非洲西部暴發(fā)疫情的原因及對(duì)策

非洲西部暴發(fā)疫情的原因及對(duì)策

2013年12月，高感染、發(fā)病率和死亡率降低的艾貝拉赫發(fā)熱開(kāi)始于幾內(nèi)亞。這是38年來(lái)最大、最嚴(yán)重、最復(fù)雜的疾病，感染和死亡的人數(shù)是第一位的。疫情目前已經(jīng)蔓延到利比里亞、塞拉利昂和尼日利亞。截至2014年8月16日,累計(jì)發(fā)生確診、疑似和可能感染病例2240例,死亡1229例。WHO于8月8日宣布本次疫情為“國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”。疫情已經(jīng)引起全球各方廣泛關(guān)注,多國(guó)防疫和醫(yī)療力量相繼加入到了抗擊本次疫情的行動(dòng)中。現(xiàn)將EVD研究現(xiàn)狀及本次疫情暴發(fā)以來(lái)的一些特點(diǎn)綜述如下。1ebovu2004埃博拉病毒(Ebolavirus,EBOV)是EVD病原體,發(fā)現(xiàn)于1976年。1976年6—11月,在非洲中部蘇丹南部和扎伊爾[現(xiàn)剛果(金)]的埃博拉河地區(qū)發(fā)生出血熱暴發(fā)流行,隨后發(fā)現(xiàn)該病病原體為一種新的病毒,命名為EBOV。目前已鑒定的EBOV有5種亞型:扎伊爾型、蘇丹型、本迪布焦型、科特迪瓦型和萊斯頓型。除萊斯頓型對(duì)人不致病外,其余4種亞型感染后均可導(dǎo)致人發(fā)病。感染扎伊爾型、蘇丹型和本迪布焦型的病死率為50%~90%。自1976年至今,扎伊爾型在全球25次疫情暴發(fā)中占15次。引起本次疫情的病原體仍然是扎伊爾型,病原體于2014年2月由法國(guó)巴斯德研究所確定,病例樣本來(lái)源于幾內(nèi)亞。EBOV屬于絲狀病毒科絲狀病毒屬,其形態(tài)包括桿狀、絲狀及“L”形,病毒粒子長(zhǎng)度平均l000nm,直徑70~90nm。EBOV基因組是不分節(jié)段的單股負(fù)鏈RNA,長(zhǎng)度為18.9kb,依次編碼核蛋白(NP)、病毒結(jié)構(gòu)蛋白(VP35,VP40)、糖蛋白(GP)、額外病毒結(jié)構(gòu)蛋白(VP30,VP24)及RNA依賴(lài)RNA聚合酶(L)。GP是病毒表面棘突的惟一結(jié)構(gòu)蛋白,它通過(guò)與受體結(jié)合介導(dǎo)病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞,可通過(guò)與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合破壞微小血管的完整性,引起血管滲漏。VP40是與病毒內(nèi)膜相關(guān)的基質(zhì)蛋白,在病毒以顆粒方式在宿主細(xì)胞芽生過(guò)程中起重要作用。VP24為小型膜蛋白,可能與病毒的組裝和出芽釋放有關(guān)。GP、VP40和VP24在病毒粒子裝配、出芽及致病過(guò)程中起關(guān)鍵作用。EBOV對(duì)熱有中度抵抗力,在室溫及4℃存放1個(gè)月后,感染性無(wú)明顯變化;60℃滅活病毒需要1h,100℃5min即可滅活。該病毒對(duì)紫外線(xiàn)、γ射線(xiàn)、甲醛、次氯酸和酚類(lèi)等消毒劑和脂溶劑敏感。因此,EVD雖然傳染性強(qiáng),病死率高,但是EBOV在外界抵抗力并不是很強(qiáng),這有利于消滅外環(huán)境的病毒。2evd疫情向周?chē)貐^(qū)蔓延從1976—2012年共報(bào)道24起疫情,全部發(fā)生在非洲中西部,平均病死率達(dá)67%。扎伊爾型引發(fā)的疫情次數(shù)最多,其引發(fā)的疫情病死率為44%~90%。蘇丹型引發(fā)的疫情次數(shù)居第二位,病死率為41%~71%。見(jiàn)表1。目前推測(cè)本次疫情源頭(零號(hào)患者)很可能是幾內(nèi)亞的1名2歲男童。2013年12月,該男童開(kāi)始出現(xiàn)發(fā)熱、黑便、嘔吐等癥狀,發(fā)病4d后死亡。該男童死亡后,其母親、姐姐和祖母先后出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐及血熱癥狀,亦相繼死亡,最后發(fā)病的祖母于2014年1月1日死亡。