GMP實施過程中的技術(shù)問題解答課件

GMP實施過程中問題解答GMP實施過程中問題解答GMP實施過程中的技術(shù)問題解答課件新版GMP認(rèn)證的要點——廠房與設(shè)施檢查要點1：廠房、公用設(shè)施。（圖紙）

檢查要點2：生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)布局圖

檢查要點3：廠房設(shè)施清潔維護(hù)規(guī)程

檢查要點5：溫度濕度控制情況（庫房溫度濕度需要驗證）

檢查要點6：防蟲、防鼠硬件措施及管理文件、記錄

檢查要點7：人員進(jìn)入生產(chǎn)、貯存、和質(zhì)量控制區(qū)的情況，（控制無關(guān)人員隨便出入）

檢查要點8：物流路線（從庫房到車間，特別注意在運輸過程中的管理措施）新版GMP認(rèn)證的要點——廠房與設(shè)施檢查要點1：廠房、公用設(shè)施新版GMP認(rèn)證的要點——生產(chǎn)區(qū)檢查要點1：生產(chǎn)工藝流程圖、潔凈區(qū)送風(fēng)、回風(fēng)、排風(fēng)布局圖

（根據(jù)藥品生產(chǎn)過程的風(fēng)險評估來確定凈化級別以及溫度濕度壓差等要求）

檢查要點2：環(huán)境檢測報告

檢查要點3：產(chǎn)塵操作間、原輔料稱量室的設(shè)計、防止污染和交叉污染的措施

檢查要點4：儲存功能間是否能夠滿足物料在車間的暫存和流轉(zhuǎn)。新版GMP認(rèn)證的要點——生產(chǎn)區(qū)檢查要點1：生產(chǎn)工藝流程圖、潔新版GMP認(rèn)證的要點——倉儲區(qū)檢查要點1：庫房布局圖（有特殊貯藏要求的物料如何存放）區(qū)域劃分是否合理

檢查要點2：物料接收、發(fā)放、發(fā)運區(qū)域的設(shè)置

檢查要點3：不合格物料、召回藥品是否隔離存放（物理隔離建設(shè)單獨的不合格庫或用不銹鋼建設(shè)圍欄、拉線或劃分區(qū)域不接受）

檢查要點4：物料儲存是否能滿足物料貯存條件

檢查要點5：來料如何請驗、如何取樣（取樣車專家有意見，如企業(yè)有條件可以做取樣間）新版GMP認(rèn)證的要點——倉儲區(qū)檢查要點1：庫房布局圖（有特新版GMP認(rèn)證的要點——制藥用水檢查要點1：機組相關(guān)檔案（包括設(shè)計安裝圖紙）

檢查要點2：工藝用水流向圖（總送總回儲罐、各用水點）有無盲管

檢查要點3：工藝用水電導(dǎo)率及控制指標(biāo)

檢查要點4：原水、制藥用水的水質(zhì)監(jiān)測規(guī)定及相關(guān)記錄

檢查要點5：制藥用水管道的清洗、消毒、維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程及相關(guān)記錄

檢查要點6：制藥用水系統(tǒng)的風(fēng)險評估（偏差以及變更情況）

檢查要點7：制藥用水系統(tǒng)的驗證情況新版GMP認(rèn)證的要點——制藥用水檢查要點1：機組相關(guān)檔案（包新版GMP認(rèn)證的要點——空調(diào)系統(tǒng)檢查要點1：機組相關(guān)檔案（包括設(shè)計安裝圖紙）

檢查要點2：空調(diào)系統(tǒng)圖（送風(fēng)圖、回風(fēng)圖、直排圖）

檢查要點3：空調(diào)系統(tǒng)的日常監(jiān)測情況（現(xiàn)場詢問）

檢查要點4：空調(diào)系統(tǒng)監(jiān)測規(guī)定及相關(guān)記錄

檢查要點5：空調(diào)系統(tǒng)的清洗、消毒、維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程及相關(guān)記錄

