喹諾酮類藥物的藥物代謝動力學(xué)

喹諾酮類藥物的藥代動力學(xué)主要內(nèi)容診斷

治療問題機(jī)理

藥物代謝動力學(xué)概述喹諾酮類藥物藥代動力學(xué)概述常用藥物例子舉例藥動學(xué)定義藥動學(xué)是討論藥物在體內(nèi)變化規(guī)律的一門學(xué)科主要內(nèi)容藥物在體內(nèi)汲取、分布、代謝、排泄的規(guī)律及影響因素

藥動學(xué)參數(shù)討論目的為臨床合理用藥、制定最佳給藥方案、削減不良反應(yīng)發(fā)生供應(yīng)依據(jù)汲取—由給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程--不同途徑汲取快慢依次為：吸入>舌下>肌肉>皮下注射>口服>直腸>皮膚分布—藥物汲取后隨血液循環(huán)到各組織器官的過程--影響因素：血漿蛋白結(jié)合率、體內(nèi)的屏障（血腦和胎盤屏障）、體液PH轉(zhuǎn)化—外源性活性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變--使藥物轉(zhuǎn)化的器官：主要是肝臟，其次是腸、腎、肺等組織--意義：滅活（絕大多數(shù)藥物）、活化（極少數(shù)藥物）--藥物的轉(zhuǎn)化酶系統(tǒng)：專一性酶（如AchE），非專一性酶即肝藥酶（細(xì)胞色素P450，細(xì)胞色素b5和輔酶Ⅱ）--肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑：誘導(dǎo)劑如苯妥英鈉等，抑制劑如異煙肼和氯霉素等排泄—藥物及其代謝物被排出體外的過程--方式：腎排泄(主要排泄途徑)

膽汁：部分隨糞便排出，部分結(jié)合型藥物經(jīng)肝腸循環(huán)被沖汲取其它途徑：唾液、乳汁、汗液、淚液等藥動學(xué)的基本參數(shù)及概念

1、時量關(guān)系和時量曲線(C—T)2、生物利用度(F)3、藥物消除類型4、半衰期(t1/2)和連續(xù)多次用藥的藥-時曲線5、表觀分布容積(Vd)6、房室模型時量關(guān)系和時量曲線(C—T)

血漿藥物濃度隨時間的變化過程稱時量關(guān)系。以濃度或?qū)?shù)濃度為縱坐標(biāo)和以時間為橫坐標(biāo)作圖為時量曲線血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)指由坐標(biāo)橫軸和曲線圍成的面積表示在服用某一劑量后的肯定時間內(nèi)汲取入血的藥物相對量

AUC=（Cn+Cn+1)*(tn+1-tn)/2可用于計算生物利用度

生物利用度(F)

又稱生物有效度，指血管外給藥時，藥物制劑被機(jī)體汲取利用的程度和速度

A(進(jìn)入體循環(huán)藥物量）

F=

×100％

D（給藥劑量）

肯定F=AUC（血管外給藥）/AUC（血管內(nèi)給藥）100%

相對F=AUC（供試品）/AUC（標(biāo)準(zhǔn)品）100%注意：相對生物利用度是評價廠家產(chǎn)品質(zhì)量的指標(biāo)之一。廠家不同，工藝不同，機(jī)體個體差異對生物利用度都有影響，臨床用藥格外注意藥典：F的差距不能超過標(biāo)準(zhǔn)品的正負(fù)10%

平安性小的藥物換其他廠家制劑時，調(diào)整劑量

藥物消除類型

清除率

每單位時間內(nèi)能將多少升血中的某藥全部消除(L/min或h)

消除速率常數(shù)(K)

某單位時間內(nèi)藥物被消除的百分速率數(shù)消除類型恒比消除(一級動力學(xué))：單位時間內(nèi)消除恒定比例的藥量，消除速率與血藥濃度成正比，是大多數(shù)藥物的消除類型恒量消除(零級動力學(xué))：單位時間內(nèi)消除恒定數(shù)量的藥物。其消除量與血藥濃度無關(guān)

半衰期(t1/2)

--血漿藥物濃度下降一半所需的時間，t1/2=0.693/K。t1/2是決定給藥間隔時間的重要依據(jù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css（坪值)--屬一級動力學(xué)消除的藥物每隔一個t1/2等量給藥一次，經(jīng)5-7個t1/2血藥濃度可達(dá)到一個穩(wěn)定狀態(tài)（此時給藥量與消除量達(dá)相對的平衡）。稱穩(wěn)態(tài)濃度，或稱“坪值”表觀分布容積(Vd)--藥物在體內(nèi)達(dá)到平衡時，按血藥濃度(C)推算體內(nèi)藥物總量(A)在理論上應(yīng)占有的體液容積

Vd(L)=A(mg)/C(mg/L)

