頭孢菌素類抗生素的合成研究進(jìn)展

頭孢菌素類抗生素的合成研究進(jìn)展

1合成體外藥物氨基乙醇抗生素是一種低毒、高效、抗冠層設(shè)計的抗生素。這是世界上抗生素合成的一個重要課題。7-氨基乙醇酸酪氨酸（rcl）、7-氨基-3-羥色胺（7-aca）和7-氨基丙烯酸（7-aca）是合成頭孢菌素的三大母核。其中GCLE的結(jié)構(gòu)式如下:根據(jù)以往的合成方法及應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn),7-ADCA的合成研究已取得較大進(jìn)展,但由于其C-3位的甲基難以再進(jìn)行化學(xué)修飾,從而限制了其他官能團(tuán)的引入。7-ACA一般從頭孢菌素C(CPC)經(jīng)酶法裂解而得,目前中國對7-ACA的需求大部分依賴于進(jìn)口,因而成本較高,限制了以7-ACA為中間體的頭孢類抗生素的生產(chǎn)?，F(xiàn)在GCLE的研究開發(fā)已逐漸成為抗生素工業(yè)的熱點之一。因為它以青霉素G鉀鹽為起始原料,價格便宜,最重要的是其C-3位上連接的是-CH國際上只有日本大土冢公司實現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn),國內(nèi)有天津藥物研究院,清華大學(xué),湖南化工研究院等單位開發(fā)GCLE的合成研究工作。2電解閉環(huán)方法有關(guān)GCLE的合成主要有三種方法。第一種由S.Torii等提出的經(jīng)開環(huán),再電解閉環(huán)的方法;第二種可由3位的環(huán)外雙鍵鹵化而制得;第三種是3位含-CH2.1氮雜丁酮-亞酯的合成以青霉素為原料,經(jīng)氧化反應(yīng)得青霉素亞砜,酯化形成青霉素亞砜酯后,再與苯亞磺酸鹽反應(yīng),開環(huán)生成氮雜丁酮亞磺酸中間體,然后電解含有硫酸的飽和食鹽水,用其產(chǎn)生的氯化劑進(jìn)行氯化,最后氨解閉環(huán)形成GCLE。主要反應(yīng)方程式為:2.1.1路徑雙氧化劑為過氧化氫類化合物過氧乙酸氧乙酸氧乙酸鈉國內(nèi)外有關(guān)此氧化反應(yīng)的研究較多。常用的氧化劑有高碘酸及其鈉鹽,臭氧,過氧化氫、間氯過苯甲酸,單過氧鄰苯二甲酸,過乙酸等有關(guān)文獻(xiàn)報道了采用30g青霉素G鉀鹽和18.2gNaIO另有報道采用過氧乙酸為氧化劑,具體方法是:用自制的高質(zhì)量分?jǐn)?shù)雙氧水[W(H2.1.2青霉烷的合成酯化時在青霉素亞砜2位羧基上引入一個對甲氧基苯基,避免在氧化時生成的頭孢烷酸在擴(kuò)環(huán)時發(fā)生脫酸或其它副反應(yīng)。文獻(xiàn)提出在100ml茄型瓶中加入青霉素G鉀鹽11.6g(0.03mol),新蒸餾的DMF50ml和新蒸餾的溴化芐4.28ml(0.03mol)。在室溫下攪拌4h,過濾,濾液倒入150ml冰水中,攪拌靜置后,棄去乳狀物(DMF-水),所得油狀物即為酯化產(chǎn)物2.1.3環(huán)過程中此病理的分離在下一步的電解過程中,應(yīng)該有一個基團(tuán)能保護(hù)C-4位的硫烴,使之不參與反應(yīng),在最后的閉環(huán)過程中此基團(tuán)又要比較容易離去。有文獻(xiàn)通過實驗比較了幾種基團(tuán)對此步反應(yīng)的效果,發(fā)現(xiàn)苯亞磺酸鹽適合,它與青霉素亞砜酯反應(yīng),開環(huán)生成氮雜丁酮亞磺酸中間體在GCLE的合成中,最關(guān)鍵的步驟就是氯化,S.Torii報道了電解含有硫酸的飽和食鹽水,用其產(chǎn)生的氯化劑進(jìn)行氯化2.1.4氨基化合物封閉合成gcleS.Torii提出取0.1mmol上述氯化產(chǎn)物,以0.5mlDMF為溶劑,通入0.3mmolNH2.2acl-ki法有文獻(xiàn)報道了這種方法,經(jīng)過氧化、酯化、擴(kuò)環(huán),還原和溴化五步反應(yīng),還原亞砜使用ACL-KI體系,用DBU-BrLillyEli公司2.33級ch有文獻(xiàn)報道了這種制備方法2.4晶的穩(wěn)定驗算由于GCLE分子中有一個活性的氯原子,所以它在油狀時是不穩(wěn)定的。在室溫下它會釋放出鹽酸,加速了它的分解。如以結(jié)晶的形式,在溫和的條件下能穩(wěn)定存在較長時間。大土冢公司報道了在1L的梨形燒瓶中加入600ml甲醇,冷卻至3℃,用120ml?DMF溶解120g油狀的GCLE,將此混合溶液逐滴滴入到充分冷卻了的甲醇中,攪拌30min,使GCLE以結(jié)晶形式析出,減壓蒸餾過濾析出物,用甲醇洗滌,減壓下干燥,得到120gGCLE晶體3witing合成廢水GCLE作為一種新型的合成頭孢類抗生素的中間體,與7-ADCA,7-ACA相比,具有更突出的反應(yīng)活性,因為Cl原子更易被眾多的親核體所取代,與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)能合成季胺鹽型的頭孢藥物,通過Witting反應(yīng),形成3位含乙烯基的頭孢類藥物。具體的藥物有:7位的?；?3位的酯基經(jīng)過官能團(tuán)的修飾,還能形成許多更有實用價值的中間體,如:4合成第三代溶消菌素頭孢類藥物的應(yīng)用每年都呈現(xiàn)上升趨勢,因此用于合成它的各種中間體的研