血漿脂蛋白及其代謝紊亂

鄭州大學第一從屬醫(yī)院第四章

血漿脂蛋白及其代謝紊亂

第1頁

脂類：脂肪及類脂總稱，是一類不溶于水而易溶于有機溶劑，并能為機體所利用有機化合物。

類脂lipoid脂類lipids

脂肪（甘油三酯TG）是體內(nèi)儲存能fat(triglyceride)主要形式（可變脂）膽固醇（cholesterol,Ch）膽固醇酯（cholesterolester,ChE）磷脂(phospholipid,PL)糖脂（glycolipid,GL）

細胞膜等構造主要組分(基本脂)合成類固醇激素和膽汁酸。脂類分類：介紹第2頁二、脂類主要功能（一）脂肪是主要貯存能量和供應能量物質（二）脂類是生物膜必不可少結組成分（三）脂類能夠提供機體營養(yǎng)必需脂肪酸（四）磷脂作為第二信使參與了機體代謝調整（五）其他功能

第3頁

第一節(jié)概述第4頁一、血漿脂蛋白構造與受體Lipoprotein（一）血脂和脂蛋白概念1.血脂：血漿所含脂類。脂類：TG、PL、Ch

、CE與糖脂起源：外源性；內(nèi)源性血脂含量雖少，但代謝非?；钴S，所有脂類都必須經(jīng)血液再到其他組織；因此，血脂水平可反應全身脂類代謝情況。血脂在不停降解也不停重新合成，并保持動態(tài)平衡，其含量變化穩(wěn)定在一定范圍內(nèi)。目前是臨床常規(guī)分析主要指標。（AS、冠心病、高血壓、糖尿病、腎臟疾病、腦血管?。?。第5頁

2.血漿脂蛋白-血漿中脂類與蛋白質復合物。是血漿脂類運輸并參與代謝基本形式。

二、血漿脂蛋白分類、組成及構造

1.血漿脂蛋白分類：（1）超速離心法(ultracentrifugation):密度梯度超速離心技術可分為：乳糜微粒

CM(chylomicron)極低密度脂蛋白

VLDL(verylowdensitylipoprotein)低密度脂蛋白（LDL）

高密度脂蛋白(HDL)第6頁

（2）電泳法(electrophoresis)：

由于各類脂蛋白中載脂蛋白組成不一樣，因而其表面電荷也不一樣，在電場中遷移率不一樣，將血漿脂蛋白分為乳糜微粒（CM）、β-脂蛋白、前β-脂蛋白和α-脂蛋白等四種。

電泳法

?

CM

前*

組成：TG、Ch及CE，PL，載脂蛋白第7頁第8頁

*構造：【血漿脂蛋白】第9頁

疏水性較強TG及膽固醇酯位于內(nèi)核。球形，具極性及非極性基團載脂蛋白、磷脂、游離膽固醇，以單分子層借其非極性疏水基團與內(nèi)部疏水鏈相聯(lián)系，極性基團朝外，故具有親水性。2.血漿脂蛋白構造特性第10頁

脂蛋白外表親水性使脂蛋白能溶于水，并能夠與酶和細胞表面受體接觸，在脂蛋白代謝中起關鍵作用。脂蛋白顆粒之間內(nèi)核及外殼多種成份在不停進行交換。脂蛋白構造如下列圖所示：其特性如P102表5-1所示

第11頁第12頁

（三）幾個脂蛋白組成特點

（1）

CM

含Apo種類較多(ApoA、B、C等)

顆粒最大(約500nm大小)，脂類含量最多(約98%)，其中以TG為主，蛋白質含量最少(約2%)，密度極低，由小腸合成。主要運輸外源性肝油三酯。（2）VLDL

Apo中主要為ApoB100、C，尚有ApoE，含脂類85%-90%，其中TG占55%(內(nèi)源性TG)，顆粒不大于CM而比其他脂蛋白大，是運輸內(nèi)源性TG主要形式。

第13頁(3)LDL:主要含ApoB100(占95%)、Ch(占45%-50%)，少許ApoE

FC分布于三層中構造分三層：內(nèi)層表層中層Apo(占總Apo85%)、PL，親水部分突入周圍水相非極性脂類(TG、CE)，向內(nèi)、外層插入，與非極性部分結合Apo(約占總Apo15%)、組成關鍵，PL包圍第14頁