檢查要點6：空調(diào)系統(tǒng)的風(fēng)險評估（偏差及變更情況）

檢查要點7：空調(diào)系統(tǒng)的驗證情況新版GMP認(rèn)證的要點——空調(diào)系統(tǒng)檢查要點1：機組相關(guān)檔案（包新版GMP認(rèn)證的要點——確認(rèn)與驗證檢查要點1：驗證總計劃

檢查要點2：確認(rèn)與驗證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定

檢查要點3：廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀器變更后的確認(rèn)，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)

檢查要點4：設(shè)備的清潔驗證方案報告

檢查要點5：關(guān)鍵設(shè)備的消毒或滅菌驗證

檢查要點6：三批生產(chǎn)工藝驗證情況新版GMP認(rèn)證的要點——確認(rèn)與驗證檢查要點1：驗證總計劃

檢B級區(qū)送風(fēng)口和回風(fēng)口的位置如何設(shè)定？答：為了保證房間的換氣次數(shù)和氣流組織形式的要求，要合理設(shè)置送、回風(fēng)的位置和面積。在B級區(qū)首先要避免關(guān)鍵區(qū)域出現(xiàn)渦流，所以應(yīng)該在確定工藝設(shè)備布局后，再確定送風(fēng)口和回風(fēng)口的位置及面積等。風(fēng)口設(shè)置一般為“頂送側(cè)下回”的方式。B級區(qū)送風(fēng)口和回風(fēng)口的位置如何設(shè)定？答：為了保證房間的換氣正壓走廊與負(fù)壓走廊分別在什么情況采用更合適？同級別區(qū)域內(nèi)不同功能間之間的：適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取保绾伟盐?？有梯度是否必須要壓差表？答：?）一般情況下，建議使用正壓走廊。特殊情況，如功能間為核心為生產(chǎn)量大的房間，可以增設(shè)負(fù)壓“前室”造成隔斷。（2）同級別不同功能間壓差梯度可以由企業(yè)自己結(jié)合實際情況而定。（3）壓差表不一定要全部裝，結(jié)合工藝，產(chǎn)品風(fēng)險選擇關(guān)鍵部位裝。正壓走廊與負(fù)壓走廊分別在什么情況采用更合適？同級別區(qū)域內(nèi)不同潔凈室換氣次數(shù)如何確定？答；換氣次數(shù)由以下幾個因素確定：帶走熱量、保持潔凈度、風(fēng)量平衡，這三個方面計算下來，找最大值來決定換氣次數(shù)。在潔凈度方面，換氣次數(shù)與設(shè)定的自凈時間有關(guān)，并可以通過計算得出。在新版GMP附錄中，建議15?20分鐘的自凈時間；如果采用FFU集中送風(fēng)的形式，換氣次數(shù)將提高，因為FFU產(chǎn)生熱量大，所以換氣次數(shù)要提高一些。在無菌關(guān)鍵區(qū)域，企業(yè)應(yīng)當(dāng)將關(guān)注重點放在保證正確的氣流模型方面。在C、D級區(qū)域有渦流的話，影響不大，但在A、B級高風(fēng)險區(qū)域影響就會很大。潔凈室換氣次數(shù)如何確定？答；換氣次數(shù)由以下幾個因素確定：帶走新版GMP對溫濕度有要求嗎？答：企業(yè)應(yīng)依據(jù)自身產(chǎn)品和工藝的特性制訂適宜的溫濕度控制范圍。新版GMP對溫濕度沒有明確的具體數(shù)值要求，如果沒有特殊要求溫度應(yīng)控制在18~26℃、相對濕度控制在45%~65%。潔凈室的溫度與相對濕度應(yīng)與藥品生產(chǎn)要求相適應(yīng)，應(yīng)保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境和操作人員的舒適度。要綜合考慮物料、產(chǎn)品工藝，設(shè)備、儀表防腐蝕、靜電、潮濕、操作環(huán)境的微生物滋生等因素來設(shè)置合適的溫、濕度范圍。新版GMP對溫濕度有要求嗎？答：企業(yè)應(yīng)依據(jù)自身產(chǎn)品和工藝的特固體制劑車間多品種生產(chǎn)時，除潔凈走廊保持正壓防止交叉污染以外.