他汀腎臟保護(hù)的循證進(jìn)展與臨床思考(VB專家篇)-有注解版

他汀腎臟保護(hù)的循證進(jìn)展

與臨床思考他汀與腎臟病：淵源由來(lái)已久1976年從真菌中發(fā)現(xiàn)洛伐他汀Circ.Res.1988;62;367-374評(píng)估洛伐他汀治療是否能降低慢性腎衰竭小鼠的腎小球損傷他汀為何與腎臟病“結(jié)緣”？NatureReviewsNephrology4,424-425(August2008)1827185819161982Bright首先提出脂代謝特別與腎功能的關(guān)系Virchow描述了脂質(zhì)沉積與慢性腎臟疾患的關(guān)系；Munk首次描述了腎病綜合征(NS)患者腎臟內(nèi)的脂質(zhì)沉積；Moorhead等提出脂質(zhì)腎毒性學(xué)說(shuō)血脂特別腎臟疾病他汀近期主要討論方向他汀的腎臟保護(hù)作用他汀對(duì)腎病患者的心血管保護(hù)作用薈萃分析：他汀治療顯著延緩eGFR降低

(1.22ml/min/年,95%CI0.44-2.00)JAmSocNephrol2006;17:2006–201627項(xiàng)討論，39,704名受試者阿托伐他汀普伐他汀辛伐他汀其他匯總WMDweightedmeandifference:用來(lái)計(jì)算與基線相比eGFR每年的變化JAmSocNephrol2006;17:2006–201627項(xiàng)討論，39,704名受試者薈萃分析：他汀治療顯著削減白蛋白尿或蛋白尿(0.58Units,95%CI0.17-0.98)白蛋白(g/24h)蛋白(g/24h)白蛋白/肌酐比(mg/g)蛋白/肌酐比(mg/g)匯總SMDstandardizedmeandifference:用于計(jì)算蛋白尿的變化進(jìn)行腎功能分析的患者群只有具有完整腎功能數(shù)據(jù)（基線和入選后至少檢測(cè)1次血清肌酐）的患者才能入選針對(duì)血肌酐無(wú)排解標(biāo)準(zhǔn)腎病綜合征患者除外阿托伐他汀10mg阿托伐他汀10mg(n=4829)1505名基線CKD患者

(eGFR<60mL/min/1.73m2)3324名基線eGFR正?；颊?

(eGFR≥60mL/min/1.73m2)雙盲期

n=10,001

腎功能數(shù)據(jù)完整患者n=9656*包括腎功能正常和略微受損（2期）的患者阿托伐他汀80mg(n=4827)1602名基線CKD患者

(eGFR<60mL/min/1.73m2)3225名基線eGFR

正?；颊?

(eGFR≥60mL/min/1.73m2)基線ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

開放導(dǎo)入期n=15,464篩選和洗脫期n=18,469TNT-腎功能亞組：

大規(guī)模人群中評(píng)價(jià)阿托伐他汀對(duì)腎功能的影響

MDRD評(píng)估法(mL/min/1.73m2)

Cockcroft-Gault公式評(píng)估(mL/min)

P<0.0001(

5.6%)(

8.3%)P<0.0001(

1.4%)(

3.3%)02468與基線相比的變化阿托伐他汀10mg(n=3977)阿托伐他汀80mg(n=3988)10eGFRTNT-腎功能亞組：

阿托伐他汀治療改善腎功能，強(qiáng)化治療作用更顯著ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

TNT-腎功能亞組：臨床實(shí)踐意義?ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

CollinsR,etal.Lancet.2003;361:2005-2016.6.7mL/min/1.73m2冠心病患者eGFR每5年削減增齡性腎功能減退(Agingrenalhypofunction)5年隨訪中，eGFR改善的數(shù)值看上去雖然不大，但考慮到隨年齡增加，腎功能本身就會(huì)減退，這種改善仍具有重要的臨床意義Dr.JamesShepherd英國(guó)格拉斯哥高校教授WOSCOPS、TNT、JUPITER討論者我們預(yù)期阿托伐他汀可能具有保護(hù)腎功能、延緩冠心病患者腎功能減退的作用，但沒有想到的是，阿托伐他汀改善腎功能的作用如此顯著！2006年ACC年會(huì)TNT-腎功能亞組結(jié)果公布，

