凝血機(jī)制與抗凝治療課件

凝血機(jī)制與抗凝治療凝血機(jī)制與抗凝治療止血過(guò)程第二步血小板粘附聚集

(初期止血）第一步血管收縮第三步纖維蛋白生成（二期止血）止血過(guò)程第二步血小板粘附聚集第三步纖維蛋白生成止血血栓形成示意圖凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活的紐帶

膠原組織因子凝血酶血小板激活凝血酶原ADP二磷酸腺苷TXA2血栓素A2凝血瀑布血栓纖維蛋白原纖維蛋白血小板聚集凝血酶是凝血過(guò)程中的重要介質(zhì)，可催化纖維蛋白的生成及誘發(fā)血小板聚集內(nèi)皮損傷止血血栓形成示意圖凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活的紐帶動(dòng)脈血栓和靜脈血栓的差別

白血栓“動(dòng)脈血栓”紅血栓“靜脈血栓”

高流速 低流速纖維蛋白紅細(xì)胞紅細(xì)胞纖維蛋白血小板血小板房顫患者的心房血栓屬于靜脈血栓，血栓脫落是發(fā)生卒中的主要原因動(dòng)脈血栓和靜脈血栓的差別白血栓“動(dòng)脈血栓”紅血栓“靜脈血栓動(dòng)脈血栓：血流速度快，更依賴血小板的作用，因此治療以抗血小板為主靜脈血栓：血流速度慢，對(duì)血小板作用依賴性低，因此靜脈血栓以抗凝血因子為主。動(dòng)脈血栓：血流速度快，更依賴血小板的作用，因此治療以抗血小板血栓形成與和抗血栓形成之間需要平衡正常人日常生活中常有輕微血管內(nèi)皮損傷，體內(nèi)低水平凝血系統(tǒng)激活，但血液不會(huì)凝固成血栓凝血因子血小板內(nèi)皮細(xì)胞促血栓功能抗凝蛋白纖溶蛋白內(nèi)皮細(xì)胞抗血栓功能正常止血狀態(tài)促血栓活性抗血栓活性血栓形成與和抗血栓形成之間需要平衡正常人日常生活中常有輕微血血管內(nèi)皮的抗血栓作用屏障作用防止凝血因子、血小板與內(nèi)皮下的成分接觸，從而避免凝血系統(tǒng)和血小板的活化抗血小板聚集作用合成前列環(huán)素PGI2、一氧化氮NO，從而抑制血小板的聚集滅活凝血因子作用可滅活FⅡa、FⅩa等多種活化的凝血因子降解纖維蛋白作用組織型纖溶酶原激活物（t-PA）激活纖溶酶，降解已形成的纖維蛋白，保證血管的通暢血管內(nèi)皮的抗血栓作用屏障作用凝血因子同義名稱生理作用病理表現(xiàn)Ⅰ纖維蛋白原血漿蛋白的一種主要成分。纖維蛋白原活性的前體，受凝血酶的催化作用形成纖維蛋白嚴(yán)重肝功能障礙時(shí)，合成減少，凝血時(shí)間延長(zhǎng)，纖維蛋白原缺乏癥時(shí)明顯減少Ⅱ凝血酶原在凝血酶原激活物和鈣離子的催化下形成凝血酶嚴(yán)重肝功能障礙時(shí)，合成減少，凝血時(shí)間延長(zhǎng)Ⅲ組織因子；組織凝血活素只存在于組織中，與鈣離子及某些血漿凝血因子（Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ）形成凝血酶原激活物Ⅳ鈣離子參與內(nèi)源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促進(jìn)凝血酶原形成凝血酶及纖維蛋白原形成纖維蛋白血液濃度降低后，凝血時(shí)間延長(zhǎng)Ⅴ易變因子；血漿加速球蛋白參與內(nèi)源性和外源性凝血酶原激活物的形成缺乏時(shí)引起類血友病甲（副血友病）

各種凝血因子的生理作用及病理表現(xiàn)