參加男童祖母葬禮的人陸續(xù)出現(xiàn)了相同癥狀,疫情逐漸向周?chē)貐^(qū)蔓延,并有大量死亡病例。2013年3月幾內(nèi)亞衛(wèi)生部確定該地區(qū)暴發(fā)EVD疫情。此后疫情迅速向周邊的塞拉利昂、利比里亞和尼日利亞蔓延,成為本病歷史上最大規(guī)模的暴發(fā)疫情。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì),從2014年3月末首次正式報(bào)道至8月16日,西非地區(qū)已累計(jì)出現(xiàn)確診、疑似和可能感染病例2240例,死亡1229例,目前患者最多的國(guó)家是塞拉利昂和利比里亞(表2)。與患者及死者密切接觸的人員包括醫(yī)務(wù)人員成為感染率最高的人群。由于當(dāng)?shù)蒯t(yī)療資源缺乏、部分地區(qū)感染控制措施不當(dāng)、當(dāng)?shù)氐哪承﹩试犸L(fēng)俗以及部分居民對(duì)醫(yī)護(hù)人員不信任,導(dǎo)致疫情有失控的趨勢(shì)。一些國(guó)家宣布進(jìn)入緊急狀態(tài),部分國(guó)家關(guān)閉邊境,停止了交通運(yùn)營(yíng)。WHO于8月14日在官方網(wǎng)站聲明“疫情暴發(fā)地區(qū)工作人員發(fā)現(xiàn)的證據(jù)顯示,報(bào)道的病例數(shù)和死亡人數(shù)低于實(shí)際數(shù)字”。3ebov對(duì)自然宿主的感染感染EBOV的患者和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物為本病傳染源。目前認(rèn)為EBOV的自然宿主為狐蝠科的果蝠,尤其是錘頭果蝠、富氏前肩頭果蝠和小領(lǐng)果蝠。一般認(rèn)為自然宿主存在于非洲和西太平洋地區(qū)的熱帶雨林中。有研究發(fā)現(xiàn)疫區(qū)的家養(yǎng)犬由于撕咬病死的動(dòng)物而產(chǎn)生輕度感染癥狀,EBOV特異性抗體檢出率高達(dá)25%。EBOV在自然界的循環(huán)方式尚不清楚。4患者受病毒污染的患者是否存在性傳播?接觸傳播是本病最主要的傳播途徑,可以通過(guò)接觸患者和被感染動(dòng)物的血液、體液、分泌物、排泄物及其污染物而被感染。患者的精液中可分離到病毒,故存在性傳播的可能性。病毒是否通過(guò)氣溶膠傳播須要進(jìn)一步確認(rèn)。目前未發(fā)現(xiàn)經(jīng)空氣、食物和水傳播的證據(jù)。本次疫情最新資料顯示,主要高危人群是與感染者密切接觸者和醫(yī)護(hù)人員?；颊哐褐杏泻芨叩味鹊牟《?。另外,當(dāng)?shù)啬承┡c死者近距離接觸的特殊喪葬習(xí)俗也是導(dǎo)致本次感染人數(shù)劇增的原因之一。5暴露或接觸機(jī)會(huì)人對(duì)EBOV普遍易感,無(wú)年齡和性別差異。發(fā)病主要集中在成年人群,這與暴露或接觸機(jī)會(huì)多有關(guān)。據(jù)WHO公布的關(guān)于本次疫情的最新信息(截至8月16日),在疫區(qū)服務(wù)的醫(yī)務(wù)人員中有170名感染,其中81例已經(jīng)死亡,醫(yī)務(wù)人員感染率達(dá)25%。6細(xì)菌感染和血管滲漏EBOV通過(guò)黏膜、破損的皮膚或非腸道方式進(jìn)入患者體內(nèi),由初期感染部位轉(zhuǎn)移至局部淋巴結(jié),繼而發(fā)生病毒血癥,轉(zhuǎn)移至肝、脾和腎上腺等。EBOV可侵襲哺乳動(dòng)物體內(nèi)多種組織細(xì)胞,如巨噬細(xì)胞、纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、腎細(xì)胞和腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞等。病毒進(jìn)入血流后會(huì)釋放出促進(jìn)凝血相關(guān)蛋白,促發(fā)凝血機(jī)制,導(dǎo)致凝血因子失調(diào)及后續(xù)的凝血功能障礙,使微小血管內(nèi)產(chǎn)生凝血,致肝、脾、腎及腎上腺等器官缺血壞死,引發(fā)多器官功能衰竭及彌漫性血管內(nèi)凝血。此外,病毒感染機(jī)體產(chǎn)生炎性信號(hào)蛋白和破壞血管壁的一氧化二氮,導(dǎo)致血管滲漏?