他汀對(duì)改善腎功能的作用進(jìn)一步引起廣泛關(guān)注阿托伐他汀對(duì)蛋白尿和腎病進(jìn)展的影響？N=56例慢性腎病患者1年優(yōu)化治療ACEI,ARB,或二者均用

BP<140/90mmHg(隨訪1年BP:133/84mmHg)飲食–低鈉–低蛋白–低膽固醇–低脂肪優(yōu)化治療不加阿托伐他汀(n=28)優(yōu)化治療加阿托伐他汀*(n=28)優(yōu)化治療1年主要終點(diǎn)：

尿蛋白排泄率(UPE)轉(zhuǎn)變

肌酐清除率(CrCl)轉(zhuǎn)變Bianchietal.AmJournalKidDis.2003;41(3):565-570.*阿托伐他汀最大劑量可增至40mg，使得LDL-C水平降至<120mg/dL或與基線相比LDL-C下降40%在RAAS作用基礎(chǔ)上，

阿托伐他汀顯著削減蛋白尿，延緩腎病進(jìn)展加阿托伐他汀不加阿托伐他汀Bianchietal.AmJournalKidDis.2003;41(3):565-570.尿蛋白排泄率(UPE)轉(zhuǎn)變肌酐清除率(CrCl)轉(zhuǎn)變他汀具有腎臟保護(hù)作用的可能機(jī)制

抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖

LindaF.FriedKidneyInternational2008;74,571–576

抑制TGF-β生成，并削減細(xì)胞外基質(zhì)

抑制MCP-1生成(削減巨噬細(xì)胞浸潤(rùn))

削減炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激

改善足細(xì)胞損傷

對(duì)內(nèi)皮功能和血管舒張功能的血流淌力學(xué)作用

改善腎臟血管疾病腎損傷動(dòng)物模型中，阿托伐他汀削減氧化應(yīng)激反應(yīng)AmJPhysiolRenalPhysiol295:F53–F59,2008.高血壓Dahl鹽敏感性小鼠模型腎臟NADPH氧化酶活性尿游離8-異構(gòu)前列腺素*P<0.05vs.HSorHS/NSNS:正常鹽飲食;HS:高鹽飲食;AT:阿托伐他汀;HS/NS:高鹽換成正常鹽飲食計(jì)數(shù)/min/mgng/mg,肌酐NADPH氧化酶是血管局部重要的活性氧(ROS)產(chǎn)生源，該酶的活化是AS產(chǎn)生與進(jìn)展的重要致病因素異構(gòu)前列腺素在血液或尿液中能存留較長(zhǎng)時(shí)間，不受體外氧化物質(zhì)的影響，而能較精準(zhǔn)地反映體內(nèi)氧化應(yīng)激水平。腎損傷動(dòng)物模型中，阿托伐他汀削減TGF-β1，削減細(xì)胞外基質(zhì)積聚AmJPhysiolRenalPhysiol295:F53–F59,2008.NS:正常鹽飲食;HS:高鹽飲食;AT:阿托伐他汀;HS/NS:高鹽換成正常鹽飲食*P<0.05vs.HSorHS/NS與NS組相比增加倍數(shù)與NS組相比增加倍數(shù)TGF-β1蛋白表達(dá)纖連蛋白表達(dá)TGF-β1是最重要的促纖維化因子之一,它能增加ECM（系膜細(xì)胞外基質(zhì)）的合成、抑制ECM的降解,而ECM在腎小球的特別沉積是引起腎小球硬化的主要緣由之一.阿托伐他汀治療削減腎小球損傷AmJPhysiolRenalPhysiol295:F53–F59,2008.A.正常鹽飲食(NS);B.高鹽飲食(HS);C.高鹽飲食+阿托伐(HS+AT);D.高鹽換為正常鹽飲食+阿托伐(HS/NS+AT)系膜細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)聚集,腎小球毛細(xì)血管壁增厚,和彌漫性的節(jié)段性腎小球硬化.近期主要討論方向他汀的腎臟保護(hù)作用他汀對(duì)腎病患者的心血管保護(hù)作用CKD患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)高NEnglJMed.2004;351(13):1296-1305CVD是CKD患者的首位死亡緣由AmericanJournalofKidneyDiseases,Vol56,No2(August),2010:pp399-417心血管大事風(fēng)險(xiǎn)(HR)N=1,120,295KDOQI指南：所有CKD患者，無(wú)論是否合并CVD，均是CVD高危人群美國(guó)腎臟病與透析病人生成質(zhì)量指導(dǎo)薈萃分析(2008)：