（4）HDL

主要含ApoAI、AII。Apo和脂類約各占1/2

由肝和小腸合成，主要是將膽固醇從肝外組織運到肝進行代謝。分類HDL2

HDL3第15頁

（5）脂蛋白(a)［LP-(a)，Lipoprotein(a)］

組成與構造類似于LDL，但分子量、顆粒較大，電泳較慢。

臨床意義：血漿LP(a)是造成As獨立危險因子。

組成脂類：TG、PL、FC、CE蛋白質：ApoB100、Apo(a)(特色)第16頁

（四）、載脂蛋白及其分類

*概念：血漿脂蛋白中蛋白質稱為載脂蛋白?，F(xiàn)已發(fā)覺20多種,

第17頁

a組成并穩(wěn)定脂蛋白構造b配基(與受體結合而代謝)c修飾、影響與脂蛋白代謝有關酶活性

d參與脂蛋白代謝過程*功能：第18頁*載脂蛋白特性1.ApoAII：在HDL中含量僅次于ApoAI。

功能：(1)參與維持HDL構造；(2)肝脂酶活化劑，促進脂蛋白中TG和PL水解；(3)LCAT抑制劑(也許)。

起源：肝和小腸

Apo-AⅣ：是CM、VLDL和HDL組成成份，由肝臟和小腸合成。功能：促進膽固醇酯化，參與膽固醇逆轉化。第19頁

2.Apo-B：以Apo-B100、Apo-B48為主。

Apo-B100

起源于肝，主要分布在血漿VLDL、LDL

中。功能

(1)組成LDLApo-B100是LDL主要構造蛋白。(2)作為LDL受體配體，識別與結合該受體，是介導LDL與對應受體結合必不可少配體，70%LDL經(jīng)受體途徑清除。而Apo-B48則分布于CM中，為CM所合成和分泌所必須，參與外源性脂質消化吸取和運輸。

第20頁

3.Apo-C：是目前所知載脂蛋白中分子量最小一類。目前已發(fā)覺Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等3種亞型。Apo-CⅡ是CM、VLDL和HDL構造蛋白之一，是LPL不可缺乏激活劑，Apo-CⅢ抑制LPL活性，抑制肝臟對HDL攝取。HDL中Apo-CⅢ含量增加，可使肝臟對HDL清除減慢，反之，清除加快。Apo-CⅢ在各類脂蛋白中分布可調整脂蛋白代謝，繼而影響動脈粥樣硬化發(fā)生。第21頁

4.ApoE：血漿其濃度與甘油三脂含量呈正有關。主要分布于CM、VLDL及其殘粒中。(強調)多態(tài)性顯著，與個體血脂水平和As發(fā)生率有關。已發(fā)覺E2、E3、E4三種異構體和6種不一樣表型。能與LDL受體結合，促進CM殘粒和IDL攝取。

5.Apo（a）：是組成脂蛋白（a）主要蛋白質。抑制纖溶酶活性。水平主要決定于遺傳，藥品對它影響不顯著，其水平是動脈粥樣硬化獨立危險原因，與AS呈正有關。第22頁

（五）載脂蛋白基因構造與表型

*

幾個基本概念

基因型（genotype）：生物體所具有特異基因構造。

表(現(xiàn))型(Phenotype)：生物體所具有遺傳性狀。它是基因型與環(huán)境原因互相作用產(chǎn)物。

例如，從蛋白質角度而言，表型即指蛋白質特定構造。而蛋白質構造是由基因型決定。

第23頁

ApoAⅠ、B100、CⅡ和(a)等載脂蛋白存在著多種異構體，這稱為“多態(tài)性”(polymorphism或multimorphism)。

多態(tài)性意味著存在不一樣表型和/或基因型。1.載脂蛋白基因構造共同特點

1．除ApoAⅣ、ApoB、Apo(a)外，其他已發(fā)覺載脂蛋白均具有：

(intron)3個

(exon)4個它們互相位置大體相同，按生理功能不一樣分開內(nèi)含子外顯子

第24頁

其內(nèi)含子插入外顯子位置大體相同。第一種內(nèi)含子把5'-端非翻譯區(qū)與翻譯辨別開;第二個內(nèi)含子把信號肽編碼與功能蛋白編碼辨別開;第三個內(nèi)含子則把原肽編碼區(qū)與成熟編碼辨別開.(同步說明它們源于共同祖先).5'—非翻譯區(qū)—1—翻譯區(qū)—……信號肽—

2—功能蛋白—原肽—

3—成熟肽—……3'）

第25頁

2.幾個基因相接很近，定位于同一染色體一種位點上或附近，基因往往成緊密連鎖狀態(tài)；如：

ApoAⅠ、CⅢ、AⅣ基因同位于11號染色體長臂2區(qū)

ApoE、CⅠ、CⅡ基因同位于19號染色體長臂3區(qū)

第26頁幾個載脂蛋白基因構造特點

1．ApoAⅠ

基因全長1863bp，3個內(nèi)含子，4個外顯子（最長者658bp）

ApoAⅠ基因和ApoAⅣ基因連鎖，形成基因簇，位于11號染色體第27頁

2．ApoB位于2號染色體上。ApoB100基因全長43kb，含28個

內(nèi)含子和29個外顯子，最長者達7572bp，最短者僅39bp。

3.ApoC

ApoCⅡ和ApoCⅢ基因長分別為3347bp和3133bp，各含4個外顯子和3個內(nèi)含子。第28頁

4．ApoE

基因位于19號染色體，含3個內(nèi)含子，4個外顯子ApoE多態(tài)性較顯著，已發(fā)覺3種異構體：ApoE2、ApoE3、ApoE4

5．Apo(a)

基因位于6號染色體，與纖溶酶原基因位點部分重合；Apo(a)具有顯著多態(tài)性。最少已發(fā)覺26個等位基因，34種異構體。

6種表型純合子：E2/2、E3/3(野生型)、E4/4雜合子：E2/3、E2/4、E3/4第29頁

（六）脂蛋白受體(lipoproteinreceptor)

