胡椒環(huán)合成工藝的研究

胡椒環(huán)合成工藝的研究

柴胡環(huán)是化學名1、2-亞甲基二氧基苯。廣泛應用于低毒劑、黃連素、水楊酸、芝麻酚和抗癌劑的制備。由于其特殊的生化活性，柴胡環(huán)及其衍生物的產生引起了人們的廣泛關注。合成藥物。國外對于胡椒環(huán)合成的研究報道有不少,較早的合成工藝由Cornforth國內關于胡椒環(huán)的合成研究,如董新榮等1實驗部分1.1測試試劑與儀器鄰苯二酚、碳酸鉀、二氯甲烷、二甲亞砜(DMSO),分析純,成都科龍化工試劑廠。2WAJ阿貝折射儀,上海光學儀器一廠;6890A氣相色譜儀,美國安捷倫公司;Nicolet6700紅外分析儀,美國熱電公司。AVII-600MHz核磁共振儀,瑞士Bruker公司。1.2碳酸鉀二氯甲烷的合成取250mL燒杯加入16.5g(0.15mol)鄰苯二酚和55mL二甲亞砜配成溶液。在250mL的圓底四口燒瓶中依次加入30g(0.225mol)碳酸鉀、65mL二甲亞砜、13mL(0.15mol)二氯甲烷。攪拌,緩慢加熱至回流,慢慢滴加鄰苯二酚溶液,在1h內加完后,補充滴加12mL二氯甲烷。穩(wěn)定反應溫度在130℃,反應5h。然后水蒸氣蒸餾先在90℃以下除去部分二氯甲烷,收集95～110℃的共沸物,除去水分后,得胡椒環(huán)粗產品,減壓蒸餾(0.07MPa,130～135℃)收集胡椒環(huán)產物,胡椒環(huán)收率為89.1%,純度為98%。1.3基本推進劑的確定初步判斷產品由阿貝折射儀測量減壓蒸餾后的產物折光率n=1.5387,與文獻[5]標準品測量值相同,基本推斷產品是胡椒環(huán)。元素分析結果:測定值C68.68%,H4.90%,O26.42%。計算值C68.852%,H4.918%,O26.230%。采用紅外光譜法表征產品結構,圖2為產品的紅外圖譜。由圖2得出產品是胡椒環(huán),圖譜中2891cmHNMR分析結果見圖3。產品的核磁共振圖譜分析:2結果與討論2.1為主副產物生成原理文獻[11]報道采用向定量的鄰苯二酚溶液中滴加CH本實驗采用1.2所述的實驗方法,可以有效地減少副產物含量,圖4為主副產物生成原理。由于五元環(huán)醚是相對穩(wěn)定的主產物,在此種加料順序下CHGC分析得胡椒環(huán)的純度達98%,副產物及殘留二氯甲烷量極小,實驗結果表明胡椒環(huán)收率相比文獻報道有很大提高,并且避免了使用高壓釜的高耗能、高危儀器,更符合工業(yè)生產要求,而所得胡椒環(huán)產品也可達下游產品開發(fā)的純度要求(98%)。2.2反應溶劑的影響非質子溶劑如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)等由于能與二鹵甲烷形成共沸物,從而使沸點升高達到反應所需的溫度,此外鄰苯二酚鹽在溶劑中能形成“裸”陰離子,極大地提高了反應活性,本研究選擇DMSO作為溶劑。依國外專利由表1可看出:二氯甲烷和二甲亞砜體積比大于1∶5時,反應溫度能超過110℃,而隨著CH2.3反應條件的優(yōu)化鄰苯二酚首先要與堿反應變成酚鹽才具有較強的親核進攻能力,所以不同的堿對反應有較大影響,本研究考察了碳酸鉀、碳酸鈉這2種不同堿對反應的影響,再結合文獻氫氧化鉀作為堿的產率及實驗研究得到結果。實驗采用16.5g鄰苯二酚、25mL二氯甲烷、反應溫度130℃、二氯甲烷與DMSO體積比為1∶5,總反應時間為5h。酚堿比為1∶1.5。由表2的結果得出:鉀鹽反應的得到收率更高,說明鉀離子對反應有促進作用。