納米藥物規(guī)模化生產(chǎn)的研究進(jìn)展

納米藥物規(guī)模化生產(chǎn)的研究進(jìn)展

納米藥物是指通過直接加工原料藥物而成的納米顆粒，或由高濃度納米粒、納米球和納米袋支撐的藥物組成的藥物。它的粒徑為100-500納米。納米藥物的制備方法很多,有機(jī)械粉碎、氣相沉積等物理制備技術(shù),也有液相反應(yīng)、氣相沉積等化學(xué)制備技術(shù)。但其中很多制備方法條件苛刻,如熱蒸發(fā)法、等離子汽化沉積法、激光蒸發(fā)沉積法等,并不適合于藥品生產(chǎn)1“從大到小”的技術(shù)“從大到小”技術(shù),即利用外力將藥物或載體材料分裂至納米級別大小。目前制藥行業(yè)廣泛應(yīng)用的減小粒徑的技術(shù)主要分為兩類:珠磨和高壓均質(zhì)。1.1新型珠磨機(jī)用于藥物微粉化的傳統(tǒng)設(shè)備不能用于制備納米藥物,如Netzsch公司的轉(zhuǎn)子—定子膠體磨或Retsch公司的氣流粉碎機(jī)珠磨機(jī)由裝有研磨珠的研磨室組成,研磨室可以是靜止的,研磨珠由攪拌器攪動(dòng);或者,整個(gè)研磨室做復(fù)雜運(yùn)動(dòng),帶動(dòng)研磨珠運(yùn)動(dòng)。生產(chǎn)過程中,將藥物粗粉置于含表面活性劑/穩(wěn)定劑的溶液中,經(jīng)高速攪拌得到粗混懸液(macrosuspension)產(chǎn)品細(xì)度主要由兩個(gè)基本參數(shù)決定———應(yīng)力強(qiáng)度和接觸點(diǎn)數(shù)目。應(yīng)力強(qiáng)度取決于研磨珠動(dòng)能,能量足夠高才能達(dá)到研磨效果。接觸點(diǎn)數(shù)目決定了材料和研磨珠作用的次數(shù),接觸點(diǎn)數(shù)目足夠多時(shí)產(chǎn)品才能達(dá)到良好的粒徑分布。為增加接觸點(diǎn)數(shù)目,可采用更小的研磨珠。根據(jù)經(jīng)驗(yàn),產(chǎn)品粒子大小是研磨珠大小的1/1000。一般使用100~200μm大小的研磨珠制備納米粒最簡單,最易規(guī)?；a(chǎn),同時(shí)成本最低使用70~125μm大小的超細(xì)研磨珠能把新形成的納米粒制成穩(wěn)定的分散體系,且加工效率更高。它采取一種“溫和分散”的方法,使用多重接觸點(diǎn),而非會(huì)導(dǎo)致破壞的單個(gè)接觸點(diǎn)。影響溫和分散的效果的主要因素是研磨珠大小,隨著直徑減小,研磨珠數(shù)目大量增加,其與物料的接觸大大增加,同時(shí)單個(gè)研磨珠的重量和能量大大降低。另外,隨著研磨珠直徑減小,研磨珠之間的空間也相應(yīng)減小,起到過濾作用,阻擋住大體積的凝聚物,將其打碎至初始大小。這些作用使粒子具有均一性,減少粒子損壞,同時(shí)保持了生產(chǎn)速度。NETZSCH公司的MicroCer珠磨機(jī)就采用了溫和分散的方法珠磨機(jī)的優(yōu)點(diǎn):很好地控制粒徑、大大降低成本、可大規(guī)模生產(chǎn)、活性成分零污染或極少污染、生產(chǎn)過程具重現(xiàn)性、產(chǎn)品滿足美國cGMP要求等。珠磨機(jī)存在的問題:(1)研磨過程中研磨珠及研磨室溶蝕,造成污染。為解決該問題,可根據(jù)不同用途選擇研磨材料,如玻璃、Al同時(shí),選擇珠磨機(jī)時(shí),還應(yīng)考慮機(jī)器能否滿足一些重要條件:(1)設(shè)備規(guī)格必需符合工作要求,且必須是規(guī)?；?。新型珠磨機(jī)允許使用直徑小至100μm的研磨珠,同時(shí)性能有所提高,在低電機(jī)轉(zhuǎn)速(防止納米粒損壞)、低能耗的情況下達(dá)到足夠產(chǎn)量,而且最終能夠處理和除去研磨介質(zhì);(2)理想的珠磨機(jī)應(yīng)該有“栓塞流”,這樣任何批次產(chǎn)品都不會(huì)繞開研磨過程,且所有材料以相同速度通過機(jī)器,使原料研磨均勻、滯留時(shí)間一致。