脂類在血液中以脂蛋白形式進行運輸，并可與細胞膜上存在特異受體（糖蛋白)相結合，被攝取進入細胞內(nèi)進行代謝。研究最詳盡是LDL受體，其次是清道夫受體，再就是VLDL受體。

第30頁

脂蛋白受體作用：參與和調整脂類和脂蛋白代謝；影響血漿脂類和脂蛋白水平。脂蛋白與脂蛋白受體作用不但是運輸脂蛋白至細胞所必須，也是從血和外周組織中有效清除具有潛在致動脈粥樣硬化脂蛋白所必須。

第31頁

1.LDL受體（1）構造：

LDL受體是一種多功能蛋白，由836個aa殘基組成，可分為五個區(qū)域，分別為：配體結合域、EGF小鼠上皮細胞生長因子前體同源域，糖基構造域，跨膜域，胞漿域。（2）性質：

*化學本質：糖蛋白*親和性：其配體為ApoB100和ApoE，能與含這些載脂蛋白脂蛋白結合，故其又被稱為ApoB-E受體。但ApoB48不是其配體。

第32頁

*特異性：因LDL含ApoB100最多，故該受體與LDL親和力最高，有助于LDL被吞入細胞內(nèi)深入代謝。

*競爭性：其他含ApoB/E脂蛋白可與LDL競爭該受體。

*基因定位:

19p13,18個外顯子,17個內(nèi)含子(五種受體缺陷：合成、輸入、結合、簇集、再循環(huán))。

第33頁

(2)功能:

LDL是運輸膽固醇主要脂蛋白，其功能是將膽固醇轉運到外周組織。對維持細胞和全身膽固醇平衡其主要作用。配體為ApoB100,ApoE,通過清除IDL,限制LDL生成(人VLDL僅有50%下列轉變成LDL),LDL受體能識別ApoB上賴aa,精aa及組aa殘基組成正電子區(qū),如賴aa被修飾,識別能力減少,甚至喪失。第34頁

（3）LDL受體途徑（LDLreceptorpathway）

*概念：由LDL受體介導、通過細胞膜吞飲作用而攝入LDL等含ApoB100、ApoE脂蛋白過程。

通過介導細胞攝取LDL，增加LDL降解。(可結合LDL,IDL,有E時,結合VLDL,β-VLDL)，使其內(nèi)吞入細胞取得脂類，主要是膽固醇。第35頁

*基本步驟（以攝入LDL為例）血漿LDL+細胞膜上LDL受體，LDL-LDL受體復合物，并相繼形成“被小窩”、被小泡（coatedvesicles）LDL受體與LDL解離，參與下一次循環(huán)；被小泡與溶酶體融合，其中LDL被降解：Apo氨基酸蛋白酶CEFFA+FC（代謝、利用）酸性酯酶TG甘油一酯+FFA第36頁第37頁

*調整機制

主要受細胞內(nèi)FC濃度調整。Ch作用是：

（1）抑制HMGCoA還原酶（膽固醇合成關鍵酶），減少細胞本身膽固醇合成；

（2）激活ACAT（脂?；鵆oA-膽固醇脂?；D移酶），促進FC變成CE，便于儲存

（3）下調LDL受體基因體現(xiàn)，減少LDL受體合成，從而減少LDL攝取，控制膽固醇攝入。*生理意義

LDL受體途徑是血漿LDL代謝主要通路，它既確保肝外組織對膽固醇需要，又能保護細胞避免膽固醇過度堆積，從而維持細胞內(nèi)膽固醇濃度動態(tài)平衡。第38頁簡單總結為：LDL結合受體內(nèi)吞溶酶體水解

游離膽固醇

LDL中apoB100aa

細胞膜

HMGCOA還原酶

ACTH（脂酰COA膽固醇脂酰轉移酶）

LDL受體合成第39頁

2.清道夫受體（scavengerreceptor）

主要存在于巨核細胞表面，介導修飾LDL(LDL、β-VLDL）從血液循環(huán)中清除。巨噬細胞能不停地通過清道夫受體攝取修飾LDL膽固醇，造成膽固醇堆積和泡沫細胞形成，促進動脈壁粥樣斑塊形成。

(1)構造：受體有兩種亞基，以三聚體形式存在。該受體由六個區(qū)域組成：胞漿域、跨膜域、間隔域、α-螺旋域、膠原域、C-端特異域.（見圖）p111

第40頁

(2)受體配體：

清道夫受體配體廣泛，主要配體有：氧化和乙?；疞DL；這與As發(fā)病機制有關。

次要配體：多聚核苷酸；多糖如硫酸右旋糖苷；某些磷脂；細菌脂多糖如內(nèi)毒素等多陰離子化合物。(3)功能:

aOX-LDL通過該受體被巨噬細胞攝取,形成泡沫細胞。b清除過多脂質,病菌毒素,攝取內(nèi)毒素等功能。第41頁

3.VLDL受體構造與LDL受體類似。VLDL受體僅對具有APOE脂蛋白即VLDL、β-VLDL和VLDL殘粒有高親和性結合。廣泛分布于心肌，骨骼肌、脂肪細胞等細胞膜上。LDL受體受細胞內(nèi)膽固醇負反饋抑制，VLDL受體則不受其負反饋抑制。