；颊哐獕哼^(guò)低和類(lèi)固醇合成功能受損與腎上腺皮質(zhì)壞死有關(guān)。7皮膚長(zhǎng)期感染,并發(fā)癥多本病潛伏期為2~21d,一般為5~12d,目前資料表明在潛伏期無(wú)傳染性。患者急性起病,迅速出現(xiàn)高熱、畏寒、極度乏力、頭痛、肌痛、咽痛及結(jié)膜充血等癥狀,并可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、黏液便或血便。有些患者出現(xiàn)劇烈水樣腹瀉,導(dǎo)致嚴(yán)重脫水癥狀。皮疹患者在病程第5~7天時(shí)皮膚可能會(huì)出現(xiàn)彌漫性的紅色斑丘疹,通常涉及面部、頸部、軀干和上肢皮膚。病程第3~4天后可進(jìn)入極期,患者出現(xiàn)持續(xù)高熱,感染中毒癥狀及消化道癥狀加重,有不同程度的出血,包括皮膚黏膜出血、嘔血、咯血、便血、血尿等。嚴(yán)重者可出現(xiàn)意識(shí)障礙,危重患者可出現(xiàn)低血壓、低血容量休克等,多在發(fā)病后2周內(nèi)死于出血及多器官功能衰竭。死亡病例通常在發(fā)病初期出現(xiàn)更嚴(yán)重的臨床表現(xiàn),出現(xiàn)嚴(yán)重出血傾向、無(wú)尿、呃逆和呼吸急促時(shí)提示預(yù)后不良。非死亡病例中,患者可能先發(fā)熱數(shù)日,然后在病程第6~11天逐漸好轉(zhuǎn)。發(fā)病后2周仍存活者,則存活率可望達(dá)到70%。存活患者需要較長(zhǎng)的康復(fù)期。8實(shí)驗(yàn)室檢查8.1凝血和肝臟毒性白細(xì)胞減少,中性粒細(xì)胞增多和核左移,并經(jīng)常伴隨淋巴細(xì)胞減少,出現(xiàn)異形淋巴細(xì)胞。血小板計(jì)數(shù)明顯減少,凝血酶原時(shí)間和部分促凝血酶原激酶時(shí)間延長(zhǎng),纖維蛋白降解產(chǎn)物增多,這些指標(biāo)隨著彌漫性血管內(nèi)凝血的出現(xiàn)和發(fā)展而變化。肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高,AST水平超過(guò)ALT,但是目前文獻(xiàn)中尚缺乏具體數(shù)值范圍。可出現(xiàn)蛋白尿,隨著腎損傷的加重,血尿素氮和肌酐進(jìn)行性升高。8.2疾病的原始檢測(cè)8.2.1病毒核酸和ebov核蛋白抗氧化國(guó)際上目前對(duì)EBOV感染診斷主要靠熒光PCR檢測(cè)病毒核酸,用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)EBOV核蛋白抗原。發(fā)病后3d內(nèi),血標(biāo)本中EBOV核酸及抗原檢出率低,發(fā)病后3~10d檢出率高。8.2.2抗體檢測(cè)情況檢測(cè)血清中特異性EBOVIgM抗體和IgG抗體,IgM抗體陽(yáng)性可確診,單份血清IgG抗體陽(yáng)性提示曾感染EBOV,雙份血清IgG抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)或恢復(fù)期滴度較急性期升高4倍或以上者可確診。最早可從發(fā)病后2d的患者血清中檢出特異性IgM抗體,IgM抗體可維持?jǐn)?shù)月。發(fā)病后7~10d可檢出IgG抗體,IgG抗體可維持?jǐn)?shù)年。多數(shù)患者抗體出現(xiàn)于起病后10~14d,也有重癥患者始終未能檢出抗體。間隔1周及以上的2份血標(biāo)本IgM抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)或IgG抗體滴度升高4倍及以上具有診斷意義。8.2.3實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)活動(dòng)采集急性發(fā)熱期患者血標(biāo)本,用Vero、Hela細(xì)胞進(jìn)行病毒分離培養(yǎng),一般發(fā)病1周內(nèi)血標(biāo)本病毒分離率高。但是因?yàn)轫氃谏锇踩雷o(hù)水平(biosafetylevel,BSL)-4實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行,國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)法開(kāi)展此項(xiàng)目。