臨床藥理學(xué)概論

臨床藥理學(xué)概論

(OverviewofClinicalpharmacology)中南大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)系陳小平2010年11月1臨床藥理學(xué):以人體為對(duì)象，研究藥物與機(jī)體（包括人體和病原體）相互作用規(guī)律的學(xué)科:藥物對(duì)機(jī)體的作用（藥物的作用）：治療作用和不良反應(yīng)機(jī)體對(duì)藥物的作用：對(duì)藥物的處置（體內(nèi)過程、體內(nèi)藥物濃度動(dòng)態(tài)變化規(guī)律）既是藥理學(xué)的分支，又是臨床醫(yī)學(xué)的分支,涉及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和藥學(xué)的研究領(lǐng)域，是一門橋梁學(xué)科。2臨床藥理學(xué)的意義臨床藥理學(xué)為臨床合理用藥提供依據(jù)，是藥物治療學(xué)的基礎(chǔ)。針對(duì)新藥的臨床療效、體內(nèi)過程及安全性等作出評(píng)價(jià)，制定給藥方案，為藥物的生產(chǎn)、管理以及指導(dǎo)臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。3臨床藥理學(xué)研究的必要性（1）藥物的作用存在種屬差異；（2）影響情感、行為等方面的藥物對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的效應(yīng)與人的效應(yīng)存在明顯區(qū)別；（3）多種因素如疾病、生理狀態(tài)、性別、年齡、藥物相互作用、心理行為、社會(huì)、環(huán)境等均能影響藥物的作用。4臨床藥理學(xué)的發(fā)展概況20世紀(jì)30年代提出“臨床藥理學(xué)”的概念；1947年形成一門獨(dú)立的學(xué)科，代表人物為(HarryGold）；1954年L.Lasagna建立了世界上第一個(gè)臨床藥理室；1980年召開了第一屆國(guó)際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議。5臨床藥理學(xué)迅速發(fā)展的動(dòng)力新藥品種和數(shù)量的增加，需加強(qiáng)對(duì)新藥的評(píng)審和管理；藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重性：如“反應(yīng)停”事件；為安全有效用藥和合理用藥，必須加強(qiáng)藥物對(duì)人體作用規(guī)律的系統(tǒng)研究。6漢堡大學(xué)醫(yī)院兒科1959年發(fā)現(xiàn)1例，1960年30例，1961年154例，西德共6000～8000例。歐洲各國(guó)、澳大利亞、加拿大、拉美及非洲各國(guó)和日本(約100例)均發(fā)現(xiàn)“海豹肢畸形兒”，各國(guó)發(fā)生率與反應(yīng)停銷售量呈正比，20世紀(jì)最大的藥物災(zāi)難。7氯仿(CHCL3)應(yīng)用歷史及其肝毒性*證實(shí)CHCL3具有毒性后仍繼續(xù)延用了半個(gè)世紀(jì)8臨床藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容臨床藥效學(xué)(pharmacodynamics)研究藥物對(duì)人體生理、生化效應(yīng)及機(jī)制，以及量效關(guān)系，以確定最佳治療劑量，避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床藥動(dòng)學(xué)(pharmacokinetics)研究藥物在人體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化的動(dòng)態(tài)規(guī)律，有利于制定和調(diào)整給藥方案。9臨床藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容毒理學(xué)(toxicology)觀察藥物不良反應(yīng)的性質(zhì)和程度。新藥臨床試驗(yàn)(clinicaltrial)對(duì)新藥的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。藥物相互作用(druginteraction)主要目的是防止嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。10講述內(nèi)容藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物相互作用及其臨床意義遺傳藥理學(xué)與臨床用藥新藥臨床研究11一、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)12藥物不良反應(yīng)

（adversedrugreactions,ADR)在疾病的預(yù)防、診斷和治療或人體的機(jī)能恢復(fù)期，藥物在正常用法和用量時(shí)，出現(xiàn)有害和不期望產(chǎn)生的反應(yīng)(Areactionwhichisnoxiousandunintended,andwhichoccursatdosesnormallyusedinmanfortheprophylaxis,diagnosis,ortherapyofdiseases,orforthemodificationofphysiologicalfunction.Thisdefinitionexcludesaccidentalordeliberateexcessivedosageormaladministration.