還有哪些措施可以防止交叉污染？答：防止交叉污染的其他措施還要有：在產(chǎn)塵間增加前室.防出粉塵擴(kuò)散；從設(shè)備選型方面考慮選擇密閉生產(chǎn)或自帶除塵裝置的設(shè)備；用過的器具通過正壓的潔凈走廊轉(zhuǎn)移至器具清洗間時，應(yīng)放在密閉的容器內(nèi)或塑料袋內(nèi)，防止用過的器具的物料撒落在走廊上引起交叉污染：生產(chǎn)結(jié)束,按經(jīng)過驗證的清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行徹底淸潔，并定期監(jiān)測清潔效果.防止交叉污染；生產(chǎn)實踐中應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品工藝的特性設(shè)置合理的控制手段，如果工作區(qū)域有產(chǎn)品、物料直接暴露、產(chǎn)塵作業(yè)等應(yīng)穿戴相應(yīng)的潔凈服、口罩、手套等，同時還應(yīng)考慮穿戴相應(yīng)的個人防護(hù)設(shè)備。固體制劑車間多品種生產(chǎn)時，除潔凈走廊保持正壓防止交叉污染以外B級區(qū)的工器具清潔是否一定要退出該區(qū)域？答：無菌操作的B區(qū)不設(shè)水池及地漏，且清洗后須滅菌才能進(jìn)入無菌操作區(qū)，此，必須退出B區(qū)后清洗。B級區(qū)的工器具清潔是否一定要退出該區(qū)域？答：無菌操作的B區(qū)不在B+A區(qū)，因為A級區(qū)吸用B級區(qū)的空氣，造成B級區(qū)氣流組織混亂，如何解決？答：此問題提法不完全對，因為A級可以是FFU的形式，也可以是單獨HVAC機組的送風(fēng)。B級區(qū)不是單向流區(qū)，是亂流區(qū)。應(yīng)注意回風(fēng)盡可能在人員操作而的下游一側(cè)；如A級取FFU的形式，應(yīng)注意RABS的取風(fēng)是在操作區(qū)的背面、側(cè)面，最好是設(shè)單獨的風(fēng)管，取風(fēng)口低于操作面，減少取風(fēng)對產(chǎn)品暴露區(qū)的可能風(fēng)險。在B+A區(qū)，因為A級區(qū)吸用B級區(qū)的空氣，造成B級區(qū)氣流組織混在單向流區(qū)，高效過濾器送風(fēng)口風(fēng)速測試的取樣點如何選擇？答：單向流區(qū)通常有二種情況，一種是滿布高效灌裝間的灌裝機上方；另一種是灌裝間為非滿布高效而灌裝機上帶的FFU設(shè)備；WHO2010對此的要求是在離散流器15-30公分的位置下應(yīng)均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.45±20％m/s（指導(dǎo)值)，在工作層面的風(fēng)速不應(yīng)小于0.36m/s。這一要求宜與PICs（藥品檢查國際合作機構(gòu)）的PI032-2第120節(jié)的解釋同時考慮，立足點應(yīng)放在合理的氣流及有效的保護(hù)上。在單向流區(qū)，高效過濾器送風(fēng)口風(fēng)速測試的取樣點如何選擇？答：單灌裝室（可最終滅菌產(chǎn)品、C級背景下的A級保護(hù)）是否必須有在線的浮游菌、塵埃粒子、沉降菌的檢測，可不可以定期監(jiān)測？

答：對可最終滅菌的產(chǎn)品而言，我國法規(guī)對C級下的A級送風(fēng)，無在線監(jiān)測的要求。即使是非最終滅菌產(chǎn)品，法規(guī)連續(xù)在線監(jiān)測也只局限于懸浮粒子，而浮游菌、沉降菌的檢測并不能及時指示微生物的狀況，因此，只有定期監(jiān)測，沒有連續(xù)測試的提法。灌裝室（可最終滅菌產(chǎn)品、C級背景下的A級保護(hù)）是否必須有在線完整性測試：GBT25915.3-2010潔凈室?受控環(huán)境第三部分。P27B6.2.7驗收限制。當(dāng)讀數(shù)大于上風(fēng)向氣溶膠濃度的10-4（0.01%）時，就認(rèn)為有在泄漏，供需雙方也可商定其他驗收限制。請問“需雙方也可商定其他驗收限制”是指（0.01%）的基礎(chǔ)上還是其他方法。

