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第八章疾病與人類健康8.1腫瘤與癌癥8.2人免疫缺損病毒——HIV8.3乙型肝炎病毒——HBV8.4基因治療第八章疾病與人類健康8.1腫瘤與癌癥1疾病的發(fā)生其實都直接與間接基因有關(guān)。人類疾病都是“基因病”??蓪⑷祟惣膊》譃槿箢悾航?jīng)典單基因病主要病因是某個基因位點上產(chǎn)生了缺陷等位基因。多基因病病的發(fā)生涉及多個基因及調(diào)控這些基因表達(dá)的環(huán)境因子之間的相互作用。獲得性基因病由病原微生物感染引起的傳染病,病原基因組與人類基因組相互作用的結(jié)果,都涉及基因結(jié)構(gòu)與表達(dá)模式的改變。疾病的發(fā)生其實都直接與間接基因有關(guān)。人類疾病都是“基因病”。28.1腫瘤與癌癥癌(cancer)是一群不受生長調(diào)控而繁殖的細(xì)胞,也稱惡性腫瘤。癌是由腫瘤細(xì)胞經(jīng)過一系列突變轉(zhuǎn)化而癌的。20世紀(jì)50年代以來,腫瘤醫(yī)學(xué)的研究成就:①癌基因的發(fā)現(xiàn)及其研究的深入;②染色體畸變與致癌基因表達(dá)相互關(guān)系的揭示;③抑癌基因的發(fā)現(xiàn)及表達(dá)調(diào)控。西北癌變的分子基礎(chǔ)是基因突變,DNA的變化和不正?;顒訉?dǎo)致了細(xì)胞癌變。

8.1腫瘤與癌癥癌(cancer)是一群不受生長調(diào)控而繁3圖(8-1)腫瘤組織示意圖圖(8-1)腫瘤組織示意圖4癌基因(oncogene)可分為兩大類:一類是病毒癌基因(viraloncogene,v-onc),編碼病毒癌基因的主要有DNA病毒和RNA病毒。第二類是細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因可能就使存在于人體正常細(xì)胞中的原癌基因的突變產(chǎn)物,廣泛存在于生物界,有相當(dāng)高的保存性,屬于“看家基因”,正常表達(dá)時對細(xì)胞的生長和分化有調(diào)控的作用。癌基因(oncogene)可分為兩大類:一類是病毒癌基因(v51910年,Rous就發(fā)現(xiàn)帶有肉瘤病毒(一種反轉(zhuǎn)錄病毒)的雞肉瘤無細(xì)胞濾液能在雞體內(nèi)誘發(fā)新的肉瘤。這種病毒的基因組是由單鏈RNA組成的,一般只有6-9kb。1910年,Rous就發(fā)現(xiàn)帶有肉瘤病毒(一種反轉(zhuǎn)錄病毒)的雞6圖(8-3)反轉(zhuǎn)錄基因結(jié)構(gòu)示意圖RU5LeadergagpolenvU3RPBSPPT圖(8-3)反轉(zhuǎn)錄基因結(jié)構(gòu)示意圖RU5Leadergagpo7圖(8-4)反轉(zhuǎn)錄病毒插入引起c-myc基因活化的幾種可能途徑(a)啟動區(qū)外顯子1,2和3LTRLTRLTRLTR(d)(c)(b)反轉(zhuǎn)錄病毒c-myc序列圖(8-4)反轉(zhuǎn)錄病毒插入引起c-myc基因活化的幾種可能途8整合的反轉(zhuǎn)錄病毒DNA分子稱為原病毒(provirus),它能指導(dǎo)病毒mRNA的合成,并利用宿主細(xì)胞中的蛋白質(zhì)合成機器,翻譯生成病毒外殼蛋白等,最后組裝成病毒顆粒。已經(jīng)在各種反轉(zhuǎn)錄病毒中發(fā)現(xiàn)了許多致癌基因,它們感染后誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生腫瘤的主要原因是激活特定基因表達(dá);破壞宿主細(xì)胞本身固有的平衡,導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。