WHO1968)幾乎所有藥物都可引起不良反應(yīng)，只是反應(yīng)的程度和頻率有所不同。13藥品不良反應(yīng)的種類與臨床表現(xiàn)副作用

(sideeffect)：不適的反應(yīng)，程度較輕；毒性作用

(toxiceffect)：反應(yīng)較重，危害較大；后遺效性(aftereffect):藥物從機(jī)體消除后所留效應(yīng)；變態(tài)反應(yīng)

(allergicreaction)：藥物在體內(nèi)產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)，其發(fā)生與藥物劑量無關(guān)。繼發(fā)反應(yīng)(secondaryreaction)：藥物治療作用所引起的不良后果。14藥品不良反應(yīng)的種類與臨床表現(xiàn)特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncraticreaction）：產(chǎn)生與藥物本身藥理作用無關(guān)的反應(yīng)系個(gè)體異常遺傳因素所致藥物依賴性（drugdependence）精神依賴性（psychicdependence）軀體依賴性（physicaldependence）三致作用致癌作用（carcinogenesis）致畸作用（teratogenesis）致突變作用（mutagenesis）15藥物不良反應(yīng)的Davis分類A型不良反應(yīng)（量變型異常）：主要由于藥物的藥理作用過強(qiáng)所致，可以預(yù)測(cè)，通常與劑量有關(guān)；B型不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）：與正常藥理作用無關(guān)的一種異常反應(yīng)，一般很難預(yù)測(cè)，常規(guī)的毒理學(xué)篩選難以發(fā)現(xiàn)，與患者的特異性遺傳素質(zhì)有關(guān)，發(fā)生率低，但死亡率高。16藥源性疾病

（Druginduceddisease,DID)藥品不良反應(yīng)造成機(jī)體組織、器官持續(xù)功能性或器質(zhì)性損害，引發(fā)一系臨床癥狀和體征，即DID。DID還包括超量、誤服和錯(cuò)用藥物所引起的疾病。17藥物不良事件

（adversedrugevent,ADE）Anyuntowardmedicaloccurrencethatmaypresentduringtreatmentwithapharmaceuticalproductbutwhichdoesnotnecessarilyhaveacausalrelationshipwiththistreatment.(在使用藥物治療期間發(fā)生的不良醫(yī)療事件，它不一定與治療有因果關(guān)系)；包含臨床新出現(xiàn)的偶然事件及不良反應(yīng)。18藥物不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制A型藥物不良反應(yīng)：1.藥動(dòng)學(xué)機(jī)制：藥物由于吸收、分布、與血漿蛋白結(jié)合、生物轉(zhuǎn)化以及排泄等方面原因引起的不良反應(yīng)。2.靶器官敏感性增強(qiáng)。19B型藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制：藥物的異常性：藥物有效成分分解、藥物賦形劑和雜質(zhì)所致，如四環(huán)素降解引起范可尼綜合征。病人的異常性：與病人的特異性遺傳素質(zhì)有關(guān)，如G-6-PD缺乏、遺傳性高鐵血紅蛋白血癥、惡性高熱；免疫學(xué)機(jī)制。20藥品不良反應(yīng)發(fā)生現(xiàn)狀及危害國(guó)外情況(WHO報(bào)告)：

發(fā)生率達(dá)5

20%

住院病人發(fā)生率10~15%

世界總死亡中1/3死于藥源性疾病21美國(guó)ADR發(fā)生情況住院患者中28%發(fā)生藥品不良反應(yīng)（AmJHospPharm,1973;30:584）每年>200萬患者因ADR導(dǎo)致病情惡化，其中10.6萬患者因ADR致死（1998年150家醫(yī)院綜合結(jié)論）1995年用于不良反應(yīng)的費(fèi)用達(dá)766億美元22我國(guó)ADR發(fā)生情況的估計(jì)