答：因為檢漏的通用標(biāo)準(zhǔn)就是低于0.01%，我們沒有必要去深鉆這類技術(shù)性細(xì)節(jié)了；HEPA過濾器的安裝，往往有許多假陽性情況，主要是過濾器邊側(cè)有一小縫，此處存在渦流。我們只要保證產(chǎn)品操作區(qū)達(dá)到附錄的要求即可。完整性測試：GBT25915.3-2010潔凈室?受控環(huán)境環(huán)境滅菌：甲醛效果好，但致癌，歐美已禁止，還有更好更為可行的方法嗎？答：汽化過氧化氫。請注意：如果不是無菌操作區(qū)，不需要對環(huán)境“滅菌”；如果環(huán)境的所有指標(biāo)表明，生產(chǎn)環(huán)境始終處于良好的受控狀態(tài)，也不需要環(huán)境“滅菌”，人的是環(huán)境的主要污染源，因此，關(guān)鍵是控制好人員，要通過各種方式降低環(huán)境的污染水平，但不一定要采用汽化過氧化氫來大消毒。環(huán)境滅菌：甲醛效果好，但致癌，歐美已禁止，還有更好更為可行的專門設(shè)計的稱量室在規(guī)范上有什么具體要求？答：如何防止污染和交叉污染是考慮的主要因素，稱量室一般采用層流罩設(shè)計，材質(zhì)應(yīng)易于清潔，如不銹鋼。除正常的HVAC系統(tǒng)外，另應(yīng)考慮工藝除塵，讓物料暴露的稱量位置有一定的負(fù)壓，但負(fù)壓不宜過大，否則影響稱量的正確性。專門設(shè)計的稱量室在規(guī)范上有什么具體要求？答：如何防止污染和交潔凈廠房為了保證一定的壓力梯度，則需要空調(diào)凈化系統(tǒng)不間斷地運行,但廠房基本上不可能不間斷生產(chǎn)，可否在不生產(chǎn)過程中將空調(diào)機組設(shè)置成值班模式，降低風(fēng)機頻率，以保持相對正壓?答：可以的，對于無菌產(chǎn)品：首先空調(diào)機組在值班模式下，關(guān)鍵房間能夠確保對周圍低級別區(qū)域相對正壓；值班模式下的溫濕度要能滿足區(qū)域內(nèi)物料存放條件，同時要驗證在自凈時間內(nèi)系統(tǒng)能滿足規(guī)范的要求。無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運行，維持相應(yīng)的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的測試以確保仍能達(dá)到規(guī)定的潔凈度級別要求。潔凈廠房為了保證一定的壓力梯度，則需要空調(diào)凈化系統(tǒng)不間斷地運純化水使用回路、注射水系統(tǒng)應(yīng)采用什么方法處理，以降低系統(tǒng)的微生物污染水平？答：純化水使用回路，通常可采用中壓紫外燈在線殺菌，但紫外的強度要根據(jù)流量計算，通常采用30mj/cm2作為照射劑量值。此外，可根據(jù)微生物污染水平的變化，定期采用巴氏消毒法消毒，例如，在80℃以上循環(huán)1-2小時。至于注射用水，當(dāng)停產(chǎn)檢修或因故導(dǎo)致微生物超過糾偏限度時，應(yīng)采用純蒸汽滅菌。純化水使用回路、注射水系統(tǒng)應(yīng)采用什么方法處理，以降低系統(tǒng)的微注射用水及純蒸汽系統(tǒng)往往會出現(xiàn)紅銹，企業(yè)是否有必要每年象設(shè)備初始鈍化那樣，將系統(tǒng)定期鈍化？答：紅銹是行業(yè)中的一種普遍現(xiàn)象。在特殊情況下，一個企業(yè)的冷注射用水，在鈍化和去紅銹的一周后，又會出現(xiàn)紅銹。系統(tǒng)曾3次鈍化及去紅銹，每次處理一周后，整個系統(tǒng)又出現(xiàn)紅銹了…。FDA還沒有就紅銹問題提出書面的意見，來闡述高純水及純蒸汽中的紅銹現(xiàn)象?！凹t銹的標(biāo)準(zhǔn)”仍是以符合美國藥典的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)?？梢岳斫?，系統(tǒng)中紅銹嚴(yán)重的部位應(yīng)在系統(tǒng)的高溫和汽水分離區(qū)，一般企業(yè)是不可能對這些部位進(jìn)行初始鈍化的。