然而由于珠磨機(jī)中存在湍流,以上理想狀態(tài)不可能實(shí)現(xiàn),采取快速多程操作可達(dá)到窄粒徑分布;(3)以珠磨機(jī)生產(chǎn)納米產(chǎn)品最重要的是選擇適合的研磨珠和研磨室,避免污染產(chǎn)品。研磨區(qū)域應(yīng)以良好的材料鑄造。研磨珠的材料可以是塑料、玻璃、Al1.2高壓均質(zhì)法制備在制藥行業(yè)中,亞微乳、脂質(zhì)體以及混懸劑一般均可采用高壓均質(zhì)法制備。在20世紀(jì)90年代中期,人們又開發(fā)了以高壓均質(zhì)法制備藥物的納米混懸液1.2.1原理1.2.1.纖維增強(qiáng)材料在活塞—裂隙均質(zhì)機(jī)中,粗混懸液最初置于直徑約3cm的金屬筒中,液體經(jīng)活塞推進(jìn)(壓力10~150MPa)穿過狹小的均質(zhì)裂隙(一般5~20μm,取決于使用的壓力和分散介質(zhì)的黏度),因受到強(qiáng)大的剪切力、沖擊力作用而被粉碎。此外,空化效應(yīng)也利于減小粒徑。根據(jù)伯努利方程,流體速度和動(dòng)壓力隨管徑減小而急劇增加,裂隙中靜壓力低于室溫下水的蒸汽壓,水在裂隙中沸騰并形成氣泡,導(dǎo)致產(chǎn)生強(qiáng)大的壓力波?；鞈乙弘x開裂隙時(shí),靜壓力增加至正常的大氣壓,水停止沸騰,氣泡破裂,再次造成激波,進(jìn)一步減小被粉碎粒子的粒徑APV公司的活塞—裂隙均質(zhì)機(jī)Gaulin5.5的生產(chǎn)能力為160L/h,Rannie55為600L/h,工作壓力為150MPa。其他供應(yīng)商還有Avestin1.2.1.降低液滴和粒子粒徑,提高液滴和粒子粒徑,導(dǎo)致空化效應(yīng)噴流原理是利用兩股液流相互撞擊,產(chǎn)生極大沖擊力,從而降低液滴和粒子粒徑,同時(shí)空化效應(yīng)可能也起了作用。美國Microfluidics活塞—裂隙式高壓均質(zhì)機(jī)、噴流式高壓均質(zhì)機(jī)工作原理如圖2。1.2.2媒體選擇1.2.2.水乙醇均質(zhì)法多年來,人們認(rèn)為空化效應(yīng)是高壓均質(zhì)過程中減小粒子粒徑的主要力量,因此大多數(shù)來自不同應(yīng)用領(lǐng)域的高壓均質(zhì)專利均把水作為分散介質(zhì)。20世紀(jì)90年代后期,人們發(fā)現(xiàn)使用具有低蒸汽壓的非水介質(zhì)(如油和液態(tài)聚乙二醇)的均質(zhì)機(jī)也能有效地減小粒子粒徑。實(shí)際上,有研究認(rèn)為空化效應(yīng)對于降低粒徑并非必不可少,對于低蒸汽壓的液體,裂隙中的空化效應(yīng)大大降低或完全消失,起主要作用的是液滴或粒子的碰撞以及裂隙中擁有巨大動(dòng)能的高度湍流產(chǎn)生的剪切力。藥物在水或非水介質(zhì)中均質(zhì)后,還可在分散介質(zhì)中進(jìn)一步均質(zhì),從而得到納米藥物混懸液。對于某些藥物劑型而言,采用非水介質(zhì)進(jìn)行均質(zhì)有很大優(yōu)勢。比如在聚乙二醇或油介質(zhì)中制備得到的納米藥物混懸液可以直接灌注至軟膠囊中;在水—乙醇混合液中制備藥物納米混懸液與純水相比,可以在較溫和的條件下進(jìn)行噴霧干燥;在水—甘油混合物(無水甘油占2.25%)中均質(zhì)可得到等滲藥物納米混懸液,直接用于注射。1.2.2.灌裝至納米顆粒此外還有在熔融固體介質(zhì)(如PEG2000)中制備納米藥物的方法。首先,向熔融介質(zhì)中加入藥物粉末和表面活性劑,得到預(yù)混懸液。然后,在溫控均質(zhì)機(jī)中直接將高溫預(yù)混懸液均質(zhì)。達(dá)到期望粒徑和粒徑分布后,利用程序降溫使混懸液在室溫固化,如圖3所示,得到的納米粒子可以灌裝于膠囊中,也可進(jìn)一步與其他輔料混合進(jìn)行壓片。熔融高壓均質(zhì)法的顯著優(yōu)點(diǎn):(1)隨著熔融介質(zhì)的固化,藥物納米粒固定于介質(zhì)中,從而減小或避免了粒子接觸和隨后的融合/生長,很好地解決了納米藥物儲(chǔ)存穩(wěn)定性的問題;(2)整個(gè)制備過程無水參與,避免了藥物降解;(3)其加工時(shí)間短,一步成型,也便于規(guī)模生產(chǎn)。