（據(jù)WHO對(duì)發(fā)展中國(guó)家ADR發(fā)生的估算）1996年全國(guó)醫(yī)院診療人數(shù)22億人次以上，住院人數(shù)5023萬，其中5%產(chǎn)生不良反應(yīng)，0.26%死于不良反應(yīng)；1996年因ADR住院人數(shù)250萬，住院病人中發(fā)生ADR者500萬。23近半個(gè)世紀(jì)國(guó)外發(fā)生的重大藥害事件年代藥物毒性表現(xiàn)受害人數(shù)53非那西丁腎損害、溶血2000人，死亡500人56反應(yīng)停海豹樣畸胎>1萬人，死亡5千人67氨苯唑啉肺動(dòng)脈高壓70%用藥者60異丙腎氣霧劑心律失常、心衰死亡3500人63氯碘喹啉脊髓變性、失明>7856人，死5%33已烯雌酚下代陰道腺癌>300人68心得寧角膜、心包、腹膜損害

>2257人24近期從美國(guó)市場(chǎng)上撤出的處方藥藥名類別上市時(shí)間撤出時(shí)間芬氟拉明減肥藥199397.6.17右芬氟拉明減肥藥97.9.1598.4.29特非那定抗組胺藥198598.2.27米貝拉地爾鈣拮抗藥97.6.2098.6.8西沙必利胃動(dòng)力藥00.2.292000.725近期從美國(guó)市場(chǎng)上撤出的處方藥藥名類別上市時(shí)間撤出時(shí)間曲格列酮胰島素增敏藥1997.12000.3阿洛司瓊5-HT拮抗藥2000.22000.11格帕沙星抗菌藥1997.111999.11溴芬酸鈉鎮(zhèn)痛藥1997.71998.6甲磺酸培高利特帕金森病輔助治療和高泌乳素癥19882007.3西立伐他停降脂藥1999.122001.826藥品臨床前毒理學(xué)研究存在局限性人體臨床用藥的不良反應(yīng)和藥品動(dòng)物毒性研究的相關(guān)率不及25%。實(shí)施GLP是提高藥品毒理學(xué)研究質(zhì)量的重要保證。27臨床前毒理學(xué)研究局限性的原因?qū)嶒?yàn)動(dòng)物缺乏對(duì)藥物毒性作用的主覺反應(yīng)；毒理實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量有限，發(fā)生率低的毒性反應(yīng)難發(fā)現(xiàn)；所用動(dòng)物均系實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)品系，且多為健康動(dòng)物，對(duì)藥物的反應(yīng)性單一；疾病因素可影響人體對(duì)藥物的反應(yīng)性，以致產(chǎn)生在臨床前毒性試驗(yàn)中難以觀察到的毒性現(xiàn)象；人與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面的差異。28藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和藥物流行病學(xué)分為4種監(jiān)測(cè)類型：直接發(fā)現(xiàn)不可預(yù)料的藥物不良反應(yīng)：如反應(yīng)停的不良反應(yīng)；對(duì)預(yù)料到的藥物不良反應(yīng)，即通過藥物的藥理作用、臨床前藥理試驗(yàn)或上市前臨床試驗(yàn)中可以預(yù)料到的藥物不良反應(yīng)，如哌唑嗪的首劑昏厥問題；未能預(yù)料到的藥物有益效果（老藥新用）：如阿司匹林預(yù)防心肌梗死；對(duì)預(yù)期的有效效果（療法）進(jìn)行實(shí)際檢查。29藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的范圍有關(guān)新藥任何的可疑的不良反應(yīng)；明顯影響患者治療的不良反應(yīng)；特殊人群如老年人、兒童和孕產(chǎn)婦用藥；罕見或尚未報(bào)道過的不良反應(yīng)；藥物相互作用所致的不良反應(yīng)。30反應(yīng)停（沙利度胺）：五十年恩怨

