心血管(病理毒理學(xué))課件

藥物毒理學(xué)佳木斯大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室劉明遠(yuǎn)藥物毒理學(xué)佳木斯大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院劉明遠(yuǎn)1第6章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性作用心血管(病理毒理學(xué))課件2第一節(jié)心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)功能特點(diǎn)及藥物心血管系統(tǒng)毒性的作用機(jī)制將血液泵到全身的動(dòng)脈和肺中以供給組織細(xì)胞適當(dāng)?shù)难鯕?、營養(yǎng)物質(zhì)、激素和代謝產(chǎn)物，并且通過靜脈將組織和細(xì)胞的代謝廢物以及外源性物質(zhì)清除。內(nèi)分泌功能:心鈉素有利尿排鈉、擴(kuò)血管、降血壓作用。通過血液循環(huán)負(fù)責(zé)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，調(diào)控體溫并維持組織細(xì)胞的pH值。疾病或外源性化學(xué)物質(zhì)對(duì)心血管系統(tǒng)的損傷將影響到機(jī)體的存活。一般藥理學(xué)研究的主要內(nèi)容：神經(jīng)、心血管和呼吸功能等第一節(jié)心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)功能特點(diǎn)及藥物心血管系統(tǒng)毒性的作3心肌細(xì)胞：工作細(xì)胞和自律細(xì)胞肺靜脈主動(dòng)脈左心房左心室蒲肯野氏纖維房室結(jié)竇房結(jié)右心房右心室一、心血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)功能特點(diǎn)1、心肌細(xì)胞的特殊功能心律失常心肌肥大心力衰竭心肌細(xì)胞：工作細(xì)胞和自律細(xì)胞肺靜脈主動(dòng)脈左心房左心室蒲肯野氏4心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)竇房結(jié)房室結(jié)結(jié)間束房室束浦肯野纖維心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)竇房結(jié)房室結(jié)結(jié)間束房室束浦肯野纖維52．心肌的能量代謝特點(diǎn)

氧化代謝幾乎是心肌收縮唯一的能量來源，心肌的耗氧量很大，攝取血液氧含量的65%～75%。冠狀動(dòng)脈的血流量：心肌平時(shí)對(duì)血液中氧的吸取已接近于最大量，氧供再需增加時(shí)已難從血液中攝取更多的氧，只能依靠增加冠狀動(dòng)脈的血流量來提供。心肌收縮的過程包括氧化代謝的能量釋放、三磷酸腺苷和磷酸肌酸對(duì)能量的儲(chǔ)存及收縮蛋白對(duì)能量的利用。能量的利用和細(xì)胞內(nèi)鈣離子的移動(dòng)是心臟毒性常見的亞細(xì)胞靶點(diǎn)。2．心肌的能量代謝特點(diǎn)63．心肌具有特殊的電生理特性心肌細(xì)胞除了具有收縮性、自律性、傳導(dǎo)性外，還具有區(qū)別于骨骼肌的不應(yīng)期特性；這對(duì)維持心臟正常電生理活動(dòng)使之有序而協(xié)調(diào)的發(fā)揮泵血功能具有十分重要的作用。常見的藥物心臟毒性：QT間期延長綜合癥3．心肌具有特殊的電生理特性常見的藥物心臟毒性：QT間期7（二）血管的結(jié)構(gòu)及功能特點(diǎn)1．冠脈血流供應(yīng)特征當(dāng)心臟做功增加時(shí)（如運(yùn)動(dòng)），冠脈血流可增加4倍。即使在休息狀態(tài)的時(shí)候，心臟的血液供應(yīng)也要比劇烈活動(dòng)狀態(tài)下同等重量的骨骼肌氧氣量要多。

增加血流是心臟增加能量產(chǎn)生的主要機(jī)制。血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)及功能的損傷將導(dǎo)致心臟血流供應(yīng)及做功的減少。藥物的很多毒性是通過作用于首先作用于血管而產(chǎn)生的。（二）血管的結(jié)構(gòu)及功能特點(diǎn)1．冠脈血流供應(yīng)特征82．血管系統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制血管系統(tǒng)的生理調(diào)節(jié)機(jī)制包括神經(jīng)調(diào)節(jié)、激素調(diào)節(jié)及局部調(diào)節(jié)。交感神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素可激動(dòng)血管平滑肌上的α1受體引起血管收縮，而腎上腺髓質(zhì)釋放的腎上腺素可激動(dòng)血管平滑肌上的β2受體而導(dǎo)致血管舒張。冠脈和骨骼肌動(dòng)脈對(duì)腎上腺素引起的血管舒張高度敏感。中樞神經(jīng)系統(tǒng)在脊髓、延髓、下丘腦等幾個(gè)水平上調(diào)節(jié)自主神經(jīng)的活動(dòng)而調(diào)節(jié)血管系統(tǒng)。2．血管系統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制93．血管系統(tǒng)的激素調(diào)節(jié)機(jī)制