整合的反轉(zhuǎn)錄病毒DNA分子稱為原病毒(provirus),它98.1.1.1急性轉(zhuǎn)化型和非急性轉(zhuǎn)化型根據(jù)反轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)化細(xì)胞的能力,將其分為兩大類:一類為急性轉(zhuǎn)化型,另一類則稱為非急性轉(zhuǎn)化型。8.1.1.1急性轉(zhuǎn)化型和非急性轉(zhuǎn)化型108.1.1.2v-onc基因的起源轉(zhuǎn)錄病毒基因組中所帶有的onc基因并非來自病毒本身而是這些病毒在感染動物或人體之后獲得的細(xì)胞原癌基因。各種脊椎動物染色體DNA上都有與src相類似的DNA序列,說明它是正常細(xì)胞中這些基因是不表達(dá)的,只有在細(xì)胞發(fā)生癌變時才有活性,所以稱為原癌基因8.1.1.2v-onc基因的起源11圖(8-5)勞斯氏肉瘤病毒基因結(jié)構(gòu)及c-src原癌基因的轉(zhuǎn)變圖(8-5)勞斯氏肉瘤病毒基因結(jié)構(gòu)及c-src原癌基因的轉(zhuǎn)變12表(8-1)部分c-onc和v-onc基因編碼區(qū)比較基因c-onc中的密碼子數(shù)v-onc中的密碼子數(shù)不相同氨基酸數(shù)相似性/%v-onc中缺失的區(qū)域mos3963691197無ras189189398無ras189189796無sis2202201892無myc417417299無src5335141697C端fins9809302099C端erbB12106009983N端、C端erbA4083962295N端erb6403721197N端、C端表(8-1)部分c-onc和v-onc基因編碼區(qū)比較基因c-13圖(8-6)上表皮癌的發(fā)生過程示意圖圖(8-6)上表皮癌的發(fā)生過程示意圖148.1.2原癌基因(細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因)產(chǎn)物及分類

病毒感染會誘發(fā)細(xì)胞癌變外,非病毒因子(如放射性物質(zhì)化學(xué)試劑亞硝酸,烷化劑等)也能誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。通過某種激活機制改變了細(xì)胞內(nèi)原有的遺傳信息,使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。充分說明內(nèi)源基因在細(xì)胞轉(zhuǎn)化中的地位。引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的因子仍然是DNA,化學(xué)誘變后的細(xì)胞中同樣存在著決定細(xì)胞命運的致癌基因。8.1.2原癌基因(細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因)產(chǎn)物及分類15圖(8-7)黃曲霉素(aflatoxin)導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變的分子機制圖(8-7)黃曲霉素(aflatoxin)導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變的16根據(jù)原癌基因產(chǎn)物在細(xì)胞中的位置,可將其分為3類:第一類:與膜結(jié)合的蛋白,只要有erbB、neu、fms、mas、src基因產(chǎn)物;第二類:可溶性蛋白,包括mas、sis、fps基因產(chǎn)物;第三類:核蛋白,包括myc、ets、jun、和myb等基因產(chǎn)物。