“孕婦的理想選擇”？

1957年10月1日聯(lián)邦德國(guó)一家制藥公司將反應(yīng)停正式推向了市場(chǎng)。治療癲癇→抗過敏→妊娠嘔吐（鎮(zhèn)靜催眠）31令人恐怖的副作用1960年，歐洲地區(qū)畸形嬰兒出生率上升。1961年，澳大利亞3名患兒的海豹樣肢體畸形與母親懷孕期間服用反應(yīng)停有關(guān)。1961年11月底將反應(yīng)停從聯(lián)邦德國(guó)市場(chǎng)上召回。

銷往46個(gè)國(guó)家，召回后后又發(fā)現(xiàn)1~1·2萬名出生缺陷嬰兒，其中近4000名患兒不到一歲夭折。32孕婦懷孕時(shí)末次月經(jīng)后第34到50天是反應(yīng)停作用的敏感期，在此時(shí)間段以外服用藥一般不會(huì)導(dǎo)致胎兒出生缺陷。

鼠、兔和狗均未發(fā)現(xiàn)明顯副作用（事后研究顯示，這些動(dòng)物的服藥時(shí)間段不是反應(yīng)停作用的敏感期）。33鎮(zhèn)靜催眠致畸作用34耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院拉爾夫·霍維茲

出血性中風(fēng)研究計(jì)劃（HSP）《腦出血工程》35

40%腦溢血患者在中風(fēng)前曾服用含PPA的藥物

服用含苯丙醇胺（PPA）藥物患者比不服用PPA的患者患腦中風(fēng)的機(jī)會(huì)高出50%36

服用含PPA成分的感冒咳嗽類藥物的患者比服用其他藥物的患者患腦中風(fēng)的機(jī)會(huì)高23%

用含有PPA的控制食欲類藥物（某些減肥藥）的婦女，患腦中風(fēng)的機(jī)會(huì)增加16倍，屬腦內(nèi)出血。37機(jī)制：PPA(苯丙醇胺，鹽酸去甲麻黃堿)收縮毛細(xì)血管→血壓升高382000.10.19

美國(guó)非處方藥咨詢委員會(huì)（NDAC）肯定了PPA和出血性中風(fēng)之間的關(guān)聯(lián)性，建議PPA不考慮作為OTC。

2000.11.6美國(guó)FDA要求全美藥廠、藥店停止生產(chǎn)和銷售含PPA成分的感冒藥和減肥藥。392000.11.15中華人民共和國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于暫停使用和銷售含苯丙胺（PPA）藥品制劑的通知》40近10年來我國(guó)的主要藥害事件2001：發(fā)現(xiàn)乙雙嗎啉治療銀屑病可能引起白血病；2002：發(fā)現(xiàn)苯甲醇可能導(dǎo)致兒童臀肌攣縮癥；2003：發(fā)現(xiàn)甘露聚糖肽的嚴(yán)重不良反應(yīng)，SFDA及時(shí)采取措施，修訂藥品說明書；2004：確定“葛根素注射液”引起溶血現(xiàn)象，立即修訂該藥品說明書；2005：修改了“蓮必治注射液”、“穿琥寧注射液”、“非甾體類抗炎藥”等品種的藥品說明書，將“千柏鼻炎片”、“氯霉素眼藥水”等12個(gè)品種由非處方藥轉(zhuǎn)換為處方藥；412006.5：齊二藥事件，將”二甘醇“判為“丙二醇”投料生產(chǎn)亮菌甲素注射液；2006.6月：SFDA根據(jù)ADR監(jiān)測(cè)情況，暫停了魚腥草注射液等7個(gè)注射劑品種的使用和審批；2006.9：SFDA通報(bào)“警惕加替沙星引起的血糖異常，阿昔洛韋與急性腎功能衰竭有關(guān)聯(lián)，利巴韋林的安全性問題”