第42頁

臨床意義：

1.也許促進早期As斑塊形成，機制尚不清楚。單核細胞巨噬細胞泡沫化斑塊（早期）因VLDL受體可介導含ch較多β-VLDL進入細胞內(nèi)

2.也許與肥胖成因有關。因VLDL受體在脂肪細胞中含得多，可促進更多VLDL進入細胞內(nèi)。

第43頁本次掌握內(nèi)容：血脂、脂蛋白、載脂蛋白概念脂蛋白分類載脂蛋白功能及高密度、低密度脂蛋白主要構造蛋白脂蛋白受體第44頁（七）脂代謝有關酶類與特殊蛋白質

參與脂類代謝酶有LPL、HTGL、LCAT、HMGCOA還原酶、HMGCOA合成酶。1、LPL(lipoproteinlipase,脂蛋白脂肪酶)

（1）.起源

脂肪細胞、心肌細胞、骨骼肌細胞、乳腺細胞等合成?；瘜W本質：糖蛋白，60kD

性質能與毛細血管內(nèi)皮細胞表面多聚糖結合，肝素可促進LPL釋放，從而提升LPL活性。

ApoCⅡ為LPL必需輔因子，其基因位于第8染色體8P22(35kb)。

第45頁（2）.功能

①（主要）水解CM、VLDL中TG

TG甘油一酯+FFA

TG水解產(chǎn)物作為能源物質,供組織細胞利用

②分解PL，如卵磷脂（磷脂酰膽堿）、磷脂酰乙醇胺

③促進脂蛋白之間PL、Apo和Ch轉換

④促進CM殘粒攝取第46頁

2.肝酯酶（HTGL）

①起源：肝實質細胞

糖蛋白，53kD②功能

主要作用于VLDL、β-VLDL和VLDL殘粒中TG。催化HDL3轉化為HDL2，可避免肝外組織過量膽固醇積累。

HTGL與LPL在功能上有相同之處，但也有其特點：①不需要ApoCⅡ為激活劑；②可調整膽固醇從周圍組織轉運到肝，使肝內(nèi)VLDL轉化為LDL。第47頁

3.卵磷脂膽固醇酯酰轉移酶（LCAT）

LPL、HTGL與LCAT是HDL代謝中三個關鍵酶，對HDL產(chǎn)生與轉化有主要作用。

①起源與特性

由肝合成，在血液中發(fā)揮催化作用。以游離形式或與HDL結合形式存在。

②功能

a(主要)催化HDL中FCCE，CE進入HDL關鍵儲存。PL轉變?yōu)槿苎蚜字?。?8頁

卵磷脂

FC

溶血卵磷脂

CE

血漿中CE70-80%由LCAT催化形成，在PL代謝中有主要作用。

b參與Ch逆向轉運和組織中過量Ch清除。也許是血漿膽固醇代謝限速酶。

ApoAI為最主要激活劑。第49頁

4.HMGCoA還原酶(HMGCoAreductase)

（1）.分布與特性

凡能合成膽固醇組織細胞都有該酶存在。含量較多場所是：肝、皮膚、腎上腺、性腺等。

2.功能

該酶為膽固醇合成限速酶。

酮體

乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMGCoA

膽固醇

第50頁

細胞內(nèi)膽固醇調整主要依賴于內(nèi)源與外源途徑兩條：

內(nèi)源---細胞本身合成。若ch↑，HMGCoA還原酶活性↓(負反饋)。

外源---從血漿中攝取。(LDL受體途徑）

因此，若有藥品能減少該酶活性，則從血中攝取ch↑。有助于減少血漿ch水平。

第51頁

5.膽固醇酯轉移蛋白（CETP）

（1）.起源與性質

由肝、小腸、腎上腺、脂肪組織和巨噬細胞等合成疏水性糖蛋白

（2）.功能：促進脂蛋白之間脂類交換，參與血漿膽固醇逆向轉運。

膽固醇逆向轉運：肝外肝在膽固醇逆向轉運中起關鍵作用。與AS有關。第52頁第53頁

(1)肝外組織細胞FC結合至HDL上

(2)在HDL中，F(xiàn)CCE

(3)

(4)肝細胞通過對應受體攝取VLDL、LDL

上述作用是由CETP、LCAT和HDL等協(xié)同完成。

若血漿中缺乏CETP，則HDL中CE不能運出，無法轉給VLDL、LDL，造成血漿HDL-c↑

CEHDL關鍵(儲存)轉移至VLDL、LDL上第54頁

（八）脂蛋白代謝(MetabolismofLipoprotein)

脂蛋白是血液中脂質運輸形式，并與細胞膜受體結合被攝入細胞內(nèi)進行代謝。

兩種途徑。

均以肝臟為中心

LPL

LCAT

CETP關鍵酶脂蛋白代謝外源性脂質代謝內(nèi)源性脂質代謝主要有參與.第55頁

1、外源性脂質代謝途徑（CM代謝）

此途徑是指食物中攝入膽固醇和甘油三酯（主要）在小腸中合成CM及CM代謝過程。CM是運輸外源性甘油三酯主要形式。食物中甘油三脂在腸道中經(jīng)酶水解后被小腸上皮細胞吸取并合成CM。第56頁