紅銹產(chǎn)生的必然及反復(fù)性，在不影響水質(zhì)時，沒有必要對系統(tǒng)按初始鈍化的方法處理。因為鈍化并不能徹底解決紅銹問題，過度鈍化會加大工作量，而且有可能損壞系統(tǒng)。必要時，可在系統(tǒng)使用點加過濾器、定期清洗。也可根據(jù)問題的嚴(yán)重程度采用磷酸、檸檬酸、草酸以及檸檬酸銨來處理。注射用水及純蒸汽系統(tǒng)往往會出現(xiàn)紅銹，企業(yè)是否有必要每年象設(shè)備最終滅菌的配藥罐裝管路清、洗滅菌后，管路系統(tǒng)在密閉條件下存有少量的冷凝水行否？或應(yīng)再次打開，排盡冷凝水自然晾干？還是必須馬上吹壓縮空氣干燥？答：按GMP要求，管路在不使用時，應(yīng)能將水排盡，設(shè)計上有~0.1%的坡度。對可最終滅菌的產(chǎn)品而言，SIP是降低生物負(fù)荷的一種措施，結(jié)束后，將冷凝水排空，不必用壓縮空氣吹干。由于配罐及管路壁總不可能完全干燥，通常的做法是，在下批生產(chǎn)前，用一定量的新鮮注射用水淋洗整個系統(tǒng)。最終滅菌的配藥罐裝管路清、洗滅菌后，管路系統(tǒng)在密閉條件下存有水系統(tǒng)中，回水壓力有無具體要求？老系統(tǒng)回水壓不到0.05MPa（備注：水質(zhì)監(jiān)測合格，回水流速符合要求，大于0.9m/s）答：當(dāng)所有主要用水點打開時（洗手池的用水量很?。厮阅苡写笥?.9m/s的水平，但所有用水點同時用水的概率較低，因此，通常能夠符合要求。沒有回水壓力的限度標(biāo)準(zhǔn)。水系統(tǒng)中，回水壓力有無具體要求？老系統(tǒng)回水壓不到0.05MP2010版GMP首次提出計算機化系統(tǒng)驗證，目前中國制藥認(rèn)證機構(gòu)對計算機化系統(tǒng)驗證的關(guān)注度有多少，檢查中是否會對不成熟的計算機化系統(tǒng)驗證提出疑問？答：目前我國制藥認(rèn)證機構(gòu)對計算機化系統(tǒng)驗證比較關(guān)注，這是國際制藥業(yè)的發(fā)展趨勢，但此項工作處起步階段，缺乏必要的專職技術(shù)人員，與國際的差距較大。現(xiàn)國內(nèi)系統(tǒng)或設(shè)備的設(shè)計上也存在不足，這肯定需要一個過程。2010版GMP首次提出計算機化系統(tǒng)驗證，目前中國制藥認(rèn)證機注射用水分配系統(tǒng)管道的滅菌可以使用過熱水嗎？過熱水與純蒸汽相比哪個更好？答：注射用水系統(tǒng)，并不是一個無菌系統(tǒng)，USP注射用水的限度標(biāo)準(zhǔn)是10CFU/100ml。國外資料均采用純蒸汽滅菌，沒有過熱水滅菌的做法。