凝血因子同義名稱生理作用病理表現(xiàn)Ⅰ纖維蛋白原血漿蛋白的一種主Ⅵ血清加速球蛋白因子Ⅴ轉(zhuǎn)變過(guò)程的中間產(chǎn)物，作用同因子ⅤⅦ前轉(zhuǎn)變素參與外源性凝血酶原激活物的形成缺乏時(shí)引起類血友病乙Ⅷ抗血友病球蛋白參與內(nèi)源性凝血酶原激活物的形成缺乏時(shí)患血友病甲，即傳統(tǒng)所謂的血友?、獫{凝血活素成分同上缺乏時(shí)患血友病乙Ⅹ斯多特－拍勞因子參與內(nèi)源性和外源性凝血酶原激活物的形成Ⅺ血漿凝血活素前質(zhì)參與內(nèi)源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子Ⅸ缺乏時(shí)患血友病丙Ⅻ接觸因子血液與粗糙表面接觸后被激活，從而在鈣離子及血小板第3因子作用下與某些血漿凝血因子（Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ）作用形成內(nèi)源性凝血酶原激活物缺乏時(shí)凝血時(shí)間延長(zhǎng)ⅩⅢ纖維蛋白穩(wěn)定因子促進(jìn)纖維蛋白原的聚合，參與纖維蛋白凝塊的形成Ⅵ血清加速球蛋白因子Ⅴ轉(zhuǎn)變過(guò)程的中間產(chǎn)物，作用同因子ⅤⅦ前轉(zhuǎn)1、凝血因子是參與血液凝固過(guò)程的各種生化物質(zhì)的總稱。2、大多數(shù)凝血因子是蛋白酶，同時(shí)也是酶的作用底物。3、激活某一個(gè)凝血因子后，凝血因子便按順序依次激活（蛋白酶水解），形成“瀑布”效應(yīng)反應(yīng)鏈。1、凝血因子是參與血液凝固過(guò)程的各種生化物質(zhì)的總稱。三大生理性抗凝系統(tǒng)抗凝血酶(AT)主要抑制FⅡa、Ⅸa、Ⅹa、XIa，對(duì)FⅦa和FⅫa的抑制作用較弱。在肝素存在下AT的抗凝活性明顯增強(qiáng)。蛋白C系統(tǒng)主要由蛋白C(PC)、蛋白S(PS)和凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(TM)組成。凝血酶與內(nèi)皮細(xì)胞上的TM結(jié)合后激活PC，APC滅活兩個(gè)凝血輔因子：FⅧa和FⅤa(為FⅩ和FⅡ活化的限速因子)，從而抑制FⅩ和FⅡ的活化。PS為APC的輔因子。組織因子途徑抑制物(TFPI)與FⅩa形成1:1復(fù)合物，使其滅活。三大生理性抗凝系統(tǒng)抗凝血酶(AT)

抗凝藥物的發(fā)展簡(jiǎn)史

有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多個(gè)作用靶點(diǎn)，注射VKAs:多個(gè)作用靶點(diǎn)，口服LMWHs:多個(gè)作用靶點(diǎn)，皮下注射直接凝血酶抑制劑:單個(gè)靶點(diǎn)，口服和注射（達(dá)比加群酯）間接X(jué)a因子抑制劑:雙靶點(diǎn)，注射（黃達(dá)肝葵鈉）直接X(jué)a因子抑制劑

單個(gè)靶點(diǎn)，口服（利伐沙班）現(xiàn)在抗凝藥物的發(fā)展簡(jiǎn)史傳統(tǒng)與新的凝血藥物及其作用靶點(diǎn)內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑VIIa組織因子X(jué)aIXaIIaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIa抗凝血酶肝素類華法林*抗凝血酶磺肝癸鈉利伐沙班阿哌沙班達(dá)比加群阿加曲班水蛭素傳統(tǒng)與新的凝血藥物及其作用靶點(diǎn)內(nèi)源性凝血途徑外源性

