新型-內(nèi)酰胺類抗生素碳青霉烯的臨床研究進展

新型-內(nèi)酰胺類抗生素碳青霉烯的臨床研究進展

20世紀70年代末，在尋找抗細菌-內(nèi)酰胺酶活性物質時，發(fā)現(xiàn)了一種新的內(nèi)酰胺抗生素碳青霉烯。本文就國外有關新的碳青霉烯類抗生素以及目前還未臨床應用的與碳青霉烯結構相關的三環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素臨床研究新進展作一介紹。1碳青霉烯類藥物1.11.2LenapenemLenapenem(原稱BO-2727)是一種新的胃腸外給藥的碳青霉烯類抗生素,由于在1β-位引入甲基,它比亞胺培南和美洛培南對DHP-1更穩(wěn)定,而比比阿培南稍差,對G體外試驗證明,Lenapenem對銅綠假單胞菌包括臨床分離亞胺培南耐藥株,表現(xiàn)出非常高的抗菌活性。對革蘭陽性球菌不如亞胺培南而優(yōu)于其它碳青霉烯類。在所有測定的碳青霉烯類抗菌素,Lenapenem對耐甲氧西林金色葡萄球菌(MRSA)抗菌活性最高。Lenapenem對厭氧菌的活性與亞胺培南和美洛培南相似。對革蘭陰性和革蘭陽性所引起的系統(tǒng)性感染的化療效果比亞胺培南和美洛培南更理想。由于Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)它引起肝功不正常,使得它成為商品受到影響。1.3ER-35786ER-35786是Lenapenem的一個修飾結構,對DHP-1的穩(wěn)定性接近于比阿培南而高于美洛培南。對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌具有較高的抗菌活性,對MRSA有較強活性,優(yōu)于美洛培南和Lenapenem;抗厭養(yǎng)菌活性略低于美洛培南,與Lenapenem相近;抗銅綠假單胞菌活性優(yōu)于美洛培南;對耐亞胺培南和美洛培南的銅綠假單胞菌也表現(xiàn)出較強的抑制活性。1.4BMS-181139BMS-181139在1β-位引入了堿性基團,可通過膜孔蛋白以外的通道透過銅綠假單胞菌膜,所以對亞胺培南、環(huán)丙沙星、頭孢菌素耐藥分離菌株有效。BMS-181139抗假單胞菌、交替單胞菌、克雷伯菌活性強于亞胺培南、美洛培南、環(huán)丙沙星、頭孢曲松和萬古霉素?？股睾笮c美洛培南相似。對DHP-1的穩(wěn)定性高于美洛培南7倍以上。1.5SM-17466SM-17466是一種新的注射用碳青霉烯類抗生素,由于在1β-位引入甲基和季銨基提高了對DHP-1的穩(wěn)定。在2位導入了吡啶并噻唑基,使SM-17466對MRSA具有較強抗菌活性,其殺菌作用僅次于萬古霉素。體外和體內(nèi)抗菌活性研究結果表明,SM-17466對MSSA、MRSA、MRSE和化膿性鏈球菌、肺炎球菌、腸球菌等均有良好的抗菌作用。此外,SM-17466的腎毒性比IPM低。因此,SM-17466是一個值得深入研究的碳青霉烯類抗生素。1.6DX-8739DX-8739是一種新的抗假單孢菌的碳青霉烯類抗生素,在C-2側鏈的哌嗪環(huán)N上有一個(S)-5-氨基-2-羥基戊酮部分,它對多重耐藥的銅綠假單胞菌有較強的抗菌活性。體外抗菌活性研究結果表明,DX-8739對臨床分離的多重耐藥和對IMP耐藥的銅綠假單胞菌有較好的抗菌活性,對這些耐藥菌株僅部分呈現(xiàn)交叉耐藥。1.7CS-834CS-834是第一個可以口服的碳青霉烯類抗生素,是R-95867的酯型前體。當CS-834被腸壁吸收后,在體內(nèi)迅速降解為R-95867,發(fā)揮抗菌作用。據(jù)報道,長期(數(shù)月)使用有新戊酸結構的β-內(nèi)酰胺類抗生素,可能會降低骨胳肌的肉鹼含量,增加肉鹼缺陷可能。雖然CS-834也具有新戊酸結構,但到目前為止,還未發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象的發(fā)生,也未有肌肉疼痛或乳酸脫氫酶水平提高的報道。CS-834的原藥R-9586對革蘭陰性、革蘭陽性和厭氧菌具有廣譜抗菌活性。對革蘭陽性球菌不如亞胺培南,但好于一些頭孢霉素,如Cefpodoxime、Cefuroxime、Cefdinir和Cefditoren。R-9586對革蘭陰性球菌的活性高于頭孢霉素對革蘭陽性球菌活性。除粘質沙雷菌(Serratiamarcescens)臨床分離株外,R-9586對腸菌科的大多數(shù)細菌表現(xiàn)出與亞胺培南相似的活性。對淋球菌(Neisseriagonorrhoeae)、百日咳博得特菌(Bordetellapertussis)、流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)等的活性比亞胺培南更強。但對銅綠假單胞菌活性較差。