根據(jù)原癌基因產(chǎn)物在細(xì)胞中的位置,可將其分為3類:17也常被分為6類,即蛋白激酶類、生長因子類、生長因子受體類,GTP結(jié)合蛋白類、核蛋白類和功能未知類。原癌基因產(chǎn)物的一個共同特征是它們都能誘發(fā)一系列與細(xì)胞生長分化有關(guān)的基因表達(dá),從而改變細(xì)胞的表型。也常被分為6類,即蛋白激酶類、生長因子類、生長因子受體類,G188.1.3原癌基因的表達(dá)原癌基因在正常細(xì)胞中通常以單拷貝形式存在,只有低水平的表達(dá)或根本不表達(dá)。很多情況下,原癌基因的結(jié)構(gòu)發(fā)生了點突變或插入、重排、缺失及擴增等,改變其轉(zhuǎn)錄活性。8.1.3原癌基因的表達(dá)19圖(8-8)細(xì)胞中原癌細(xì)胞基因轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗虻闹饕緩綀D(8-8)細(xì)胞中原癌細(xì)胞基因轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗虻闹饕緩?0點突變雖然原癌基因活化導(dǎo)致癌變的原因多種多樣,單點突變可能矢最常見的機制。點突變雖然原癌基因活化導(dǎo)致癌變的原因多種多樣,單點突變可21圖(8-9)ras基因的點突變及轉(zhuǎn)化活性分析圖(8-9)ras基因的點突變及轉(zhuǎn)化活性分析22TR插入LTR是逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組兩端的長末端重復(fù)序列(longter-mmalrepeat),結(jié)構(gòu)中含有強的啟動子序列,當(dāng)LTR插入原癌基因啟動子區(qū)域或鄰近部位后,可從根本上改變基因的正常調(diào)控規(guī)律。TR插入LTR是逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組兩端的長末端重復(fù)序列(l23基因重排大多數(shù)類型的人腫瘤中存在染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異?,F(xiàn)象,說明存在原癌基因重排的可能?;蛑嘏糯蠖鄶?shù)類型的人腫瘤中存在染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異?,F(xiàn)24圖(8-10)abl原癌基因通過選擇性染色體重排轉(zhuǎn)變成細(xì)胞癌基因費城染色體重組位點重組位點轉(zhuǎn)錄翻譯3'5'3'3'3'5'5'5'bcr/abl融合基因polyA,bcr/abl

融合基因mRNABcr/Abl融合蛋白圖(8-10)abl原癌基因通過選擇性染色體重排轉(zhuǎn)變成細(xì)胞癌25缺失原癌基因5′端上游區(qū)存在負(fù)調(diào)控序列,一旦該序列發(fā)生缺失或喪失抑制基因表達(dá)。使每個細(xì)胞中基因拷貝數(shù)增加,從而直接增加可用的轉(zhuǎn)錄模板數(shù)以增加基因表達(dá)。缺失原癌基因5′端上游區(qū)存在負(fù)調(diào)控序列,一旦該序列發(fā)生缺268.1.4基因互作與癌基因表達(dá)染色體構(gòu)象對原核基因表達(dá)的影響基因表達(dá)不僅取決于基因本身及其相鄰區(qū)域的一級結(jié)構(gòu),也取決于其空間構(gòu)象,即基因在染色體上的空間排列和染色秩的結(jié)構(gòu)。