42二、藥物相互作用及其臨床意義43藥物相互作用的概念定義：兩種或兩種以上藥物在同時(shí)或前后序貫用藥時(shí)，通過物理、化學(xué)作用或通過改變機(jī)體生理生化功能，在體內(nèi)外發(fā)生藥物效應(yīng)的干擾，結(jié)果使藥物效應(yīng)發(fā)生變化的現(xiàn)象。相互作用的結(jié)果：藥效增強(qiáng)或減弱；作用時(shí)間延長(zhǎng)或縮短，作用發(fā)生變快或減慢；產(chǎn)生藥效以外的不良反應(yīng)。44合用藥物種類及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的關(guān)系合用藥物種類不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù)ADR發(fā)生率（%）0~5142/400946~10397/38611010~15487/17312815~20347/6415445藥物相互作用可引起危機(jī)生命的ADR威脅生命的ADR的原因：ADR：50%變態(tài)反應(yīng)：35%藥物相互作用：11%處方錯(cuò)誤：4%46藥物相互作用的分類體外相互作用（配伍禁忌）藥物與藥物、藥物與溶劑、賦形劑之間發(fā)生理化反應(yīng)等，主要改變藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理穩(wěn)定性，影響藥物的吸收和生物利用度。體內(nèi)相互作用從藥物的體內(nèi)過程（吸收、分布、代謝和排泄）和直接在藥效上發(fā)生相互作用。47藥物動(dòng)力學(xué)相互作用影響藥物吸收：藥物的脂溶性、解離度、吸附與絡(luò)合；胃腸道消化液pH、胃腸道蠕動(dòng)、血液循環(huán)、食物等都影響藥物的吸收。影響藥物分布：包括影響血漿蛋白結(jié)合和在組織中分布：如洋地黃或華法林與保泰松合用。影響藥物代謝：包括酶誘導(dǎo)和酶抑制。影響藥物排泄：如尿液pH值改變，競(jìng)爭(zhēng)分泌載體（青霉素與丙磺舒）。P糖蛋白：可同時(shí)影響吸收、分布和排泄。48藥物體內(nèi)相互作用的作用環(huán)節(jié)49CYP450酶的底物、抑制劑和誘導(dǎo)劑50氯霉素對(duì)苯妥英鈉血藥濃度的影響51嚴(yán)重藥物相互作用撤市的藥物抗組胺藥特非拉定具有心臟毒性（QTc延長(zhǎng)，引起尖端扭轉(zhuǎn)型室），與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和唑類抗真菌藥等合用可誘發(fā)；鈣通道阻滯藥米貝地爾為強(qiáng)效CYP3A4抑制劑，使多種藥物如美托洛爾（心動(dòng)過緩）、環(huán)孢素（腎毒性和氮質(zhì)血）、他汀類調(diào)血脂藥（骨骼肌溶解征）、西沙必利（心律失常）和阿司咪唑（息斯敏，心律失常）出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)；兩藥1998年先后被FDA撤市；FDA要求開發(fā)新藥時(shí)必須進(jìn)行體內(nèi)外藥物代謝性相互作用的研究。52藥效學(xué)方面的相互作用生理活性方面的相互作用：如普萘洛爾與奎尼丁、解磷定與阿托品藥物作用部位的相互作用：包括競(jìng)爭(zhēng)受體（酚妥拉明與腎上腺素）和增敏受體（氟烷可增加受體對(duì)腎上腺素的敏感性）53影響藥物作用的其他因素食物影響藥物吸收；西柚（grapefruit）誘導(dǎo)CYP3A4；西蘭花、卷心菜和菜花影響CYP1A2；塑料容器/管道/注射器吸附地西泮、胺碘酮、胰島素和鹽酸利多卡因；鹽酸多柔比星與注射器針頭發(fā)生反應(yīng)。54空腹與飽腹對(duì)四環(huán)素口服