CM：小腸上皮細胞合成，富含TG巨大脂蛋白，含TG>80%,密度最小，顆粒最大。（1）新生CM生成

此時CM含AI、AII、AIV、B48等載脂蛋白（2）.新生CM

成熟CM

特點是：Apo交換，即：

ApoAI從CMHDL

ApoC、E從HDLCM

但ApoB48保存在CM中

第57頁

（3）(成熟)CMCM殘粒

特點是：

(1)TG被LPL水解(LPL由ApoAII激活)，顆粒變小，密度增大

(2)部分PL從CMHDL(HDL3)

(3)Apo交換(ApoAI、AIV等從CMHDL,ApoE從HDLCM)

（4）

肝臟攝取CM殘粒

可見，CM功能主要是運輸外源性TG.第58頁第59頁2.內(nèi)源性脂質代謝途徑（1）.VLDL和LDL代謝主要由肝臟合成,轉運內(nèi)源性TG到全身。VLDL為球狀顆粒,直徑25-70nm,關鍵為TG和CE,含apo-B100,C和極性脂質PL,Ch。

第60頁

VLDL代謝:

VLDL是運輸內(nèi)源性TG主要形式。與CM代謝途徑基本類同。其分泌入血后，VLDL中TG經(jīng)血管壁LPL水解生成脂肪酸被末梢組織利用。失去TG之后VLDL轉變成VLDL殘粒（IDL）。第61頁

IDL直接經(jīng)肝臟apo-E受體結合攝取進入肝細胞代謝；也可再經(jīng)HTGL（肝酯酶）作用轉變成以apo-B100和游離膽固醇為主要成份LDL，LDL主要進入LDL受體代謝途徑，也可被巨噬細胞清除。

第62頁

LDL是運輸膽固醇主要脂蛋白，其主要功能是將膽固醇轉運到外周組織。LDL顆粒與細胞膜上LDL受體結合后，被細胞內(nèi)吞，進入溶酶體并被水解釋放出FC，被細胞膜利用合成激素或重新酯化貯藏。（LDL受體途徑）若發(fā)生LDL受體缺陷(受體缺乏或減少、受體構造變化或受體與LDL親和力減少等)，可造成血漿LDL↑，成為As發(fā)生主要機制。

LDL受體缺陷還可造成VLDL殘粒大量轉化成LDL。

第63頁

（2）.HDL代謝

HDL起源：主要為肝，其次為小腸

①新生HDL生成

ApoAI、PL、Ch等參與；小型盤狀；入血

②新生HDL成熟HDL3

ApoAI激活LCAT；FCCE

CE進入關鍵，使盤狀球狀，生成HDL3，密度較大，顆粒較小

③HDL3HDL2,（富含CE）

密度較小，顆粒較大

LCAT繼續(xù)起作用，使更多FCCE

第64頁

④經(jīng)肝細胞膜上HDL受體攝取，HDL入肝并降解。這樣，就完成了膽固醇從外周組織細胞肝逆轉運，加速組織細胞內(nèi)膽固醇清除，從而使HDL起抗As作用。

HDL抗As作用也被大量流行病學資料所證明。

膽固醇逆轉運：是指HDL在LCAT、ApoAⅠ及CEAT等作用下，將膽固醇從肝外組織運到肝臟進行代謝并排出體外過程。第65頁第66頁

脂蛋白代謝是血中脂質、脂蛋白、載脂蛋白及其受體和酶互相作用代謝過程。在脂蛋白代謝中若有多種緩和受到障礙，有也許造成脂蛋白代謝紊亂。第67頁ApoB48ApoA-ⅣApoB48

ApoCⅡApoAⅣApoEApoB48

ApoAⅣApoEPLCHEApoACⅡEDApoAEDCApoB100ApoB100

ApoCⅡApoEApoB100ApoEApoB100ApoE新生CM成熟CMCMR游離脂肪酸供肝外組織利用LPLApoCⅡApoEApoCⅡTG新生HDLLCAT成熟HDL肝新生VLDLApoCⅡApoE成熟VLDLLPLPLCHApoCⅡCHEIDL游離脂肪酸供肝外組織利用LDL肝細胞攝取外周組織攝取小腸第68頁第69頁

本次主要內(nèi)容：脂蛋白受體（LDL受體途徑）

LPL、LCAT、CETP

脂蛋白代謝第70頁1.按血漿脂蛋白中,脂類含量多少排列,脂類由多到少其次序為

Ａ、HDL、LDL、VLDL、CMＢ、LDL、VLDL、CM、HDL

Ｃ、CM、VLDL、LDL、HDLＤ、VLDL、LDL、HDL、CM

Ｅ、LDL、CM、VLDL、HDL

2、低密度脂蛋白中,載脂蛋白含量最高是

Ａ、ApoAＢ、ApoBＣ、ApoC1

Ｄ、ApoC2Ｅ、ApoE

第71頁

3、可作為磷脂酰膽堿:膽固醇?；D移酶激活劑是

Ａ、ApoAＩＢ、ApoA2Ｃ、ApoBＤ、ApoC2Ｅ、ApoE

4、下列對LDL受體描述哪個是錯誤

Ａ、對蛋白酶和化學修飾敏感Ｂ、可識別血漿LDLApoB組分Ｃ、分子量約為160000Ｄ、一種LDL結合四個LDL受體Ｅ、聚集于細胞表面凹陷小窩內(nèi)