8.1.4基因互作與癌基因表達(dá)27原癌基因終產(chǎn)物對基因表達(dá)的影響某種原癌基因產(chǎn)物對另一種原癌基因表達(dá)的調(diào)控作用,包括某種原癌基因產(chǎn)物對自身表達(dá)的反饋調(diào)控作用兩大類。原癌基因終產(chǎn)物對基因表達(dá)的影響某種原癌基因產(chǎn)物對另一種28癌基因產(chǎn)物通過介質(zhì)傳遞生長刺激信號的部位有3處:①癌基因產(chǎn)物本身模擬了生長因子,因而與相應(yīng)的受體作用,以自分泌的方式刺激細(xì)胞生長;②癌基因產(chǎn)物模擬了已結(jié)合配體的生長因子受體,從而在無外源生長因子時提供了促進(jìn)細(xì)胞分裂的信號;③癌基因產(chǎn)物作用于細(xì)胞內(nèi)生長控制途徑,解除了此途徑對外源刺激信號的需求。癌基因產(chǎn)物通過介質(zhì)傳遞生長刺激信號的部位有3處:①癌基因產(chǎn)物29抑癌基因產(chǎn)物對原癌基因的調(diào)控因為抑癌基因產(chǎn)物能抑制細(xì)胞的惡性增殖,所以它也是被認(rèn)為是一種隱性癌基因。抑癌基因產(chǎn)物對原癌基因的調(diào)控因為抑癌基因產(chǎn)物能抑制細(xì)胞的30外源信號對源癌基因表達(dá)的影響細(xì)胞外信號作用于靶細(xì)胞后,通過細(xì)胞膜受體系統(tǒng)或其它直接途徑被傳遞至細(xì)胞內(nèi),再通過多種蛋白激酶的活化,對轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行修飾,然.2發(fā)一系列基因的轉(zhuǎn)錄激活。外源信號對源癌基因表達(dá)的影響細(xì)胞外信號作用于靶細(xì)胞后,通31圖(8-11)許多原癌基因參與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程圖(8-11)許多原癌基因參與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程328.2人免疫缺損病毒——HIV人免疫缺損病毒(HIV)俗稱艾滋?。ˋIDS)病毒,誘發(fā)人類獲得性免疫缺損綜合征。該病毒在分類上屬反轉(zhuǎn)錄病毒科(Retroviridae)慢病毒屬中的靈長類免疫缺損病毒亞屬,1983年,法國巴斯德研究所的Montaginer和美國國家衛(wèi)生研究所癌癥研究所Gallo等人首次證實HIV是艾茲病的原因。8.2人免疫缺損病毒——HIV人免疫缺損病毒(HIV)俗稱33表(8-4)反轉(zhuǎn)錄病毒科主要成員屬名典型成員哺乳動物C型擬轉(zhuǎn)錄病毒屬小鼠乳腺瘤病毒D型擬轉(zhuǎn)錄病毒屬鼠白血病病毒禽C型擬轉(zhuǎn)錄病毒屬Mason-Pfizer猴病毒泡沫病毒屬禽白血病病毒人嗜T淋巴細(xì)胞病毒人泡沫病毒白血病毒屬人嗜T淋巴細(xì)胞病毒Ⅰ慢病毒屬人免疫缺損病毒表(8-4)反轉(zhuǎn)錄病毒科主要成員屬名典型成員哺乳動物C348.2.1HIV病毒粒子的形態(tài)結(jié)構(gòu)和傳染艾茲病病毒粒子是一種直徑約為100nm的球狀病毒,粒子外包被著由兩層脂質(zhì)組成的脂膜,這種結(jié)合有許多糖蛋白分子(主要是gp40和gp120)的膜脂源于宿主細(xì)胞的外膜。蛋白質(zhì)p24和p18組成其核心,內(nèi)有基因組RNA鏈,鏈上附著有反轉(zhuǎn)錄酶,其功能是催化病毒RNA的反轉(zhuǎn)錄8.2.1HIV病毒粒子的形態(tài)結(jié)構(gòu)和傳染35圖(8-12)HIV-Ⅰ病毒粒子結(jié)構(gòu)模型圖圖(8-12)HIV-Ⅰ病毒粒子結(jié)構(gòu)模型圖36HIV依靠血液,血液制品以及人體分泌液,如奶液和精液等進(jìn)行傳播,它主要感染其他類型如B淋巴細(xì)胞的單形核細(xì)胞等,HIV感染后可引起明顯病變,形成多核巨細(xì)胞,并導(dǎo)致細(xì)胞死亡。