他汀治療顯著降低CKD患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)BMJ.2008;336(7645):645-651.19%致死性CV大事(95%CI0.73-0.90)22%非致死性CV大事(95%CI0.73-0.84)8%全因死亡(95%CI0.82-1.03)50項(xiàng)討論(N=30144)

32%0.200.100.050發(fā)生主要心血管大事*的患者比例0.15阿托伐他汀80mg阿托伐他汀10mgShepherdJetal.JAmCollCardiol.2008;51:1448-1454.P=.00030123456TNT-CKD亞組分析：CHD合并CKD患者能從

阿托伐他汀樂(lè)觀治療中得到更多“心”獲益*主要心血管大事：CHD死亡、非致死性非手術(shù)操作相關(guān)性MI、心臟驟停后血運(yùn)重建、致死或非致死性卒中時(shí)間(年)

冠心病合并CKD患者(MDRDeGFR<60mL/min/1.73m2,N=3107)在TNT主討論中，主要終點(diǎn)下降22%CARDS-亞組分析：阿托伐他汀治療顯著降低糖尿病合并CKD患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)AmJKidneyDis54:810-819.970名eGFR中度降低(30-60mL/min/1.73m2)的糖尿病患者，阿托伐他汀治療使：主要心血管大事風(fēng)險(xiǎn)↓42%(P=0.03)卒中風(fēng)險(xiǎn)↓61%(P=0.04)主討論中卒中降低48%主討論中主要終點(diǎn)降低37%小結(jié)延緩腎功能減退顯著削減蛋白尿1234阿托伐他汀盡早樂(lè)觀治療，降低CKD患者的CV風(fēng)險(xiǎn)……同是他汀，對(duì)腎臟的影響是否相同？OOHOHHHHHCH3H3COOHOHHHHCH3HOOHCONa+OOHOHHCH3CH3洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀H3CH3COOOH3CH3CH3COOH3CH3COOFOHOHOOHOHCa++OFOHOHNa+CH3CONa+COF立普妥（阿托伐他?。┓ニ∥髁⒎ニCH3H3CNNHCNCH3CH3H3CCH3NH3CCH3OCH2瑞舒伐他汀吡咯環(huán)二羥基庚酸芳香基團(tuán)再好的假設(shè)也要證實(shí)！Supposingisgood,butfindingoutisbetter！

——馬克●吐溫評(píng)估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日對(duì)進(jìn)展性腎病合并糖尿病患者腎臟的影響評(píng)估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日對(duì)進(jìn)展性腎病無(wú)糖尿病患者腎臟的影響2010年6月底，第47屆歐洲透析和移植大會(huì)公布了PLANET1及PLANET2的討論結(jié)果，PLANET討論基金來(lái)自于阿斯利康公司PLANETⅠPLANETⅡ2010來(lái)自PLANET討論的最新數(shù)據(jù)：

探究瑞舒伐他汀對(duì)有腎損害患者腎臟的影響尿蛋白排泄情況瑞舒伐他汀10/10mg(n=118)瑞舒伐他汀20/40mg(n=124)阿托伐他汀

40/80mg(n=111)52周尿蛋白/肌酐的轉(zhuǎn)變(%)P值<5%*NS<5%*NS?12.6%?0.033尿蛋白排泄情況瑞舒伐他汀10/10mg(n=70)瑞舒伐他汀20/40mg(n=87)阿托伐他汀

40/80mg(n=80)

52周尿蛋白/肌酐的轉(zhuǎn)變(%)

P值<10%*NS<10%*NS?24.6%?0.003*未格外說(shuō)明轉(zhuǎn)變是增加還是下降?

P=0.02,?

