國內外藥品使用期限管理比較研究

國內外藥品使用期限管理比較研究

藥品的有效期是指藥品在一定的儲存條件下能夠保持其質量期限。1與xa長期的含義在我國,“使用期限”一詞最早是新藥(西藥)穩(wěn)定性方面的一個術語,與有效期有著幾乎相同的含義。1995年,原國家衛(wèi)生部在《關于執(zhí)行〈中華人民共和國藥典〉1995年版有關事宜的通知》中規(guī)定:“新藥(西藥)原用術語‘使用期限’于1995年新版藥典執(zhí)行之日起,改用有效期”2國際藥物使用期限的概念和規(guī)定國際上,不同藥品標準、指南對于使用期限的稱法不同,但含義大致相同,主要可歸納為以下幾種情況。2.1多劑量包裝藥品使用期間穩(wěn)定性試驗多劑量包裝藥品首次開啟后,在整個使用過程中會被反復開啟和關閉,增加了藥品污染和物理化學降解的風險。世界衛(wèi)生組織(WHO)在第953號技術報告附錄2《藥物活性成分和制劑的穩(wěn)定性試驗》(StabilityTestingofActivePharmaceuticalIngredientsandFinishedPharmaceuticalProducts)2.2.10中指出:應進行使用期間穩(wěn)定性試驗,為多劑量藥物在包裝開啟后、溶液在稀釋或復溶后的使用期限(utilizationperiod)提供相關信息。并將“utilizationperiod”定義為:在此期間,溶液在復溶后、多劑量包裝藥品在開啟后仍能被使用原歐洲藥品評價局專利藥物委員會(EMEA/CPMP)2001年發(fā)布的《人用藥品使用期間穩(wěn)定性試驗指南》(NoteforGuidanceonIn-UseStabilityTestingofHumanMedicinalProducts,CPMP/QWP/2934/99)中指出:使用期間穩(wěn)定性試驗的目的是建立一段時間,在此期間,多劑量包裝藥品在開啟后質量仍能符合標準并被使用。該指南要求申請人應在多劑量藥品的注冊申請材料中包含基于使用期間穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的藥品使用期限(in-useshelflife)。若不建立使用期限,應當給出基于試驗數(shù)據(jù)的正當理由2.2藥品reconstitution對于需要臨用現(xiàn)配的藥品,由于藥品在稀釋或復溶后,藥物和溶媒之間可能產生各種物理化學變化,配制過程也引入了微生物污染的風險。EMEA/CPMP于1998年發(fā)布的《人用無菌藥品首次開啟后或復溶后的最大保存限期指南》(MaximumShelf-LifeforSterileProductsforHumanUseafterFirstOpeningorFollowingReconstitution,CPMP/QWP/159/96corr)中指出:由于藥品在打開、稀釋、復溶、貯存等情況下的條件難以預測,使用者應對用于患者的藥品質量負責。為了幫助使用者完成這一責任,藥品注冊申請者需要進行適當?shù)难芯?并在產品特點概要(SummaryofProductCharacteristics,SPC)、說明書、標簽等使用者信息文本(UserInformationText)中按照以下范例提供相關信息國際人用藥品注冊技術協(xié)調會(InternationalConferenceforHarmonization,ICH)指導原則Q1A(R2)《新原料藥及新制劑穩(wěn)定性研究》(StabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts)2.2.7中規(guī)定:如適用,應對需要稀釋或復溶后才能使用的制劑進行穩(wěn)定性試驗,為標簽提供配制、貯存條件及稀釋或復溶后的使用期限(in-useperiod)信息2.3重新包裝固體制劑有效天數(shù)在美國,為了方便患者使用,減少給藥差錯,藥師經常會將藥品重新包裝于單元劑量容器(unitdosepackaging)后進行調劑2017年8月,FDA發(fā)布了執(zhí)法政策指南(CompliancePolicyGuides,CPG)《重新包裝于單元劑量容器中固體制劑的有效期》中指出:對于重新包裝于單元劑量容器的固體制劑,其有效期自重新包裝之日起不應超過6個月或藥品剩余有效期的25%,以較早者為準2.4藥物配制制劑ha的定義和作用根據(jù)美國藥師協(xié)會(JournaloftheAmericanPharmacistsAssociation,APhA)的定義,藥物配制(PharmaceuticalCompounding)是指當市售藥物不能滿足需要時(如,患者對市售藥品不能耐受、市售藥品無法滿足嚴密的制備要求或者患者需要的藥物面臨短缺或停產),藥師根據(jù)患者個體化需求對藥物制劑進行制備和調劑USP中指出:一般情況下,由于配制制劑會被立即使用或僅短期儲存,其BUD的分配標準與藥品有效期不同2.4.1在美國，由國家處方usp-nf收集的制備制劑目前,USP/NF中共收錄配制制劑個論(CompoundedPreparationsMonographs)188個2.4.2穩(wěn)定性資料和文獻信息對于其他配制制劑,BUD通常應根據(jù)專業(yè)經驗分配。USP指出,在分配BUD時,配制者應持保守態(tài)度,并查閱和應用所能獲得的具體藥物或通用性的穩(wěn)定性資料和文獻信息,同時還應考慮:藥物的性質、降解機制、劑型、成分、制備過程中引入微生物的增殖能力、包裝容器、預期的儲存條件、治療期限等。對于非無菌配制制劑,USP通則<795>“藥物配制-非無菌制劑”(pharmaceuticalcompounding-non-sterilepreparations)中給出了推薦的最大BUD(表2)。并規(guī)定:除另有說明外,配制制劑應包裝在密封、遮光的容器中,并在受控室溫下儲存。3藥品的使用期限通過對國內外“使用期限”有關概念的梳理可以看出,使用期限是指藥品在原有穩(wěn)定性發(fā)生變化后(如多劑量包裝藥品首次開啟后、藥品在使用前進行了稀釋或復溶、藥品經重新包裝或藥物經配制后)仍能被使用的期限。與藥品有效期主要有以下幾個方面的區(qū)別。3.1穩(wěn)定性試驗結果一般情況下,藥品有效期是以上市包裝條件下的一系列穩(wěn)定性試驗結果為依據(jù)確定。準確的講,此階段的穩(wěn)定性研究是在藥品市售包裝保持完整的情況進行的;考察的是藥物上市后、未使用前一定時期內的穩(wěn)定性3.2為藥事使用期限確定提供信息保證藥品有效期是由生產企業(yè)在生產過程中編制,而使用期限則不同。USP將藥品使用期限定義為一個調劑方面的術語,并要求藥師在調劑時應根據(jù)生產企業(yè)和藥典凡例提供的信息標注使用期限。EMEA/CPMP指南中也指出,使用者應對藥品的使用期限負責。由此可以看出藥師在使用期限確定中的主體地位。與此同時,不應忽視的是藥品研發(fā)和生產企業(yè)、藥品監(jiān)督管理及其技術支撐部門在藥品使用期限確定中的責任和義務。如,藥品研發(fā)、生產企業(yè)應積極開展使用期間的穩(wěn)定性研究,為藥師確定使用期限提供穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持。藥品監(jiān)督管理及其技術支撐部門應不斷完善相關標準和技術方案,為企業(yè)開展相關研究和藥師確定使用期限提供政策和技術依據(jù)。3.3制劑產品投料日期的確定藥品有效期的起始時間自藥品生產日期開始計算。對于制劑產品,是自藥物活性成份和輔料進行混合加工的日期,即投料日期計算。而藥品使用期限一般自藥品包裝開啟、藥品稀釋、復溶或經重新包裝之時起計算。3.4不同的配置方法根據(jù)《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》,我國藥品包裝上有效期的標注方法為“有效期至”4我國藥物使用許可證的管理現(xiàn)狀和建議4.1藥品使用穩(wěn)定性試驗目前,盡管我國已在《原則》中要求臨用現(xiàn)配的制劑和多劑量包裝藥品應根據(jù)臨床使用情況進行穩(wěn)定性試驗,但我國上市藥品說明書中使用期限信息標注率仍不高。邱季等4.2重構藥品的穩(wěn)定性為了保證患者用藥的經濟性,我國《藥品經營質量管理規(guī)范》(GSP)要求藥品應拆零銷售。大部分拆零藥品脫離了原包裝,穩(wěn)定性