HIV病毒可以通過所感染細(xì)胞擴散到全身,已在淋巴細(xì)胞、腦、胸腺、脾等組織發(fā)現(xiàn)了該病毒。不同毒株在試管內(nèi)感染細(xì)胞的能力差異很大,說明自然界廣泛存在著突變株。HIV依靠血液,血液制品以及人體分泌液,如奶液和精液等進(jìn)行傳378.2.2HIV基因組及其編碼的蛋白8.2.2.1HIV基因組結(jié)構(gòu)HIV基因組由兩條單鏈正鏈RNA組成,每個RNA基因組約為9.7kb。在RNA5′端有一帽子結(jié)構(gòu)(m7G5′GmpNp),3′端有poly(A)尾巴。HIV的主要基因結(jié)構(gòu)核組織形式與其他反轉(zhuǎn)錄病毒相同,均由5′末端LTR、結(jié)構(gòu)蛋白編碼區(qū)(gag)、蛋白酶編碼區(qū)(pro)、具有多種酶活性的蛋白編碼區(qū)(pol)、外膜蛋白(erv)和,3′末端LTR組成。8.2.2HIV基因組及其編碼的蛋白38圖(8-13)HIV-Ⅰ基因結(jié)構(gòu)和所編碼的主要蛋白圖(8-13)HIV-Ⅰ基因結(jié)構(gòu)和所編碼的主要蛋白398.2.3HIV的復(fù)制HIV主要侵染人體的T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞,并通過病毒膜蛋白gp120與細(xì)胞表面的CD4受體蛋白結(jié)合,CD4分子含有兩個免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域,它在人體內(nèi)所結(jié)合的正常配體是II型MHC抗原,HIV與受體結(jié)合后,病毒核心蛋白和兩條RNA鏈進(jìn)入細(xì)胞,反轉(zhuǎn)錄酶以病毒RNA為模板合成單鏈DNA,并由宿主細(xì)胞核并整合到染色體上,病毒核酸隨細(xì)胞的分裂而傳至子代細(xì)胞,可長期潛伏。8.2.3HIV的復(fù)制40過程如下:原病毒整合到宿主染色體上,無癥狀;原病毒利用宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄合成系統(tǒng)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生病毒mRNA,其中一部分編碼病毒蛋白,基因組RNA組裝成新的病毒顆粒,從寄主細(xì)胞中釋放出來侵染其他健康細(xì)胞;寄主細(xì)胞瓦解死亡。過程如下:41圖(8-14)HIV-Ⅰ在人體細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制和侵染過程示意圖圖(8-14)HIV-Ⅰ在人體細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制和侵染過程示意圖42在復(fù)制合表達(dá)量非常高的情況下可立即殺死細(xì)胞,低水平復(fù)制合表達(dá)時僅造成細(xì)胞功能失常,而不復(fù)制、不表達(dá)時病毒基因組以DNA形式與染色體整合,與宿主長期共存。這就是艾茲病在臨床上的潛伏期長短不一,病程快慢不一的主要原因。HIV前病毒整合是隨機的,病不要求特定的DNA序列,因而可以整合到染色體上的任何部位。在復(fù)制合表達(dá)量非常高的情況下可立即殺死細(xì)胞,低水平復(fù)制合表達(dá)438.2.4HIV-Ⅰ基因的表達(dá)調(diào)控與大多數(shù)反轉(zhuǎn)錄病毒相比,HIV的最大特點就是含有許多調(diào)控基因。