5、能將肝外膽固醇向肝內(nèi)運輸脂蛋白是:

Ａ、CMＢ、VLDL(前β-LP)Ｃ、IDL

Ｄ、LDL(β-LP)Ｅ、HDL(α-LP)第72頁6、在HDL成熟過程中,使膽固醇酯化酶是

Ａ、卵磷脂-膽固醇?；D移酶(LCAT)

Ｂ、脂?；懝檀继D移酶(ACAT)

Ｃ、脂酰CoA轉移酶Ｄ、乙?；D移酶Ｅ、乙酰CoA轉移酶

7、合成VIDL場所主要是在

Ａ、腎臟Ｂ、脂肪組織Ｃ、小腸粘膜Ｄ、血漿Ｅ、肝臟

第73頁3、磷脂代謝磷脂是細胞膜主要結組成分，其合成速率改變對內(nèi)膜形態(tài)影響較大，神經(jīng)元增加速度也會受到影響。神經(jīng)鞘脂又稱為鞘脂，是不含甘油一類磷脂。主要存在于細胞膜，是其重要化學組分。

磷脂磷酸甘油酯（甘油為骨架）鞘脂（鞘氨醇為骨架）鞘磷脂鞘糖脂第74頁（1）、神經(jīng)鞘磷脂代謝

它是人體內(nèi)含量最多神經(jīng)鞘脂，主要存在于腦及神經(jīng)組織中含神經(jīng)鞘氨醇、或異構體、或其衍生物等酯質內(nèi)，組成生物膜主要成份，其組成成份為鞘氨醇、脂肪酸和磷酸膽堿。第75頁

神經(jīng)鞘氨脂合成

軟脂酰CoA鞘氨醇神經(jīng)酰胺神經(jīng)節(jié)苷脂神經(jīng)鞘磷脂腦苷脂第76頁

溶酶體內(nèi)具有神經(jīng)鞘磷脂酶，可水解神經(jīng)鞘磷脂。如缺乏此類酶，神經(jīng)鞘磷脂堆積在細胞內(nèi)貯積癥肝、脾腫大和智力障礙。泡沫細胞（尼曼皮克細胞）第77頁（2）神經(jīng)節(jié)苷脂代謝主要存在于腦灰質中，是神經(jīng)鞘主要組成成份。分解代謝水解酶缺乏時神經(jīng)節(jié)苷脂貯積脂代謝紊亂（泰式-薩氏?。?。（3）腦苷脂代謝屬鞘糖脂類，神經(jīng)髓鞘主要組分。在肝、腦和乳腺內(nèi)合成。第78頁鄭州大學第一從屬醫(yī)院第五節(jié)第79頁

二、脂蛋白代謝紊亂

脂蛋白代謝是血中脂質、脂蛋白、載脂蛋白及其受體和眾多酶類互相作用動態(tài)過程。并受飲食、運動等生活方式及其他物質代謝和激素等生物活性物質影響，任何步驟發(fā)生障礙都將造成脂蛋白代謝紊亂。

（一）高脂蛋白血癥（hyperlipidemia）概念：

是指血漿中CM、VLDL、LDL、HDL等脂蛋白有一種或幾個濃度過高現(xiàn)象。常見現(xiàn)象是血中TC或TG升高。第80頁

空腹

TC>6mmol/L

TG>2.26mmol/L

高脂血癥=高脂蛋白血癥脂類代謝異常高脂血癥心血管疾病

LDL、膽固醇

動脈硬化

正有關

HDL

（保護因子）動脈硬化

負有關

LDL

HDL

動脈硬化危險性第81頁

脂蛋白代謝紊亂原因可分類為

病因1原發(fā)性由遺傳缺陷所致，如家族性高膽固醇血癥。2繼發(fā)性是因許多疾病所致，在臨床上較原發(fā)性脂蛋白代謝紊亂常見。如糖尿病、腎病等可引發(fā)高脂血癥。第82頁

由基因突變引發(fā)或原因不明——“原發(fā)性”

由基因突變基因體現(xiàn)異常有關蛋白質（Ape、LP受體、脂蛋白代謝酶等）水平異常。

第83頁（一）、高脂蛋白血癥分型

分型生化檢查根據(jù)為：

(1)血清(血漿)外觀：在4℃冰箱放置12h后血清外觀。透明(清亮)?混濁？有沒有奶油樣層？

(2)血脂濃度：血清TG、TC含量

(3)血清脂蛋白電泳圖譜：某種(些)脂蛋白含量(%)是否升高(對應區(qū)帶是否深染、加寬?)一般按WHO提議，以臨床檢查成果將高脂蛋白血癥分為Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型，共六型。

