蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治

蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治專家共識(shí)（2011中國(guó)版）整理ppt蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性臨床并不少見北美一項(xiàng)包括100多個(gè)中心的研究表明，心肌病患者中約有15％在兒童期或青春期接受過蒽環(huán)類藥物抗腫瘤治療。文獻(xiàn)報(bào)道兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病完成蒽環(huán)類藥物治療6年后心臟的異常的發(fā)生率為65％。整理ppt整理ppt治療實(shí)體腫瘤和血液腫瘤的蒽環(huán)類藥物

柔紅霉素（DNR）去甲氧柔紅霉素（IDA）鹽酸阿霉素（ADM)表阿霉素（EPI）阿克拉霉素（ACM）米托蒽醌（MIT）吡喃阿霉素（THP）脂質(zhì)體阿霉素脂質(zhì)體柔紅霉素脂質(zhì)體去甲氧柔紅霉素整理ppt蒽環(huán)類藥物治療實(shí)體腫瘤和血液惡性腫瘤療效確切,應(yīng)用廣泛。在臨床化療方案中呈現(xiàn)出明顯的劑量-效應(yīng)線性關(guān)系.但隨著劑量的增加，其不良反應(yīng)也愈加突出，尤其是心臟毒性的累積作用，限制了它的長(zhǎng)期使用。蒽環(huán)類藥物存在心臟毒性——心臟毒性呈進(jìn)展性與不可逆性，且第1次使用就可能對(duì)心臟造成損傷。早期監(jiān)測(cè)并早期預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性顯得尤為重要,迫切需要制定化療患者心臟毒性的監(jiān)測(cè)規(guī)范或防治指南。整理ppt阿霉素累積劑量與心衰發(fā)生的關(guān)系阿霉素累積劑量心衰發(fā)生率VonHoffDDSwainSM400mg/m23%5%550mg/m27%26%700mg/m218%48%Ann.Intern.Med.1979;91:710-717.Cancer2003;97:2869-2879.整理ppt蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量蒽環(huán)類藥物推薦最大累積劑量阿霉素（ADM）550mg/m2（放射或合并用藥，<350-400mg/m2）表阿霉素（EPI）900-1000mg/m2（用過ADM，<800mg/m2）柔紅霉素（DNR）600mg/m2去甲氧柔紅霉素（IDA）93mg/m2阿克拉霉素（ACM）2000mg（用過ADM<800mg）米托蒽醌（MIT）160mg/m2（用過ADM等藥物，<120mg/m2

）ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.整理ppt蒽環(huán)類藥物心臟毒性分類慢性蒽環(huán)類藥物心臟毒性急性遲發(fā)性發(fā)生在給藥后的幾小時(shí)或幾天內(nèi)，常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常，極少數(shù)表現(xiàn)心包炎和急性左心室衰竭發(fā)生在化療的1年內(nèi)，表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終導(dǎo)致心衰發(fā)生在化療后數(shù)年，表現(xiàn)心室功能不全、心衰、心肌病、心律失常等Drugs2005;65:1005-1024.整理ppt危險(xiǎn)因素累積劑量：是最顯著的危險(xiǎn)因素。慢性心臟毒性反應(yīng)發(fā)生于葸環(huán)類藥物的累積劑量密切相關(guān)。無絕對(duì)的安全劑量.年齡：對(duì)于累積使用劑量，年齡越小出現(xiàn)心臟毒性傾向越大。有研究發(fā)現(xiàn)，阿霉素劑量為550mg／m2時(shí)，兒童心衰發(fā)生率為6％，成人為1．3％。性別：女性較男性患者更易出現(xiàn)心臟毒性改變，可能與男女體內(nèi)藥物分布和代謝不同有關(guān)。由于女性單位體表面積脂肪含量較男性高，造成女性藥物清除率減低，給藥速度：多數(shù)研究認(rèn)為延長(zhǎng)給藥時(shí)問能夠減輕心臟毒性。隨訪時(shí)間：延長(zhǎng)接受治療后患者的隨訪時(shí)間，能發(fā)現(xiàn)更多心臟毒性患者其他危險(xiǎn)因素：同時(shí)放療以及聯(lián)合其他化療藥物,原有心臟病以及有心臟病遺傳傾向整理ppt蒽環(huán)類藥物的慢性及遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)低劑量蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性無絕對(duì)安全劑量,存在個(gè)體差異蒽環(huán)類藥物對(duì)心臟的器質(zhì)性損害從第1次應(yīng)用時(shí)就有可能出現(xiàn),呈進(jìn)行性加重,且不可逆Circulation1997;96:2641-2648.JAmSocEchocardiogr2007;20:1351-1358.蒽環(huán)類藥物心臟毒性整理ppt蒽環(huán)類藥物心臟毒性的機(jī)理