我國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)(衛(wèi)生計(jì)生委)于2014年8月15日發(fā)布的《埃博拉出血熱防控方案(第二版)》規(guī)定:實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)和血清學(xué)檢測(cè)相關(guān)活動(dòng)嚴(yán)格按照《人間傳染的病原微生物名錄》的要求,在相應(yīng)的生物安全級(jí)別實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展。病毒培養(yǎng)在BSL-4實(shí)驗(yàn)室、動(dòng)物感染實(shí)驗(yàn)在動(dòng)物BSL-4實(shí)驗(yàn)室、未經(jīng)培養(yǎng)的感染材料的操作在BSL-3實(shí)驗(yàn)室、滅活材料的操作在BSL-2實(shí)驗(yàn)室、無(wú)感染性材料的操作在BSL-1實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行。上述規(guī)定明確指出了病毒分離及培養(yǎng)、動(dòng)物感染實(shí)驗(yàn)、抗原抗體和核酸檢測(cè)等病原學(xué)方面的實(shí)驗(yàn)應(yīng)該在BSL-4/BSL-3實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。雖然對(duì)于常規(guī)標(biāo)本的檢查環(huán)境無(wú)更明確具體的規(guī)定,如血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、便常規(guī)、腹腔和胸腔積液檢查環(huán)境,但是根據(jù)文件的總體要求,這些也應(yīng)該在相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。比如血常規(guī)和血生化自動(dòng)化分析儀可以做到與血樣品試管無(wú)縫連接,但是血常規(guī)和血生化儀吸管的清洗消毒環(huán)節(jié)應(yīng)引起重視。另外,血或其他標(biāo)本涂片檢查、尿常規(guī)、便常規(guī)、腹腔和胸腔積液等檢查環(huán)境從細(xì)節(jié)方面應(yīng)予以重視。9抗體陽(yáng)性比急性期檢測(cè)EVD診斷依據(jù)流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室檢查3方面資料。病毒分離、核酸陽(yáng)性、IgM抗體陽(yáng)性或IgG抗體滴度比急性期升高4倍以上的病原學(xué)檢測(cè)中任何1項(xiàng)陽(yáng)性即為確診依據(jù)。目前大部分國(guó)家(包括中國(guó))因無(wú)BSL-4實(shí)驗(yàn)室,無(wú)法進(jìn)行病毒分離,所以病原學(xué)診斷主要依據(jù)抗原、抗體及核酸檢測(cè)。10u3000結(jié)語(yǔ)目前無(wú)針對(duì)EBOV的特異性治療方法。主要措施是對(duì)癥和支持治療,重點(diǎn)是針對(duì)電解質(zhì)紊亂、缺氧、出血、低血容量性休克、感染性休克、多器官功能衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血的治療?；颊咴缙谕鶗?huì)出現(xiàn)脫水,須靜脈或者口服補(bǔ)液。有明顯出血者應(yīng)輸注新鮮血,以提供大量正常功能的血小板和凝血因子。血小板計(jì)數(shù)明顯減少者應(yīng)輸注血小板。應(yīng)積極預(yù)防和救治彌散性血管內(nèi)凝血。對(duì)于急性腎衰竭者必要時(shí)采取透析療法。應(yīng)積極救治急性肝衰竭。在抗病毒方面,干擾素似乎可以起一些作用,能夠部分糾正病毒對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答的抑制作用,有報(bào)道稱(chēng)使用干擾素后,在感染EBOV后必死的猴群中約33%存活。