第84頁第85頁

1.Ι型高脂蛋白血癥（家族性高CM血癥）

1.1特性

生化特性：血清上部出現(xiàn)奶油樣層(新鮮血清呈乳白色混濁)；血清TG含量↑；TC(-)或；血清CM含量↑↑(區(qū)帶深染)

臨床特性：常伴有視網(wǎng)膜脂變性、急性胰腺炎、肝脾腫大等，多在10歲前發(fā)病。

第86頁

1.2原因：主要為ApoCⅡ缺陷，LPL缺陷，屬常染色體隱性遺傳。

純合子：TG↑↑↑，臨床癥狀顯著

雜合子：TG↑↑，臨床癥狀不顯著

ApoCⅡ缺陷(缺乏或構造異常)LPL活性↓

CM中TG不能被水解CM變成CM殘粒受阻CM在血漿中堆積。

第87頁

2.Ⅱa型高脂蛋白血癥(家族性高膽固醇血癥)

2.1特性

生化特性：血清透明；血清TC↑↑；

TG（-）；血清β-LP區(qū)帶深染（LDL)

臨床癥狀：黃色瘤、角膜弓狀云、AS等，純合子患者在青春期即發(fā)生AS和冠心病，可致死。臨床上常見。

第88頁

2.2原因：主要為LDL受體缺陷，常染色體隱性遺傳

(2)LDL受體活性（與LDL結合能力）減少(3)

LDL受體入胞（內(nèi)吞）障礙，即LDL受體可與LDL形成復合物，但不能被內(nèi)吞。以上均造成LDL不能以正常速度進入細胞而堆積于血漿中，久之則使LDL-Ch大量沉積在動脈管壁AS。

(1)LDL受體缺乏或減少純合子

LDL受體完全缺乏雜合子

LDL受體減少(1/2)

第89頁

3.Ⅱb型高脂蛋白血癥（高β-LP合并高前β-LP血癥，混合型高脂蛋白血癥）

3.1特性

生化特性—血清清亮或混濁；血清TG↑↑,TC↑↑;血清前β-LP、β-LP區(qū)帶深染(LDL、VLDL).

臨床癥狀—患者多肥胖,伴發(fā)黃色瘤、AS

第90頁

3.2原因：主要因ApoB100過多生成，造成血漿VLDL、LDL過量生成而分解并不加快，從而堆積。常染色體顯性遺性。臨床上很常見。

第91頁

4.Ⅲ型高脂蛋白血癥(高β-VLDL血癥，寬β-脂蛋白血癥)

4.1．特性

生化特性—血清混濁；血清TG↑↑,TC↑↑；血清電泳出現(xiàn)“寬β-LP”區(qū)帶(系β-LP和前β-LP均增多，二者融合形成)，也即出現(xiàn)“β-VLDL”區(qū)帶。（IDL）臨床少見。

臨床癥狀—黃色瘤，AS和冠心病等

第92頁

4.2原因主要為ApoE異常所致，顯性遺傳

正常人基因型多為ApoE3/E3，其與LDL受體結協(xié)力正常，但Ⅲ型患者多為ApoE2/E2型，其與LDL受體結協(xié)力大為減少，LDL在血漿中堆積。

第93頁

5.Ⅳ型高脂蛋白血癥(家族性高TG血癥或高VLDL血癥)

5.1特性

生化特性—

血清混濁；血清TG↑↑；血清前β-LP區(qū)帶深染（VLDL）臨床癥狀—患者多肥胖，發(fā)生AS危險性增加

5.2原因：

由于VLDL合成亢進和/或VLDL分解受阻。機制不詳。

第94頁

6.Ⅴ型高脂蛋白血癥(高CM和高前β-LP血癥)

6.1特性

生化特性—(相稱于Ⅰ型和Ⅳ型特性綜合)

血清混濁，上層為奶油樣層

血清TG↑↑；TC

第95頁

血清CM區(qū)帶、前β-LP區(qū)帶深染(CM、VLDL）臨床癥狀—

黃色瘤，伴有急性胰腺炎、肝脾

腫大等。常于20歲前發(fā)病。

ApoCⅡ↓LPL活性↓其他原因造成LPL活性↓CM、VLDL中TG降解受阻第96頁

Ⅱb型高脂蛋白血癥常與Ⅳ型高脂蛋白血癥混同，測定LDL-C濃度對于鑒別二者還很有幫助。當LDL-C>3.65mmol/L時即為Ⅱb型高脂蛋白血癥，不然為Ⅳ型高脂蛋白血癥。

表型分類法有助于高脂血癥診斷和治療，但較繁瑣。臨床上為了指導治療提出了簡易分型辦法，即分為高膽固醇血癥、高甘油血脂血癥和混合型高脂血癥。見下表：第97頁高脂血癥簡易分型

分型TCTG相稱于WHO表型高膽固醇血癥Ⅱa

高甘油血脂血癥Ⅳ(Ⅰ)

