起炎癥反應(yīng)的細(xì)胞亞群。研究共發(fā)現(xiàn)19類特殊的細(xì)胞亞群,在RA發(fā)生及發(fā)展方面具有重要作用。期待更加深入的研究精準(zhǔn)分析不同細(xì)胞亞群參與疾病發(fā)生的機(jī)制,而應(yīng)用于SLE的研究也未來可期。密西根大學(xué)的Berthier教授針對(duì)狼瘡腎炎患者腎臟免疫細(xì)胞特點(diǎn)進(jìn)行了專題發(fā)言。該課題組通過單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)對(duì)比狼瘡腎炎患者及健康對(duì)照的腎臟病理中的免疫細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在狼瘡腎炎患者的腎臟中,共存在21類活躍的免疫細(xì)胞,主要包括漿細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等,研究鑒定了不同免疫細(xì)胞的特點(diǎn)。同時(shí)發(fā)現(xiàn),CXCR4及CX3CR1在腎臟中具有廣泛的表達(dá),可能作為新一代藥物的潛在靶點(diǎn)。研究還發(fā)現(xiàn)患者尿液免疫細(xì)胞與腎臟病理中的免疫細(xì)胞具有相似的基因表達(dá)譜,因而未來可能使用尿液監(jiān)測(cè)替代腎臟活檢。非裔及高加索人種在SLE的發(fā)病、治療反應(yīng)等方面具有不同的流行病學(xué)特點(diǎn)。約翰霍普金斯大學(xué)的Fava教授報(bào)道了該課題組比較非裔及高加索人種狼瘡腎炎中單細(xì)胞RNA測(cè)序的結(jié)果。結(jié)果表明,在非裔狼瘡腎炎患者中,具有高度表達(dá)干擾素激活基因的T細(xì)胞及B細(xì)胞亞群,這兩類細(xì)胞在不同人種中呈現(xiàn)截然不同的基因表達(dá)譜。因而表明,非裔狼瘡腎炎患者腎臟浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞具有更強(qiáng)的干擾素表達(dá),可能作為精準(zhǔn)治療的一部分,成為未來治療的預(yù)測(cè)指標(biāo)。未來將會(huì)通過II期臨床試驗(yàn)證明這一結(jié)果。狼瘡腎炎的分型及治療決策目前主要依賴腎臟病理。單細(xì)胞RNA測(cè)序可以在轉(zhuǎn)錄組層面準(zhǔn)確分辨不同細(xì)胞類型,因而可能提供更加準(zhǔn)確的治療與預(yù)后信息。阿爾伯塔愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的Der教授課題組對(duì)于針對(duì)狼瘡腎炎患者的腎臟及皮膚組織進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序。結(jié)果表明,狼瘡腎炎患者的腎小管以及皮膚角質(zhì)細(xì)胞中均有干擾素反應(yīng)基因的上調(diào)。且腎小管細(xì)胞中干擾素信號(hào)活躍的患者在治療后6個(gè)月后治療反應(yīng)較差。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn),治療反應(yīng)較差的患者腎小管細(xì)胞上調(diào)了細(xì)胞外基質(zhì)蛋白及纖維化相關(guān)基因,因而可作為未來預(yù)測(cè)腎臟治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。治療反應(yīng)不良患者的皮膚角質(zhì)細(xì)胞同樣上調(diào)了細(xì)胞外基質(zhì)蛋白細(xì)胞的表達(dá)。因而,單