近10年來(lái),針對(duì)EBOV藥物和疫苗研發(fā)的努力不斷加強(qiáng),但是研究只限于實(shí)驗(yàn)室層面,尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)。面對(duì)本次嚴(yán)峻疫情無(wú)藥可醫(yī)的情況,WHO于8月12日聲明相關(guān)專(zhuān)家已達(dá)成一致意見(jiàn):“考慮到本次埃博拉疫情的特殊情況,并在特定條件都能得到滿(mǎn)足的前提下,把療效和不良反應(yīng)未知的未經(jīng)證實(shí)的干預(yù)藥物用于治療或預(yù)防措施符合醫(yī)學(xué)倫理”。首先響應(yīng)此聲明的是一種混合單克隆抗體藥物ZMapp。ZMapp由3種單克隆抗體混合制成,該抗體是中和抗體,也可激發(fā)體內(nèi)非特異性免疫應(yīng)答。該藥研發(fā)已經(jīng)進(jìn)行了10年,目前仍處于小鼠和猴子層面。8月初2名在非洲感染EBOV的美國(guó)醫(yī)護(hù)人員在本國(guó)接受了ZMapp的試驗(yàn)性治療,目前病情出現(xiàn)好轉(zhuǎn),但感染EBOV的西班牙75歲牧師帕哈雷斯使用該藥后仍然死亡。盡管如此,應(yīng)利比里亞請(qǐng)求,美國(guó)將僅存的少量ZMapp送抵利比里亞,目前正應(yīng)用于3名患病醫(yī)生,效果仍然在期待中。另外,我國(guó)已經(jīng)具備很好的多元性抗體的制備能力,掌握了EBOV的抗體基因,啟動(dòng)治療性抗體的生產(chǎn)程序不會(huì)需要太長(zhǎng)的時(shí)間。目前尚無(wú)疫苗獲批準(zhǔn)用于預(yù)防EVD,但有幾種臨床試驗(yàn)疫苗正在開(kāi)發(fā)中。傳統(tǒng)的EBOV弱毒疫苗往往不能有效刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫保護(hù),并且弱毒疫苗還具有潛在的散毒風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)基因工程技術(shù)敲除病毒毒力基因制備的弱毒疫苗可有效保護(hù)致死劑量病毒感染的小鼠和豬。DNA疫苗利于抗體和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生,為老鼠和豚鼠提供較好的保護(hù),但是對(duì)非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物保護(hù)率較低。病毒樣顆粒疫苗有效解決了弱毒疫苗毒力強(qiáng)的危險(xiǎn),且能避開(kāi)機(jī)體的免疫清除反應(yīng),是比較有發(fā)展前途的疫苗。但目前為止,全球范圍內(nèi)尚無(wú)針對(duì)該病毒已完成臨床試驗(yàn)的可用疫苗,因?yàn)槿狈SL-4實(shí)驗(yàn)室,有些疫苗甚至尚未進(jìn)入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段,對(duì)于本次疫情防控來(lái)說(shuō),寄于疫苗的希望仍然渺茫。11evd的防控傳染病預(yù)防遵循的一般原則是隔離和控制傳染病源,切斷傳播途徑,保護(hù)易感人群。由于人群普遍易感EVD且無(wú)有效的獲批疫苗,所以預(yù)防重點(diǎn)放在前2項(xiàng)措施,嚴(yán)格隔離和控制傳染源、進(jìn)行密切接觸者追蹤和管理以及加強(qiáng)個(gè)人防護(hù)。控制傳染源:采取嚴(yán)格的檢疫措施,將傳染源阻攔在國(guó)門(mén)外或非疫區(qū)外;對(duì)患者和疑似病例采取嚴(yán)格隔離措施,密切觀察接觸者,醫(yī)學(xué)留觀時(shí)間為本病的最長(zhǎng)潛伏期即21d。切斷傳播途徑:加強(qiáng)自身防護(hù),防止醫(yī)源性傳播,對(duì)患者用具、排泄物和分泌物嚴(yán)格消毒,患者尸體及時(shí)就近焚燒。以上措施是控制EVD的關(guān)鍵措施。此次EVD疫情發(fā)生后,WHO及美國(guó)依托多年對(duì)EVD的研究經(jīng)驗(yàn),緊急制訂了多項(xiàng)細(xì)化