混合型高脂血癥Ⅱb(Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ）第98頁

（二）、高HDL血癥

已證明，HDL是抗AS“保護因子”，AS發(fā)生率與血漿HDL水平呈負有關。但長期過高濃度HDL仍為病理現(xiàn)象。1.特性

血漿HDL-Ch含量>2.6mmol/L，常見原由于CETP缺陷和HTGL活性↓。

第99頁原發(fā)性高HDL血癥常見原因CETP缺陷HTGL活性↓其他不明原因CETP合成↓，HDL-CE蓄積，HDL分解障礙,HDL↑

HDL分解速度↓,血漿HDL↑HDL顆粒變大,HDL-ch↑↑第100頁繼發(fā)性高HDL血癥常見原因運動失調飲酒過量原發(fā)性膽汁性肝硬化高脂血癥藥品引發(fā)第101頁（三）、繼發(fā)性高脂蛋白血癥(secondaryhyperlipoproteinemia)

繼發(fā)于某些疾病造成脂蛋白代謝紊亂，能夠逆轉。原因：

1.不合理飲食：如高糖、高脂飲食,乙醇中毒

2.代謝性疾病和內(nèi)分泌疾?。海?）糖尿病胰島素缺乏，LPL活性VLDL分解TG、LDL糖基化AS.第102頁（2）肥胖游離脂肪酸VLDL（3）甲狀腺機能減退肝臟LDL受體高膽固醇血癥。

3.肝、膽、胰疾?。焊窝?、肝硬化、膽道阻塞、胰腺炎等

4.腎臟疾?。喝缒I病綜合癥等第103頁三、脂蛋白代謝紊亂與AS

動脈粥樣硬化（atherosclerosisAS）是指動脈內(nèi)膜脂質、血液成份沉積，平滑肌細胞及膠原纖維增生，伴有壞死及鈣化等不一樣程度病變一類慢性進行性病理過程。使某些臟器(尤其是心、腦)供血不足而損傷，甚至危及生命。是危害人類健康常見疾病之一。

第104頁

病理：

AS主要損傷動脈壁內(nèi)膜，使動脈管壁CE大量堆積成動脈粥樣硬化斑塊，使血管壁纖維化增厚、狹窄病理變化。常累及積極脈、頸動脈、冠狀動脈、腦動脈、腎動脈及周圍動脈等。

AS發(fā)病機制極為復雜。從生化角度講，血漿脂蛋白(脂類)代謝紊亂是主要步驟。

第105頁

引發(fā)脂蛋白代謝紊亂原因繁多，凡促進動脈管壁內(nèi)Ch內(nèi)流和沉積原因，均是致AS原因；凡促進Ch從管壁內(nèi)向外運原因，稱為抗AS原因。（一）、AS危險原因

高脂血癥高血壓吸煙內(nèi)分泌原因遺傳

AS第106頁（二）、引發(fā)AS脂蛋白（一）LDL與AS

天然LDL（nativeLDL,n-LDL）并不在巨噬C聚積，LDL經(jīng)化學修飾如氧化、乙?；?，動脈壁內(nèi)內(nèi)皮C、平滑肌C、巨噬C都可氧化LDL，而ox-LDL被巨噬C攝取速度較n-LDL大大加快（3-4倍）第107頁

1.多種原因造成血漿LDL水平升高，促進AS

LDL受體數(shù)量↓

LDL受體異常

LDL受體親和力↓

LDL受體入胞障礙

2.

化學修飾LDL促進AS

資料顯示，部分AS和冠心病患者血漿LDL濃度并不高；當巨噬細胞與高濃度LDL培養(yǎng)時，并未出現(xiàn)Ch大量堆積并轉變?yōu)榕菽毎?。后來發(fā)覺，大量氧化LDL(ox-LDL)沉積在AS斑塊中。

第108頁

ox-LDL致AS機制：

①加速泡沫細胞生成

ox-LDL通過清道夫受體進入巨噬細胞。此不受細胞內(nèi)Ch反饋抑制，致使ox-LDL大量堆積而成泡沫細胞。②細胞毒作用

ox-LDL引發(fā)血管內(nèi)皮細胞通透性增高、細胞壞死并脫落、功能障礙等，促進血液中單核細胞和LDL進入血管內(nèi)膜。

第109頁

③ox-LDL免疫原性不一樣于LDL，它刺激機體產(chǎn)生本身抗體。ox-LDL免疫復合物又刺激補體，引發(fā)局部炎癥。

另外，乙酰化LDL也具有ox-LDL類似作用，易沉積在動脈管壁。

第110頁

氧化LDL等巨噬細胞吞噬形成泡沫細胞

形成AS斑塊管腔變狹窄急性缺血(缺血性心、腦血管病)

第111頁（二）Lp（a）與AS

血液中Lp(a)濃度常在30mg/L以上是促成AS危險原因。Lp(a)是AS預報獨立危險因子。其也許機制為：

(1)

Lp(a)在血管內(nèi)皮存留，中性粒細胞分泌α-防御素能促進Lp(a)結合于內(nèi)皮細胞基質，使Lp(a)大量滯留于血管壁，造成一種抗纖溶環(huán)境，延緩血管壁損傷修復，促進泡沫C脂肪斑塊形成及平滑肌C增生。

第112頁

(2)

Lp(a)作用