內(nèi)源性凝血途徑：

血液在試管內(nèi)的自然凝固、血管支架、人工心臟瓣膜、動(dòng)脈粥樣斑塊、體外循環(huán)，以及內(nèi)置導(dǎo)管引起的血栓形成。

外源性凝血途徑：

感染、內(nèi)毒素血癥、缺血缺氧等血管內(nèi)膜損傷，以及生理性止血過(guò)程。內(nèi)源性凝血途徑：華法林抗凝機(jī)制華法林通過(guò)抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，達(dá)到抗凝目的維生素KⅦIXⅩⅡ華法林拮抗維生素K肝臟合成未活化的凝血因子華法林抗凝機(jī)制華法林通過(guò)抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ香豆素類-華法林【藥理學(xué)】凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝中首先合成為前體，無(wú)抗凝活性這些凝血因子的氨基末端谷氨酸殘基需在維生素Ｋ參與下羧基化，才具有抗凝生物活性。華法林可競(jìng)爭(zhēng)性拮抗維生素K，從而發(fā)揮抗凝作用?！具m應(yīng)癥】⑴防治血栓栓塞性疾病，可防止血栓形成與發(fā)展，如治療血栓栓塞性靜脈炎，降低肺栓塞的發(fā)病率和死亡率，減少外科大手術(shù)、風(fēng)濕性心臟病、髖關(guān)節(jié)固定術(shù)、人工置換心臟瓣膜手術(shù)等的靜脈血栓發(fā)生率。⑵心肌梗死的治療輔助用藥?！居梅ㄓ昧俊靠诜?，第1日5-20mg，次日起用維持量，一日2.5-7.5mg?！静涣挤磻?yīng)】⑴主要不良反應(yīng)時(shí)出血，最常見(jiàn)為鼻出血、齒齦出血、皮膚瘀斑、血尿、子宮出血、便血、傷口及潰瘍處出血等。⑵偶有惡心、嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞增高、腎病、過(guò)敏反應(yīng)等。⑶出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶、膽紅素升高。香豆素類-華法林【藥理學(xué)】華法林并非臨床的最佳選擇華法林并非臨床的最佳選擇肝素類藥物通過(guò)抗凝血酶間接發(fā)揮抗凝效果外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白接觸性凝血途徑XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素低分子肝素組織因子抗凝血酶磺達(dá)肝癸鈉抗凝血酶肝素類藥物通過(guò)抗凝血酶間接發(fā)揮抗凝效果外源性凝血途徑XIaI1、肝素需要持續(xù)檢測(cè)，有嚴(yán)重不良反應(yīng)，如出血、血栓形成、骨質(zhì)疏松、不能口服。2、低分子量肝素較安全，使用更方便，但不能口服，沒(méi)有解毒藥，不能用于腎衰病人。1、肝素需要持續(xù)檢測(cè)，有嚴(yán)重不良反應(yīng)，如出血、血栓形成、骨質(zhì)磺達(dá)肝癸鈉【藥理學(xué)】是一種化學(xué)合成的高親和力戊糖結(jié)構(gòu)，選擇性間接抑制Xa因子。通過(guò)與抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）的活化部位特異性結(jié)合，加速Xa因子復(fù)合物形成約340倍，快速抑制Xa因子，進(jìn)而減少凝血酶產(chǎn)生和纖維蛋白形成。本品不能滅活凝血酶（活化因子Ⅱ），并對(duì)血小板沒(méi)有作用?！具m應(yīng)癥】用于進(jìn)行下肢重大骨科手術(shù)如髖關(guān)節(jié)骨折、膝關(guān)節(jié)手術(shù)或者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)等患者，預(yù)防靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生?！居梅ê陀昧俊?.5mg,每日1次，術(shù)后皮下注射給藥。初始計(jì)量應(yīng)在手術(shù)結(jié)束后6小時(shí)給予，并且需在確認(rèn)已止血的情況下。治療應(yīng)持續(xù)到靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)消失以后，通常到患者可以下床活動(dòng)，至少在手術(shù)后5-9天?！静涣挤磻?yīng)】主要不良反應(yīng)時(shí)出血，常見(jiàn)手術(shù)后出血，貧血；少見(jiàn)出血，血小板減少癥，紫癜，血小板增生癥，血小板異常，凝血異常?；沁_(dá)肝癸鈉【藥理學(xué)】肝素類藥物并非臨床的最佳選擇肝素類藥物并非臨床的最佳選擇理想抗凝藥物的特點(diǎn)口服作用點(diǎn)單一療效可預(yù)測(cè)治療窗寬固定劑量無(wú)需監(jiān)測(cè)與食物、藥物相互作用小新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足…理想抗凝藥物的特點(diǎn)口服新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑VIIa組織因子X(jué)aIXaIIaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIa因子X(jué)a與因子IIa是凝血途徑中的核心因素成為最受寵愛(ài)的抗凝藥物靶點(diǎn)新型抗凝藥物的研發(fā)傾向于抑制凝血瀑布中起核心或限速作用的單一凝血因子，如Ⅹa和Ⅱa。利伐沙班阿哌沙班達(dá)比加群內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑VIIa組織因子X(jué)aI達(dá)比加群酯【藥理學(xué)】本品為一種小分子前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)過(guò)代謝后形成活性分子達(dá)比加群。后者為強(qiáng)效的、競(jìng)爭(zhēng)性的、可逆性的凝血酶直接抑制劑。體內(nèi)體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，靜脈輸注達(dá)比加群或口服本品均具有抗凝、抗血栓作用?！具m應(yīng)癥】達(dá)比加群酯是新一代口服抗凝藥物直接凝血酶抑制劑(DTIs)，用于預(yù)防非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞。達(dá)比加群酯【藥理學(xué)】利伐沙班片

【藥理學(xué)】是一種高選擇性、劑量依賴性直接抑制因子X(jué)a的口服藥物。通過(guò)抑制因子X(jué)a可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶，也并未證明其對(duì)于血小板有影響。利伐沙班對(duì)凝血酶原時(shí)間的影響具有量效關(guān)系?！具m應(yīng)癥】用于髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成。【用法和用量】口服，10mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時(shí)間應(yīng)于手術(shù)后6-10小時(shí)之間進(jìn)行?！静涣挤磻?yīng)】⑴主要不良反應(yīng)是出血，常見(jiàn)術(shù)后傷口出血，少見(jiàn)胃腸道出血、血尿癥、生殖道出血、低血壓、鼻出血等。出血可能并發(fā)貧血，表現(xiàn)為虛弱、無(wú)力、蒼白、頭暈、頭痛或原因不明的腫脹。⑵肝損害，常見(jiàn)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高，轉(zhuǎn)氨酶升高。利伐沙班片【藥理學(xué)】阿哌沙班【藥理作用】是一種口服的選擇性活化Ⅹ因子抑制劑，能預(yù)防血栓，但出血的不良反應(yīng)低于老藥華法林?！具m應(yīng)癥】用于接受過(guò)臀部或膝部置換手術(shù)患者的血栓預(yù)防?！居梅ㄓ昧俊靠诜?，一次2.5mg，一日兩次，或遵醫(yī)囑。阿