兒茶酚胺腎上腺髓質(zhì)可釋放約90%的腎上腺素和約10%的去甲腎上腺素。腎上腺素進(jìn)入血液后可激動(dòng)冠脈及骨骼肌血管平滑肌上的β2受體而致血管舒張。腎素－血管緊張素系統(tǒng)

主要調(diào)節(jié)血壓及血容量?？估蚣に赜址Q血管升壓素。提高遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)水的通透性，促進(jìn)水的吸收，增加血容量。心房肽又稱心房利鈉因子。存在于心房肌細(xì)胞內(nèi)的顆粒中，功能是調(diào)節(jié)機(jī)體水平衡和影響血壓。3．血管系統(tǒng)的激素調(diào)節(jié)機(jī)制104．局部代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)由內(nèi)皮細(xì)胞釋放的化學(xué)物質(zhì)是微循環(huán)的主要調(diào)節(jié)物質(zhì)并與中毒密切相關(guān)。一氧化氮（NO）能與多種靶分子反應(yīng)，有廣泛生物學(xué)作用，包括使血管平滑肌松弛、抑制血小板激活和減少白細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。氧也是微循環(huán)的主要調(diào)節(jié)物質(zhì)。氧分壓降低和代謝率升高會(huì)引起釋放腺嘌呤核苷酸、自由基以及三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物，這些物質(zhì)會(huì)引起血管擴(kuò)張。4．局部代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)11二、藥物心血管系統(tǒng)毒性的作用機(jī)制1、影響離子通道及離子泵的功能Na+、K+和Ca2+通道在心肌細(xì)胞自律、傳導(dǎo)及不應(yīng)期形成中起著重要的作用。任何影響心血管系統(tǒng)Na+、K+和Ca2+離子轉(zhuǎn)運(yùn)和心肌細(xì)胞膜內(nèi)外離子分布的藥物，都可引起自律性、傳導(dǎo)性及不應(yīng)期的改變，進(jìn)而發(fā)生各種類型的心律失常。Na+-K+-ATP酶又被稱為鈉鉀泵，是維持心肌細(xì)胞膜電位的關(guān)鍵酶。抑制該酶的活性可使細(xì)胞內(nèi)的Na+濃度增高，通過抑制Na+/Ca2+交換，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度升高。細(xì)胞內(nèi)Ca2+適度增加可使心肌收縮力增強(qiáng)以發(fā)揮治療心衰的作用，但過度增加會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載，導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷，也使細(xì)胞內(nèi)K+量明顯減少，導(dǎo)致心肌細(xì)胞自律性增高，傳導(dǎo)減慢，誘發(fā)各種快速性心律失常。二、藥物心血管系統(tǒng)毒性的作用機(jī)制1、影響離子通道及離子泵的功122缺血缺氧由藥物直接或間接所致的心肌缺血缺氧機(jī)制：①冠狀動(dòng)脈痙攣。②冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。③冠狀動(dòng)脈血栓形成。④冠狀動(dòng)脈供血減少。⑤心肌耗氧量增加。2缺血缺氧133代謝障礙ATP是心肌唯一可利用的能量形式。ATP主要來自于線粒體的氧化代謝，極少來自于糖酵解。心肌細(xì)胞的氧化磷酸化主要在線粒體中進(jìn)行。心肌細(xì)胞含有豐富的線粒體，任何藥物或毒物造成的線粒體數(shù)量、結(jié)構(gòu)及功能的改變，都將影響心肌細(xì)胞呼吸鏈電子傳遞，使氧化磷酸化異常，導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝障礙。最常見因素為缺氧，此外，還有微生物毒素、各種毒物、鈣超載以及滲透壓改變等。3代謝障礙144血管內(nèi)皮損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞最容易受到毒性作用，其次是血管平滑肌。