這些基因編碼相應(yīng)的調(diào)控蛋白,它們在病毒RNA的轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后加工、蛋白質(zhì)翻譯包裝以及病毒顆粒的釋放等各個過程中發(fā)揮重要作用。8.2.4HIV-Ⅰ基因的表達(dá)調(diào)控448.2.4.1LTR序列圖(8-15)HIV基因組LTR區(qū)中DNA和RNA結(jié)合蛋白的作用位點8.2.4.1LTR序列圖(8-15)HIV基因組LTR區(qū)458.2.5HIV的感染及致病機理HIV初次感染人體后,立即大量復(fù)制合擴增。感染者血清中出現(xiàn)HIV抗原,從外周血細(xì)胞、腦脊液合骨髓細(xì)胞總均能分離出HIV。這是HIV原發(fā)感染的急性期。大約70%以上的原發(fā)感染后2-4周內(nèi)出現(xiàn)急性感染癥狀,包括發(fā)熱、咽炎、淋巴腫大、關(guān)節(jié)疼、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)病變、皮膚斑丘疹、黏膜潰瘍等,持續(xù)1-2周后進(jìn)入HIV感染的無癥狀潛伏期。8.2.5HIV的感染及致病機理468.2.6艾滋病的治療及預(yù)防除抗愛滋病藥物的研制外,多種用于預(yù)防愛滋病的疫苗包括傳統(tǒng)的減毒疫苗、滅活疫苗、重組病毒載體活疫苗、基因工程亞單位疫苗及合成寡肽疫苗等已經(jīng)上市8.2.6艾滋病的治療及預(yù)防除抗愛滋病藥物的研制外,多種用478.3乙型肝炎病毒——HBV病毒性肝炎是嚴(yán)重威脅人類健康的世界性傳染,引起肝炎的病毒通稱肝炎病毒(hepatitisvirus)。已經(jīng)知道有甲肝病毒(HAV)、丙肝病毒(HCV)、丁肝病毒(HEV)DENG5種病毒。8.3乙型肝炎病毒——HBV病毒性肝炎是嚴(yán)重威脅人類健康的488.3.1肝炎病毒的分類地位及病毒粒子結(jié)構(gòu)1986年,國際病毒委員正式將乙肝病毒定為噬肝DNA病毒科成員,1990年又將該科病毒分為正噬肝科病毒屬和噬肝科病毒屬,乙肝病毒是正噬肝科屬的成員。HBV完整粒子的直徑為42nm,稱為Dane顆粒,由外膜和核殼組成,有很強的感染性。8.3.1肝炎病毒的分類地位及病毒粒子結(jié)構(gòu)49圖(8-17)HBV病毒粒子模型圖圖(8-17)HBV病毒粒子模型圖508.3.2乙型肝炎基因組及其所編碼的主要蛋白8.3.2.1基因組結(jié)構(gòu)乙肝病毒的基因組是一個有部分單鏈區(qū)的環(huán)狀雙鏈DNA分子,兩條單鏈長度不一樣,長鏈的50%-80%左右。它的3′末端隨不同來源毒株而有不同的缺失,所以位置可變,產(chǎn)生了部分環(huán)狀結(jié)構(gòu),基因組依靠正鏈5′端約240bp的粘性末端與負(fù)鏈缺口部位的互補維持了環(huán)狀結(jié)構(gòu)。8.3.2乙型肝炎基因組及其所編碼的主要蛋白51圖(8-18)HBV基因組結(jié)構(gòu)(ayw株)圖(8-18)HBV基因組結(jié)構(gòu)(ayw株)52不同亞型中核苷酸水平的變異約為10%左右。同亞型中的變異約為2%左右,最高可達(dá)11.5%。HBV基因組的多態(tài)性是該病毒高變異率的分子基礎(chǔ),其生物學(xué)意義是近年來HBV研究中的熱點之一。不同亞型中核苷酸水平的變異約為10%左右。同亞型中的變異約為538.3.3HBV的復(fù)制乙肝病毒基因組雖為雙鏈DNA,但其復(fù)制并不通過半保留復(fù)制方式,而是通過反轉(zhuǎn)錄途徑,病毒感染宿主后,首先脫掉外殼進(jìn)入細(xì)胞質(zhì),基因組DNA進(jìn)入細(xì)胞核,經(jīng)DNA聚合酶修復(fù)正鏈缺失部分,形成共價閉環(huán)狀雙鏈DNA作為轉(zhuǎn)錄模板。此后,該環(huán)狀DNA在感染細(xì)胞核中大量擴增,成為HBV基因組復(fù)制時的獨特現(xiàn)象。