房室模型一室模型：假定機(jī)體由一個房室組成，給藥后藥物立即均勻地分別于整個房室，并以肯定的速率從該室消除。單次靜注給藥時，時量(對數(shù)濃度)曲線呈單指數(shù)消除二室模型：假定機(jī)體由兩個房室組成，即中央室(血流豐富的器官如心、肝、腎)和周邊室(血流量少的器官如骨、脂肪)。給藥后，藥物立即分布到中央室，然后再緩慢分布到周邊室。單次靜注給藥時，時量(對數(shù)濃度)曲線呈雙指數(shù)衰減即分為分布相和消除相喹諾酮類藥物的分類第一代萘啶酸、吡哌酸對G-桿菌作用強(qiáng)，僅適用于尿路、腸道感染其次代諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星對G-桿菌作用強(qiáng)，體內(nèi)較穩(wěn)定，毒性降低，可用于各系統(tǒng)感染第三代左旋氧氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、洛美沙星、司帕沙星、格帕沙星在其次代基礎(chǔ)上增加了對G+球菌、衣原體、支原體、軍團(tuán)菌和結(jié)核桿菌的作用，平安性高，半衰期長第四代克林沙星、加替沙星、莫西沙星在第三代基礎(chǔ)上增加了對抗G+球菌的活性，增加了對厭氧菌的抗菌活性氟喹諾酮類藥物的體內(nèi)過程

多數(shù)品種口服吸飛快完全，1-2小時達(dá)血藥濃度高峰，可與鈣、鎂、鋅等二、三價陽離子螯合，不與含此類離子的食品或藥物同用血半減期較長，多在3－7h血漿蛋白結(jié)合率低，大多為14%－30%體內(nèi)分布廣泛，組織和體內(nèi)濃度常高于或等于血藥濃度，可達(dá)有效治療水平。培氟沙星、氧氟沙星和環(huán)丙沙星可通過血腦屏障大多數(shù)品種主要以原形經(jīng)腎排出，氧氟沙星和環(huán)丙沙星膽汁中的濃度遠(yuǎn)高于血藥濃度常用喹諾酮類品種的藥代動力學(xué)參數(shù)

藥物PO量（mg）Cmax(mg/ml)T1/2(h)絕對生物利用度（%）Vd(L)總清除率（L/h）尿中排除原型藥占給藥量的百分?jǐn)?shù)（%）AUC(mg·h/L)諾氟沙星4001.583~435~45(10051.625~305.7培氟沙星4003.87.5~1190~10013991163依諾沙星4003.703.3~5.880~98175215233氧氟沙星4005.65~785~951201370~9035環(huán)丙沙星5002.563.3~4.949~7030739.1229~4412左氧氟沙星2003.065.1~7.11001198.5180~8619.9洛美沙星4003.476.8~8.590~9814015.5470~8627.4氟羅沙星4006.509.1~13100805.0850~7770第三代喹諾酮類藥動學(xué)比較血藥濃度：氧氟沙星>培氟沙星>依諾沙星>環(huán)丙沙星>諾氟沙星半衰期：培氟沙星>氧氟沙星>依諾沙星>環(huán)丙沙星>諾氟沙星生物利用度：氧氟沙星、培氟沙星>依諾沙星>環(huán)丙沙星>諾氟沙星代謝：氧氟沙星、依諾沙星主要腎排泄；環(huán)丙沙星、培氟沙星、諾氟沙星部分體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化，部分自糞便中排出，膽汁濃度均較高分布：體內(nèi)分布廣泛，情況相仿新喹諾酮的優(yōu)勢

藥代動力學(xué)明顯改善--生物利用度高，半衰期長，組織濃度高主要特點(diǎn)：與環(huán)丙沙星相比，新喹諾酮半衰期延長、AUC增大、不良藥物相互作用削減環(huán)丙沙星有口服和靜脈用制劑口服制劑的汲取較氧氟沙星差，略優(yōu)于諾氟沙星本品口服汲取良好，有首過效應(yīng)，生物利用度為52%，健康人口服本品0.2g或0.5g后，其血藥峰濃度（Cmax）分別為1.21μg/ml和2.5μg/ml，達(dá)峰時間（Tmax）為1～2小時在60分鐘內(nèi)靜脈滴注本品200mg和400mg后，約1小時達(dá)血藥濃度峰值，分別為2.1mg/L和4.6mg/L人體內(nèi)表觀分布容積大于100L