血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)于毒性損傷既起著血管保護(hù)作用，又可觸發(fā)有害作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷可使內(nèi)皮細(xì)胞增加NO和一氧化氮合酶的產(chǎn)出，保護(hù)循環(huán)系統(tǒng)或受損臟器。毒性損傷可導(dǎo)致血管生成。藥物通過內(nèi)皮細(xì)胞既可促進(jìn)也可抑制血管形成。內(nèi)皮損傷可致動(dòng)脈粥樣硬化并促進(jìn)內(nèi)皮素-1（ET-1）的生成。4血管內(nèi)皮損傷155氧化應(yīng)激許多藥物在生物轉(zhuǎn)化中產(chǎn)生活性氧，內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞也都能產(chǎn)生活性氧，活性氧會(huì)引起細(xì)胞的氧化損傷，即氧化應(yīng)激?；钚匝醍a(chǎn)生的機(jī)制包括酶觸反應(yīng)和非酶觸反應(yīng)。酶觸反應(yīng)所涉及的酶有細(xì)胞色素P450單加氧酶和前列腺素合成酶，這些酶利用多種物質(zhì)產(chǎn)生活性氧。非酶觸反應(yīng)包括循環(huán)中的游離鐵和銅，它們催化Fenton反應(yīng)而產(chǎn)生活性氧。氧化應(yīng)激主要是破壞細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能，破壞線粒體，斷絕細(xì)胞的能源，毀壞溶酶體，使細(xì)胞自溶。氧化應(yīng)激在多柔比星（阿霉素）和乙醇誘導(dǎo)的心臟毒性中都具有重要作用。5氧化應(yīng)激166血管平滑肌損傷對(duì)血管平滑肌的毒性損傷包括血管張力改變和動(dòng)脈粥樣硬化。毒物通過影響鈣結(jié)合蛋白、鈣平衡調(diào)節(jié)蛋白、鈣激活蛋白（如鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶）以及鈣儲(chǔ)存和釋放等過程影響鈣平衡，進(jìn)而影響收縮蛋白而改變血管張力。毒物可使平滑肌細(xì)胞的變形，甚至形成無收縮功能的平滑肌，即變形的平滑肌細(xì)胞，這種細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣硬化中。7炎性損傷血管的炎性損傷即血管炎。6血管平滑肌損傷17第2節(jié)藥物對(duì)心血管系統(tǒng)毒性作用的類型及常見藥物第2節(jié)藥物對(duì)心血管系統(tǒng)毒性作用的類型及常見藥物18一、藥物對(duì)心血管系統(tǒng)毒性作用的類型（一）藥物對(duì)心臟毒性作用的類型心臟毒性最終表現(xiàn)為心輸出量減少和外周組織灌注量降低。1．心律失常心律失常是指心律起源部位、心搏頻率、節(jié)律以及沖動(dòng)傳導(dǎo)等任何一項(xiàng)出現(xiàn)異常，包括節(jié)律異常和頻率異常。心律失常一般表現(xiàn)為快速型心律失常，包括竇性心動(dòng)過速，房性心動(dòng)過速，室性心動(dòng)過速，尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速等。一、藥物對(duì)心血管系統(tǒng)毒性作用的類型（一）藥物對(duì)心臟毒性作用的19類別藥理學(xué)作用代表藥ⅠA抑制快速動(dòng)作電位爆發(fā)和降低傳導(dǎo)速度（鈉通道阻斷）及顯著延長復(fù)極化過程（鉀通道阻斷）奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺ⅠB抑制異常組織快速動(dòng)作電位的爆發(fā)（正常組織不起作用），加速復(fù)極化美心律、利多卡因、妥卡尼ⅠC顯著抑制快速動(dòng)作電位的爆發(fā)，降低傳導(dǎo)速度（鈉通道阻斷），但對(duì)復(fù)極化過程不起作用（少或無鉀通道阻斷）普羅帕酮、恩卡胺、氟卡胺Ⅱ阻斷β-腎上腺素受體普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾Ⅲ主要阻斷鉀通道和減緩復(fù)極化（少或無鈉通道阻斷）索他洛爾、胺碘酮、溴芐乙銨Ⅳ阻斷L型鈣通道維拉帕米、硫氮卓酮、硝苯地平類別藥理學(xué)作用代表藥ⅠA抑制快速動(dòng)作電位爆發(fā)和降低傳導(dǎo)速度（202．心臟肥大