用革蘭陰性和革蘭陽性病原菌所引起的局部和系統(tǒng)性感染小鼠模型研究的結果表明,CS-834藥效優(yōu)于頭孢霉素Cefpodoxime、Cefdinir和Cefditoren。與阿莫西林比較,對肺炎鏈球菌引起的呼吸道感染,阿莫西林對敏感菌的效果好于CS-834,對耐藥株兩者藥效相當。CS-834有很好的耐受性,單劑口服達400mg/天,多劑口服每天三次,每次150mg。單劑和多劑服藥的藥代動力學參數(shù)非常相似,單劑口服的Cmax和AUC與劑量成正比。半衰期(大約0.7小時)與劑量無關;血漿蛋白接合(16%～20%)恒定,與血藥濃度無關。目前CS-834處于Ⅱ期臨床試驗階段。1.8MK-826MK-826(原名L-749345或ZD-4433)是一個具有廣譜長效的抗菌活性,對DHP-1穩(wěn)定的新的口服1-β-甲基碳青霉烯類抗生素。MK-826對腸菌科的大多數(shù)細菌表現(xiàn)出比亞胺培南更強的活性。對呼吸道的病原菌,如流感嗜血菌和粘膜炎莫拉菌(M.catarrhlis)具有極強的活性。對產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)的臨床分離菌如肺炎克雷伯菌、大腸桿菌等具有很好的抗菌活性。MK-826對革蘭陽性和一些革蘭陰性菌,如某些流感嗜血菌和大腸桿菌菌株具有后效作用。對革蘭陰性和革蘭陽性病原菌引起的局部和系統(tǒng)性感染小鼠的治療,MK-826也十分有效。MK-826在動物體內(nèi)的藥代動力學研究表明,它的半衰期較長,在人體內(nèi)大約4.5小時。服藥48小時的尿液中MK-826的含量,在健康的男性志愿者中有大約30%～40%,女性志愿者中大約45%;MK-826血漿蛋白接合也非常高(≥95%)。因此,MK-826很適合于每天一次的化療。目前已進入Ⅲ1.9DA-1131DA-1131是韓國研究出來的一種新碳青霉烯類抗生素,對革蘭陰性和革蘭陽性菌都有廣譜抗菌活性,對肺炎克雷伯菌、金色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌(E.cloacae)和奇異變形菌(Proteusmirablis)比亞胺培南更有效。DA-1131除了對DHP-1穩(wěn)定外,能對多種類型的β-內(nèi)酰胺酶具有抗性。AD-1131在高或低的pH溶液中不穩(wěn)定,但在人的血漿中似乎比較穩(wěn)定。動物體內(nèi)藥代動力學研究表明,血蛋白結合不到10%。四種動物(小白鼠、大鼠、白兔和狗)的藥代動力學參數(shù)相互獨立。體內(nèi)的分布主要集中在肝和腎。腎小球過濾是其主要排泄途徑。這一新的化合物目前正在進行臨床試驗的前期評價階段。1.102其他菌株對碳青霉烯類藥物的耐藥Sanfetrinem(GV-104326)是三環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素,其酯型化合物Sanfetrinemcilexetil(GV-118819)作為抗感染藥物,正在進行Ⅲ期臨床試驗。體外抗菌活性研究結果表明,Sanfetrinem對臨床分離的大多數(shù)重要細菌表現(xiàn)出廣譜強效的抗菌活性。對甲氧西林敏感的葡萄球菌;對盤尼西林敏感和耐藥的鏈球菌和氨卞西林敏感的腸球菌表現(xiàn)出極高的活性。Sanfetrinem對革蘭陰性菌,如流感嗜血菌等引起的呼吸道感染活性很高,對其他引起呼吸系統(tǒng)感染的病原菌,體外活性與亞胺培南相似。對腸細菌,Sanfetrinem比亞胺培南更有效。此外,sanfetrinem對某些厭氧菌如脆弱擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和消化鏈球菌等表現(xiàn)出較好的抗菌活性。Sanfetrinem除了對細菌的AmpC酶產(chǎn)生有較弱的誘導外,抗β-內(nèi)酰胺酶A、B、C和D的能力與目前臨床上使用的碳青霉烯類抗生素相似。小鼠體內(nèi)實驗表明,對金色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和大腸桿菌引起的感染,療效優(yōu)于呋羅培南和頭孢地尼。Sanfetrinemcilexetil(GV-118819)口服吸收迅速,在體內(nèi)快速降解為原藥Sanfetrinem,分布于各組織,其中膀胱、腎和肝中濃度高?？诜锢枚?鼠為32%,狗為15%。肌肉注射1g劑量的Sanfetrinem,血藥濃度為43.2mg/L,口服500mg劑量的Sanfetrinem,血藥濃度為2.5～3.0mg/L。半衰期變化較大(大約1.3～1.小時)。Sanfetrinem主要以原藥的形式從尿液排泄,尿中原藥回收率口服25%,肌肉注射60%。碳青霉烯類抗生素具有廣譜強效的抗菌活性,受到廣泛關注。對DHP-1穩(wěn)定的1-β-甲