P=0.01vs瑞舒伐他汀20/40mg阿托伐他汀40/80mg有效削減腎病患者的尿蛋白，

瑞舒伐他汀40mg未有顯著變化PLANET1：進(jìn)展性腎病合并糖尿病患者eGFRPLANET2：進(jìn)展性腎病無(wú)糖尿病患者eGFR腎病患者中，阿托伐他汀40/80mg組eGFR下降不顯著，

瑞舒伐他汀組eGFR明顯下降52周eGFR轉(zhuǎn)變(mL/min)P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-8-6-4-20瑞舒伐他汀10/10mg瑞舒伐他汀20/40mgeGFR的轉(zhuǎn)變(mL/min)*P0.03,?P=NSvs基線-2.71?-3.30*-1.74?-4-3-2-1012瑞舒伐他汀10/10mg瑞舒伐他汀20/40mg阿托伐他汀40/80mg52周PLANET1：進(jìn)展性腎病合并糖尿病患者eGFRPLANET2：進(jìn)展性腎病無(wú)糖尿病患者eGFR/viewarticle/724583MedScape：“在保護(hù)腎臟和延緩腎功能損害方面，阿托伐他汀80mg/日明顯優(yōu)于瑞舒伐他汀40mg/日”PLANETI,II結(jié)果引起廣泛關(guān)注……他汀對(duì)腎臟的影響不是“類效應(yīng)”，討論結(jié)果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀確實(shí)對(duì)保護(hù)腎臟及腎功能方面有不同的影響…………基于目前的討論結(jié)果，PLANET討論者Dr.de

Zeeuw建議“如果你考慮給這類患者使用他汀，你就不應(yīng)給予瑞舒伐他汀治療”他汀腎臟保護(hù)發(fā)現(xiàn)“異質(zhì)性”/viewarticle/724583瑞舒伐他汀的腎臟“問(wèn)題”由來(lái)已久致FDA的一封信，建議可定撤除市場(chǎng)：服用瑞舒伐他汀患者的腎臟損傷發(fā)生率是服用其他他汀患者的75倍。(LettertoFDARenewingCallforCrestortoBeRemovedFromMarket.RateofKidneyDamageinCrestorPatientsIs75TimesHigherThaninPatientsTakingOtherCholesterolDrugs,2004)/publications/publicationredirect.cfm?ID=7341Lancet2004;363:2189-2190DrugDiscoveryToday2006;11(9):458-464305mg瑞舒伐他汀辛伐他汀10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg80mg20mg40mg80mg

尿蛋白≥2+患者百分比

(%)0.6%2%4%0.5%0.4%2%2%4%2%2%1%12%Source:AstraZenecaFDAAdvisoryCommitteePresentation.July9,2003.Availableat:http///ohrms/dockets/ac/03/slides/3968s1.htm.3%勸慰劑大劑量瑞舒伐他汀治療的蛋白尿發(fā)生率超過(guò)10%，

但阿托伐他汀的蛋白尿發(fā)生率無(wú)劑量相關(guān)性普伐他汀20mg40mg0%1%阿托伐他汀314%7%8%5%5%2%2%3%4%4%7%6%10%5%

勸慰劑5mg瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg80mg20mg40mg80mg20mg40mg12%Source:AstraZenecaFDAAdvisoryCommitteePresentation.July9,2003.Availableat:http///ohrms/dockets/ac/03/slides/3968s1.htm.大劑量瑞舒伐他汀治療的血尿發(fā)生率超過(guò)10%，

但阿托伐他汀的血尿發(fā)生率無(wú)劑量相關(guān)性

血尿≥1+患者百分比

(%)瑞舒伐他汀由于顯著增加腎臟不良反應(yīng)，

上市前后曾屢遭“限制”因顯著增加蛋白尿，

瑞舒伐他汀80mg未被FDA批準(zhǔn)上市NLA(美國(guó)血脂協(xié)會(huì))的他汀腎臟平安性綜述：需要更多的、簡(jiǎn)略的試驗(yàn)來(lái)觀察服用瑞舒伐他汀40mg患者的蛋白尿和血尿發(fā)生率在瑞舒伐他汀之前,他汀與蛋白尿的相關(guān)性并無(wú)爭(zhēng)議分子結(jié)構(gòu)中的磺胺基團(tuán)和腎臟排泄率較高可能與腎臟毒性相關(guān)阿托伐他汀(IC50=8nM)瑞舒伐他汀(IC50=5nM)磺胺基團(tuán)OOOHHOFNCH3CH3OHNOOOHHOOSFCH3CH3NNNCH3OH3C他汀對(duì)腎臟影響異質(zhì)性可能源于分子結(jié)構(gòu)不同瑞舒伐他汀腎臟不良反應(yīng)可能的機(jī)制DrugDiscoveryToday2006;11(9):458-464瑞舒伐他汀引起的蛋白尿系腎小管重汲取蛋白障礙所致，可能的機(jī)制：導(dǎo)致GGPP或其代謝產(chǎn)物耗竭，影響蛋白重汲取的胞吞作用；瑞舒伐他汀HMG-COA抑制作用強(qiáng)、組織暴露高、腎臟排泄率高，共同導(dǎo)致腎小管功能的特別；帶有磺胺基團(tuán)的瑞舒伐他汀在尿中溶解度較低、形成結(jié)晶，導(dǎo)致藥物在腎小管蓄積，遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)涵體酸化障礙。這種酸化障礙抑制內(nèi)涵體的循環(huán)利用和向溶酶體的轉(zhuǎn)運(yùn)。最終也導(dǎo)致蛋白重汲取障礙，格外是低分子量蛋白。