有兩種形式的心臟肥大，一種是向心性肥大，當(dāng)壓力超負(fù)荷時(shí)，新增收縮蛋白使心臟橫軸相對(duì)增加；另一種是離心性肥大，當(dāng)患有擴(kuò)張型心肌病時(shí)，新增收縮蛋白使縱軸相對(duì)增加。中毒性心肌病常表現(xiàn)為離心性肥大。2．心臟肥大213．心力衰竭心力衰竭又稱心肌衰竭。往往由各種疾病引起心肌收縮能力減弱從而使心臟的輸出量減少，不足以滿足機(jī)體的需要，并由此產(chǎn)生一系列癥狀和體征。心力衰竭按部位可分為左心衰、右心衰及全心衰。3．心力衰竭心力衰竭又稱心肌衰竭。往往由各種疾病引起心肌22（二）藥物對(duì)血管毒性作用的類型

1．高血壓、低血壓

高血壓時(shí)，最明顯的變化是血管平滑肌細(xì)胞對(duì)去甲腎上腺素特別敏感。毒物可直接或間接影響交感神經(jīng)系統(tǒng)、改變兒茶酚胺的產(chǎn)生或增強(qiáng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性，進(jìn)而導(dǎo)致高血壓。低血壓常是藥物的不良反應(yīng)引起，如降壓藥、酒精等。（二）藥物對(duì)血管毒性作用的類型232．動(dòng)脈粥樣硬化

是由于血管平滑肌被激活后增生并遷徙到受損區(qū)所致。這些平滑肌細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生I型和II型膠原、硫酸皮膚素、粘蛋白、溶基質(zhì)蛋白，還會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞因子。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是動(dòng)脈內(nèi)膜綜合變化，包括局部脂質(zhì)、復(fù)合糖、血及血產(chǎn)物、纖維組織以及鈣沉著等的堆積。斑塊會(huì)侵入中層，產(chǎn)生血管膨脹、細(xì)胞浸潤和新生血管。藥物對(duì)平滑肌的毒性作用可促進(jìn)斑塊形成，另外，對(duì)巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的作用也參與斑塊的形成。2．動(dòng)脈粥樣硬化243．水腫毛細(xì)血管的水交換是雙向的，毛細(xì)血管和小靜脈可影響晶體滲透壓和膠體滲透壓間的平衡。滲出發(fā)生在毛細(xì)血管的小動(dòng)脈末端，在此處滲出壓超過吸收壓。而水的吸收發(fā)生在毛細(xì)血管的靜脈端和小靜脈。毛細(xì)血管的壓力取決于動(dòng)靜脈的阻力。藥物可改變壓力梯度，使細(xì)胞外液的滲出大于吸收，產(chǎn)生水腫。進(jìn)入到組織間隙的水及蛋白質(zhì)可由淋巴系統(tǒng)回流到腔靜脈。因此，毒物損傷淋巴系統(tǒng)也可致組織間隙壓力增高，產(chǎn)生水腫。3．水腫毛細(xì)血管的水交換是雙向的，毛細(xì)血管和小靜脈可影響254．出血

對(duì)血管的直接機(jī)械損傷可致出血。藥物引起的出血見于損傷到毛細(xì)血管，如蛇毒引起的出血。另外，對(duì)血凝的毒性作用也增加了出血的可能性。4．出血對(duì)血管的直接機(jī)械損傷可致出血。藥物引起的出血見于26二、引起心血管系統(tǒng)毒性的常見藥物（一）心臟毒性藥物引起心臟毒性的藥物包括用于治療心臟疾病的藥物和治療非心臟疾病的藥物。對(duì)于治療心臟疾病的藥物，其毒性作用主要是由于藥效的增強(qiáng)。洋地黃、奎尼丁和普魯卡因胺以引起心臟毒性，如心律失常，與其作用機(jī)制有關(guān);對(duì)于治療非心臟疾病的藥物，它們的心臟毒性作用則與其藥效作用機(jī)制無關(guān)。如蒽環(huán)類藥的多柔比星（阿霉素）為有效的抗癌藥，但可產(chǎn)生很嚴(yán)重的心臟毒性，因此也限制了它們的應(yīng)用。二、引起心血管系統(tǒng)毒性的常見藥物（一）心臟毒性藥物27二、藥物心血管系統(tǒng)毒性的防治原則（一）預(yù)防措施1．詢問病史2．合理用藥（1）藥物的選擇與應(yīng)用：（2）用藥監(jiān)護(hù)：應(yīng)用有潛在心血管毒副作用的藥物之前，要對(duì)患者進(jìn)行心血管有關(guān)方面的檢查。首次用藥應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓、心率及心電圖；并注意觀察有無誘發(fā)因素及異常先兆，如低血鉀、心動(dòng)過緩、心肌缺血、血壓變化、早搏、心律失常等等。開展臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)，制定個(gè)體化最佳給藥方案，以提高藥物療效和避免不良反應(yīng)。（3）藥物管理：增加對(duì)有潛在危險(xiǎn)藥物的相關(guān)知識(shí)教育，使醫(yī)患雙方能共同監(jiān)控不良反應(yīng)。對(duì)于藥物變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)提醒患者和家屬，避免再次誤用。二、藥物心血管系統(tǒng)毒性的防治原則（一）預(yù)防措施28（二）治療原則1．對(duì)因治療確定有毒性作用，甚至