熔融高壓均質(zhì)法的缺點(diǎn):混懸液的固含量較高時(shí)(如>30%)黏度增加,使其在裂隙處的流動(dòng)性下降。GEA目前,“從大到小”制備納米藥物的技術(shù)發(fā)展已較為成熟,大部分的上市納米藥物都是采用此法制備的。2非潤濕性模板粒子復(fù)制技術(shù)實(shí)際上,“從小到大”即是傳統(tǒng)的沉淀法,采用此法制備納米藥物時(shí),溶液中的分子結(jié)合,形成細(xì)小的納米粒子正在開發(fā)中的超臨界流體技術(shù)本質(zhì)上也是一種沉淀法,其中RESS-SC(RapidExpansionofSupercriticalSolutionSolidCosolvent,用固體共溶劑的超臨界溶液技術(shù))和SAS-EM(SupercriticalAntisolventEnhancedMasstransfer,超臨界抗溶劑強(qiáng)化傳質(zhì)技術(shù))是很有前景的納米藥物生產(chǎn)技術(shù)沉淀法的不足之處然而,“從小到大”方式制備納米藥物僅局限于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模,市場上還沒有藥物是以該技術(shù)生產(chǎn)的。目前,一些新的“從小到大”制備方法正在開發(fā)中,與傳統(tǒng)的沉淀法相比應(yīng)用范圍更廣,更適合大規(guī)模生產(chǎn)。2004年由JosephDeSimone和其團(tuán)隊(duì)開發(fā)的PRINT非潤濕性模板粒子復(fù)制技術(shù)(Particlereplicationinnonwettingtemplates,PRINT)是一種新的“從小到大”納米粒制備技術(shù)。它對微電子產(chǎn)業(yè)中的光刻技術(shù)進(jìn)行了改進(jìn),利用一個(gè)能進(jìn)行高分辨率壓印光刻(一項(xiàng)源自微電子產(chǎn)業(yè)的新興技術(shù))的低表面能的含氟聚合物模板制備精確大小的納米藥物。PRINT技術(shù)制備納米藥物的過程如圖4所示,主模板(灰色)利用高級光刻技術(shù)制造。將一種獨(dú)特的含氟聚合物(綠色)置于主模板表面,待其發(fā)生光化學(xué)交聯(lián),然后剝下,得到含精確微米或納米級空穴的模板。通過毛細(xì)管裝填用液體物質(zhì)(紅色)填充空穴,待其轉(zhuǎn)化至固體后,讓模板與一種收獲膜(黃色)接觸,陣列狀的粒子(紅色)可從模板(綠色)上轉(zhuǎn)移,以方便進(jìn)一步的處理、化學(xué)修飾或分析。此時(shí),將收獲膜與粒子分離就能得到可自由移動(dòng)的粒子或穩(wěn)定的粒子分散液。PRINT技術(shù)可嚴(yán)格控制粒子大小、形態(tài)和表面性能,是可用于設(shè)計(jì)和制備納米藥物的一種非常有前景的新技術(shù)2010年Microfluidics公司申請專利的微射流反應(yīng)技術(shù)(MicrofluidicsReactionTechnology,MRT)作為納米生產(chǎn)的“從小到大”方法的革命性技術(shù)正受到人們的廣泛關(guān)注。生產(chǎn)過程中,兩種以上的反應(yīng)液經(jīng)各自加料泵加速,以預(yù)定速度進(jìn)入強(qiáng)化泵,再由強(qiáng)化泵加壓以1~10L/min的高速推入微反應(yīng)器,該流速比現(xiàn)有噴流技術(shù)所能達(dá)到的高幾個(gè)數(shù)量級,反應(yīng)液碰撞后產(chǎn)生高剪切力場,能夠在納米級別迅速混合反應(yīng)物。在不到1s的時(shí)間內(nèi),分子即排列形成新粒子。產(chǎn)物之后進(jìn)入冷卻裝置以防活性損失,最后在收集室收集(如圖5)。該技術(shù)將高剪切、高壓撞擊噴氣處理器與專業(yè)加工裝置結(jié)合,引導(dǎo)結(jié)晶與化學(xué)反應(yīng),在“從小到大”法制備納米粒和制藥業(yè)連續(xù)生產(chǎn)方面取得了優(yōu)異成果。