生物利用度的影響55StJohn’swort對(duì)非洛地平

口服生物利用度的影響56Grapefruit對(duì)非洛地平

血藥濃度及效應(yīng)的影響57三、遺傳藥理學(xué)與臨床用藥58遺傳藥理學(xué)的定義Pharmacogenetics:Thestudyofgeneticallycontrolledvariationsindrugresponse

InterethinicvariationInterindividualvariation

59常用藥物治療無效率的發(fā)生情況Tricyclics（三環(huán)類抗抑郁藥） 20-50%SSRI’s(選擇性5-HT再攝取抑制劑)10-25%Beta-blockers(

受體阻斷藥) 15-35%ACEI(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑) 10-30%HMG-CoA抑制劑 10-30%Interferons(干擾素) 30-70%Anti-neoplastics(抗腫瘤藥物) 20-70%60Theoffspringreceivedtwoallelesofagenefromtheirparents:WhatisaSNP?...CCA

TTGAC......CCG

TTGAC...…GGT

AACTG...…GGC

AACTG...61通過DNA測(cè)序檢測(cè)到的SNP62遺傳因素影響藥物效應(yīng)的機(jī)制藥物代謝酶基因多態(tài)性藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性藥物受體基因多態(tài)性藥物作用靶點(diǎn)基因多態(tài)性遺傳因素影響藥物-藥物及藥物-環(huán)境間的相互作用636465

Log10urinarydebrisoquine/4-hydroxydebrisoquineratioNumberofsubjectsEMPM66ALDH2多態(tài)性與硝酸甘油心血管反應(yīng)差異67硝酸甘油誘導(dǎo)CGRP釋放與ALDH2多態(tài)性相關(guān)68硝酸甘油影響CGRP的表達(dá)與ALDH2多態(tài)性6970MDR1C3435T基因多態(tài)性

與P-gp表達(dá)水平的關(guān)系0300020001000N=6105

CCCTTTPgpcontent02.8CCTTDigoxinCmax(g/L)1.471CYP2D6不同表型去甲替林用藥劑量差異MetabolicratioNortriptylinerequired(mg/day)72CYP2D6EM與PM血漿藥物濃度的比較HoursHoursTimololMetoprololPMPMEMEMPlasmaconcentration(g/ml)Plasmaconcentration(ng/ml)73CYP2C19*2/*2Dose:40mgAUC:5.3±2.2mg.h/l(n=6)CYP2C19*1/*2Dose:40mgAUC:1.1±0.6mg.h/l(n=7)CYP2C19*1/*1Dose:40mgAUC:0.6±0.3mg.h/l(n=6)HoursaftersingledoseapplicationOmeprazoleplasmaconcentration(mg/lL)74CYP2C19基因型

對(duì)幽門螺桿菌治愈率的影響wt/wtwt/m1+wt/m2m1/m2+m1/m1(n=28)(n=25)(n=9)PercentcurerateTotalcurerate=52%(n=62)75CYP2C19基因多態(tài)性影響氯吡格雷的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)76CYP2C19基因多態(tài)性與冠心病患者應(yīng)用氯吡格雷治療后死亡發(fā)生情況77CYP2C19基因多態(tài)性與冠心病患者應(yīng)用氯吡格雷治療后血栓發(fā)生情況78四、新藥臨床研究79新藥的定義2002年頒布的《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條理》定義為“未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品”。對(duì)已生產(chǎn)上市的藥品如改變劑型、改變給藥途徑或增加新的適應(yīng)證也要按新藥管理的要求進(jìn)行相應(yīng)的臨床評(píng)價(jià)。我國(guó)分為化學(xué)藥品、生物制品和中藥三大類。80化學(xué)藥品新藥的分類一類：未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品通過合成或半合成的方法制得的原料藥及其制劑；天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；由已上市銷售的多組分藥物制備為較少組分的藥物；新的復(fù)方制劑；已在國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)