堿金屬離子在反應中起到催化劑的作用,鉀離子具有離子半徑更大、電荷密度低、高度極化等特點,在極性大的非質子溶劑中,鉀離子直接“裸露”于溶劑中,這種“裸露”離子在親核取代進攻過程中往往具有很高的反應活性,所以酚鉀鹽相比酚鈉鹽有更強的親核進攻能力。而氫氧化鉀在DMSO中溶解度太小,需加水助溶,不適合本實驗。所以本研究采用碳酸鉀作縛酸劑和催化劑。2.4碳酸鉀的制備固定其他反應條件,改變二氯甲烷用量進行實驗考查產物收率。表3是二氯甲烷用量與產物收率的影響關系,實驗采用16.5g鄰苯二酚、30g碳酸鉀,反應溫度130℃、二氯甲烷與DMSO體積比為1∶5,總反應時間為5h。由表3看出加大二氯甲烷的量可以提高產物的收率,但當二氯甲烷量超過25mL,產物收率略有所下降。其原因是二氯甲烷量過多時,常壓下二氯甲烷回流量增大,反應體系升溫困難,低溫反應時間長,導致產率下降。綜合考慮,常壓反應二氯甲烷用量為25mL最合適。2.5氯甲烷的合成固定其他反應條件,改變反應時間進行實驗考查產物收率。表4是反應時間與產物收率的影響關系,實驗采用16.5g鄰苯二酚、30g碳酸鉀、25mL二氯甲烷,反應溫度130℃,二氯甲烷與DMSO體積比為1∶5。由表4知隨著反應時間的增加,產物的收率也增大,當反應時間超過5h,收率的變化小,所以從節(jié)能和經濟效益等方面綜合考慮,反應時間6h為最佳反應時間。2.6氯甲烷與dmso體積比固定其他反應條件,改變實驗溫度進行實驗考查產物的收率。表5是反應溫度與產物收率的影響關系,實驗采用16.5g鄰苯二酚、30g碳酸鉀、25mL二氯甲烷,反應時間6h,二氯甲烷與DMSO體積比為1∶5。結果如表5所示,溫度升高有利于提高產物收率,溫度超過140℃,常壓下很難達到此反應溫度,反應體系的回流明顯增加,致使產物與二氯甲烷揮發(fā)散失過多,產物的收率將有所減少。而且當溫度超過140℃,DMSO的分解加劇,將帶入過多的雜質產物。所以最佳反應溫度為130℃。2.7碳酸鉀的用量固定其他實驗條件,改變的碳酸鉀用量考查產物的收率。表6是碳酸鉀用量和產物收率的影響關系,實驗采用16.5g鄰苯二酚、25mL二氯甲烷,反應溫度130℃,反應時間6h,二氯甲烷與DMSO體積比為1∶5。碳酸鉀在實驗中的作用是縛酸劑,具有催化劑的作用。碳酸鉀的作用原理是促進鄰苯二酚脫氫離子在溶劑中形成裸露的陰離子,提高親核進攻能力,使得反應的活性提高。從表6結果可知碳酸鉀用量越大,胡椒環(huán)的收率越高,而當用量超過30g,反應后燒瓶底部殘留較多未溶固體碳酸鉀顆粒,所以綜合考慮最佳碳酸鉀用量為30g。2.8氯甲烷的合成固定實驗條件,向反應體系加入定量的蒸餾水模擬體系含水進行實驗考查產物的收率。表7是含水量和產物收率的影響關系,實驗采用16.5g鄰苯二酚、30g碳酸鉀、25mL二氯甲烷,反應溫度130℃,反應時間6h,二氯甲烷與DMSO體積比為1∶5。本實驗前面的研究全部采用無水環(huán)境合成,工業(yè)合成由于要對反應釜清洗,體系會帶入少量的水,所以有必要研究含水量對實驗的影響。DMSO為非質子傳遞極性溶劑,可以與水混溶而不形成兩相體系,也會促進碳酸鉀的溶解,但是表7結果表明含水量越大,產物收率越低,其原因是水可以使酚氧離子水溶劑化,減弱其負電性,降低了親核進攻活性,從而導致胡椒環(huán)的收率減少,所以實驗和生產都必須保持無水環(huán)境才能有高產率。2.9最佳試驗條件的穩(wěn)定性研究在上述所得的最佳實驗條件下重復實驗,考查產物收率的穩(wěn)定性。從表8的結果可知胡椒環(huán)的收率可以穩(wěn)定在88.5%左右,產品質量穩(wěn)定。3紅外和色譜分析以鄰苯二酚(16.5g)、二氯甲烷(