8.3.3HBV的復(fù)制54其次,HBV基因組在宿主RNA聚合酶作用下開始轉(zhuǎn)錄,產(chǎn)生各種mRNA第三步,前基因組中的部分RNA被包裝到核心顆粒中并進(jìn)行反轉(zhuǎn)錄。其次,HBV基因組在宿主RNA聚合酶作用下開始轉(zhuǎn)錄,產(chǎn)生各種55圖(8-19)HBV基因組的復(fù)制過程圖(8-19)HBV基因組的復(fù)制過程56第四步,在DNA聚合酶作用下合成正鏈,合成自DR1處開始,再經(jīng)過跳躍轉(zhuǎn)位至DR2,這一過程稱為“引物易位”。第四步,在DNA聚合酶作用下合成正鏈,合成自DR1處開始,再578.4基因治療人類疾病的發(fā)生,時人體細(xì)胞中自身基因的改變活由外源病原體的基因產(chǎn)物與人體基因相互作用的結(jié)果。因此,長期以來,科學(xué)家設(shè)想人類能否最終運用遺傳物質(zhì),無論是人類自身的或是外源遺傳物質(zhì)來治療疾病,糾正人體本身基因結(jié)構(gòu)或功能上的錯亂,阻止病菌的,殺滅兵變的細(xì)胞或抑制外源病原體遺傳物質(zhì)的復(fù)制,保證人體健康。8.4基因治療人類疾病的發(fā)生,時人體細(xì)胞中自身基因的改變活588.4.1基因治療的歷史沿革1990年,科學(xué)家第一次用反轉(zhuǎn)錄病毒為載體,把腺苷脫氨酶基因(ADA)導(dǎo)入來自病人自身的T淋巴細(xì)胞,經(jīng)擴增后輸回患者體內(nèi),獲得可成功。標(biāo)志著基因治療時代的開始。

8.4.1基因治療的歷史沿革598.4.1.1基因治療的前景分析基因治療是將具有治療價值的基因,即“治療基因”裝配于帶有在人體細(xì)胞中表達(dá)所必備元件的載體中,導(dǎo)入人體細(xì)胞,直接進(jìn)行表達(dá)。進(jìn)行基因治療時毋須對表達(dá)產(chǎn)物進(jìn)行分離純化,因為人細(xì)胞本身可以完成這個過程。8.4.1.1基因治療的前景分析60可大大降低治療成本。因為基因治療不需要基因工程中耗資最大的器材與材料費用,顯著降低了工業(yè)化的成本?;蚬こ痰摹澳康幕颉蓖荒苡行У剡M(jìn)入細(xì)胞而不能備應(yīng)用于基因工程。但基因治療不受上述限制。具有治療作用,理論上均可應(yīng)用于基因治療。因此,基因治療具有更大的潛力??纱蟠蠼档椭委煶杀?。因為基因治療不需要基因工程中耗資最大的器61基因治療則必須將基因直接導(dǎo)入人體細(xì)胞,不僅在技術(shù)上具有很大難度,而且在有效性于安全性方面提出了風(fēng)為苛刻的要求?;蛑委焹H有10年的歷史,不少技術(shù)還不夠成熟。所以,它所遇到的風(fēng)險性更大?;蛑委焺t必須將基因直接導(dǎo)入人體細(xì)胞,不僅在技術(shù)上具有很大難628.4.1.2基因治療的兩大途徑基因治療的兩條主要途徑:exvivo與invivo。exvivo途徑指將含外源基因的載體在體外導(dǎo)入人體自身或異體(異種)細(xì)胞這種方法不易形成規(guī)模,而且必須有固定的臨床基地。invivo途徑這是將外源基因裝配于特定的真核細(xì)胞表達(dá)載體上,直接導(dǎo)入人體內(nèi)。

8.4.1.2基因治療的兩大途徑638.4.2基因治療中的病毒載體用于基因治療的病毒載體應(yīng)具備以下條件:攜帶外源基因并能裝配成病毒顆粒;

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