磺胺藥主要經(jīng)肝乙?；x而失效。一般乙?；镌谀蛑腥芙舛容^小，尤其在酸性尿中易析出結(jié)晶而損害腎臟?！端幚韺W(xué)》(金有豫主編)他汀對(duì)腎臟影響異質(zhì)性的臨床思考?CHD患者常合并CKD，臨床中需高度關(guān)注ShepherdJetal.JAmCollCardiol.2008;51:1448-1454.TNT研究中，CHD合并CKD的患者比例高達(dá)31%合并CKD(N=3,107)不合并CKD(N=6,894)在原有腎病基礎(chǔ)上，應(yīng)用有潛在腎損害的藥物，更容易發(fā)生藥物所致的腎損傷，故應(yīng)選擇腎臟平安性好的藥物老齡人中腎功能損傷普遍存在，臨床中需高度警惕CoreshJ,etal.JAMA.2007;298:2038-47.ZhangQL,PrevMed.2009;48:122-7.美國(guó)70歲以上人群中，中度CKD患者超過(guò)1/3德國(guó)50-74歲常規(guī)就診患者中，CKD發(fā)病率達(dá)17.4%NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180.GFR<30的患者,>20mg/d的劑量應(yīng)謹(jǐn)慎使用不需調(diào)整洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調(diào)整;嚴(yán)重腎病者應(yīng)謹(jǐn)慎使用;在這些患者，超過(guò)40mg的劑量未有研究不需調(diào)整氟伐他汀不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整普伐他汀嚴(yán)重腎病患者初始劑量5mg/d不需調(diào)整辛伐他汀GFR<30的患者初始劑量5mg/d，但使用劑量不能超過(guò)10mg/d不需調(diào)整瑞舒伐他汀不需調(diào)整30–90不需調(diào)整根據(jù)GFR降低值調(diào)整(mL/min/1.73m2)不需調(diào)整阿托伐他汀<15<30CKD患者他汀治療劑量

調(diào)整建議瑞舒伐他汀40mg未被批準(zhǔn)在中國(guó)使用說(shuō)明書也對(duì)他汀使用中的注意事項(xiàng)予以說(shuō)明阿托伐他汀瑞舒伐他汀腎臟疾病既不會(huì)對(duì)本品的血漿濃度產(chǎn)生影響，也不會(huì)對(duì)其降脂效果產(chǎn)生影響，所以無(wú)需調(diào)整劑量。嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率<30ml/min）患者的血藥濃度增加3倍，代謝物濃度增加9倍。對(duì)腎臟的作用：“在高劑量格外是40mg治療的患者中，觀察到蛋白尿（試紙檢測(cè)）……”從保護(hù)腎臟的角度

臨床實(shí)踐應(yīng)選擇證據(jù)更充分的他汀在我們?nèi)粘９ぷ髦?，?yīng)注意不要在沒有任何充分的證據(jù)證實(shí)其正確性之前就應(yīng)用某種治療措施。如果從來(lái)沒有討論過(guò)的人一類群，就肯定不能假設(shè)他們會(huì)和其他治療措施的人群一樣獲益。

前ACC主席StevenNissen醫(yī)生的首要職責(zé)是做好患者的守護(hù)神，除了為患者開出各種化驗(yàn)、檢查、藥品外，更要審慎的權(quán)衡每種治療手段的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，格外是一種治療措施的有效性和平安性尚缺乏足夠證據(jù)時(shí)。前ACC主席JamesT.Dove總結(jié)眾多討論顯示，阿托伐他汀具有腎臟保護(hù)以及降低CKD患者的心血管大事風(fēng)險(xiǎn)的作用PLANET討論提示，他汀腎臟