廣泛分布至各組織、體液（包括腦脊液），組織中的濃度常超過血藥濃度，蛋白結(jié)合率約為20～40%

可在肝臟部分代謝，代謝物仍具較弱的活性靜脈給藥后，50%～70%的藥物以原形從尿排出，以代謝物形式排出約15%，24小時內(nèi)排出給藥量90%以上。消除半衰期為5～6小時，腎功能減退可使之延長口服給藥后24小時以原形經(jīng)腎排出給藥量的40%～50%。以代謝物形式排出約15%。同時亦有一部分藥物經(jīng)膽汁和糞便排泄，血消除半衰期（T1/2β）為4小時經(jīng)膽汁及糞便于5日內(nèi)排出給藥量的20%～35%,雖經(jīng)膽汁排出者僅為少量,但膽汁中濃度仍可達(dá)到血藥濃度的10倍以上血清半衰期為3.5-5小時宜空腹服用，食物雖可延遲其汲取，但其總汲取量（生物利用度）未見削減，故也可于餐后服用，以削減胃腸道反應(yīng)；服用時宜同時飲水250ml左氧氟沙星有口服和靜脈用制劑

口服汲取飛快而完全，單劑量空腹口服0.1g和0.2g后，血藥峰濃度（Cmax）分別達(dá)1.36mg/L和3.06mg/L，達(dá)峰時間（Tmax）約為1小時，蛋白結(jié)合率約為30%～40%，消除半衰期為6小時國內(nèi)健康人恒速靜脈滴注乳酸左氧氟沙星注射液0.2g，滴注時間為l小時，血藥峰濃度（Cmax）為3.40（2.8～4.0）ug/ml，12小時后血藥濃度為0.55（0.3～0.7）ug/ml，消除相半衰期（t1/2β）約為5.2小時，清除率（CL）約11.2L/h

肯定生物利用度≥99%，相對生物利用度接近100%

左氧氟沙星的排泄呈線性、二室開放模型,一級速率消除在體內(nèi)分布廣泛分布至各組織、體液，在扁桃體、前列腺組織、痰液、淚液、婦女生殖道組織、皮膚和唾液等組織和體液中的濃度與血藥濃度之比約在1.1～2.1之間半衰期為5-7小時本品主要以原形自腎排泄，在體內(nèi)代謝甚少主要以原形藥由尿中排出，口服給藥后48小時內(nèi)，尿中原形藥排出量約占給藥量的87%；72小時內(nèi)糞便中的排出藥量少于給藥量的4%；約5%的藥物以無活性代謝的形式由尿中排出

含鋁或鎂的制酸藥可削減口服汲取，建議避開合用。不能避開時應(yīng)在服本品前2小時，或服藥后6小時服用去羥肌苷（DDI）可削減本品的口服汲取，因其制劑所含的鋁及鎂，可與本品螯合，故不宜合用大劑量應(yīng)用或尿pH值在7以上時可發(fā)生結(jié)晶尿。為避開結(jié)晶尿的發(fā)生，宜多飲水，保持24小時排尿量在1200ml以上丙磺舒可削減自腎小管分泌約50%，合用時可因本品血濃度增高而產(chǎn)生毒性本品干擾咖啡因的代謝，從而導(dǎo)致咖啡因消除削減，血消除半衰期（T1/2β）延長，并可能產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性莫西沙星注射液汲取和生物利用度

莫西沙星口服后可以很快且?guī)缀醣粍油耆橙。隙ㄉ锢枚瓤傆嫾s91%。在50～1200mg單次劑量和每日0.6g連服10天的藥代動力學(xué)呈線性。3天內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)。口服0.4g后0.5～4小時達(dá)到峰值3.1mg/l。每日一次0.4g口服后達(dá)到穩(wěn)態(tài)時其峰濃度和谷濃度分別為3.2mg/l和0.6mg/l。莫西沙星與食物同服能稍延長達(dá)峰時間約2小時并降低峰濃度約16%。汲取程度保持不變分布藥時曲線下面積（AUC）高（6kg*h/l），穩(wěn)態(tài)時表現(xiàn)分布容積Vss接近21kg。唾液中藥物濃度比血漿濃度高，血漿蛋白結(jié)合率約為45%在下列組織中達(dá)到高濃度：如肺（上皮液、肺泡巨噬細(xì)胞、支氣愛組織），竇（篩竇、上頜竇、鼻息肉）和炎癥損傷（皰疹液），其藥物濃度超過血藥濃度。組織間液有很高的游離藥物濃度（唾液、肌肉皮、皮下）排泄莫西沙星經(jīng)過其次階段的生物轉(zhuǎn)化后經(jīng)腎臟和膽汁，糞便以原形和硫化物（M1）和葡萄糖酸鹽（M2）的形式排出，在體外試驗(yàn)及期臨床試驗(yàn)中，未消滅莫西沙星與其它有細(xì)胞色素P450酶參加的進(jìn)行一圈生物轉(zhuǎn)化的藥物有相互作用。

莫西沙星從血漿中被排出的平均半衰期約為12小時?？诜?.4g藥物后的平均總體表觀清除率為179～246ml/min?？山?jīng)腎小管部分重汲取，腎清除率為24～53ml/min。

莫西沙星的原形和其次階段的代身產(chǎn)物在達(dá)到平衡后幾乎能完全回收，回收率為96-98%，且與給藥途徑無關(guān)，沒有發(fā)生氧