整理ppt自由基

線粒體蒽環(huán)類抗癌藥游離態(tài)Fe3+

Fe3+ATP、GTP生成↓干擾Ca++轉(zhuǎn)運(yùn)膜結(jié)構(gòu)改變酶活性改變……整理ppt機(jī)理復(fù)雜，尚未完全闡明：

ATP、GTP生成↓干擾Ca++轉(zhuǎn)運(yùn)膜結(jié)構(gòu)改變酶活性改變……自由基→線粒體損傷→蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心臟毒性，其主要的作用機(jī)制是形成含蒽環(huán)類藥物－三價(jià)鐵復(fù)合物的自由基蒽環(huán)類藥物心臟毒性的機(jī)理PharmacologicalReports2009;61:154–171.ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.整理ppt蒽環(huán)類藥物心臟毒性的診療概要蒽環(huán)類藥物心臟毒性診斷檢測(cè)預(yù)防或減少治療1、心臟毒性不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCICTC）2、心內(nèi)膜心肌活檢評(píng)分（EMB）1、心電圖：常規(guī)檢測(cè)，特異性差2、心肌酶譜：常規(guī)檢測(cè)，特異性差3、超聲心動(dòng)圖或MUGA：LVEF、FS能預(yù)測(cè)心衰，但對(duì)早期

的蒽環(huán)亞臨床心臟損傷的檢測(cè)并不敏感4、心內(nèi)膜心肌活檢：敏感性、特異性較高，但為有創(chuàng)性檢測(cè)5、肌鈣蛋白：特異性較高，能監(jiān)測(cè)早期蒽環(huán)心臟毒性6、腦鈉肽：是判定心衰及其嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)1、右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性2、限制蒽環(huán)類藥物累積劑量或改變給藥方法或使用脂質(zhì)體蒽

環(huán)類藥物可減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性1、吸氧2、對(duì)癥處理3、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑、血管緊張素受體拮抗

劑（ARB）和β-受體阻滯劑整理ppt藥物心臟毒性的診斷整理ppt整理ppt藥物心臟毒性的定義指其中的一項(xiàng)或多項(xiàng)：

1）左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低的心肌病，表現(xiàn)為整體功

能降低或室間隔運(yùn)動(dòng)明顯降低；

2）充血性心衰（CHF）相關(guān)的癥狀；

3）CHF相關(guān)的體征，如第3心音奔馬律、心動(dòng)過速，或兩者都有；

4）LVEF較基線降低至少5%至絕對(duì)值＜55%，伴隨CHF的癥狀或體征；或LVEF降低至少10%至絕對(duì)值＜55%，未伴有癥狀或體征。

JClinOncol.2002;20:1215–1221.整理ppt診斷現(xiàn)在國(guó)外多數(shù)臨床研究都是根據(jù)紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）關(guān)于心臟狀態(tài)的分類評(píng)估或不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCICTC）進(jìn)行心臟毒性分級(jí)的評(píng)定。JClinOncol1996;14:3112-3120.AnnalsofOncology2006;17:614–622.整理pptNYHA心功能分級(jí)美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）將心功能分為四級(jí)：Ⅰ級(jí)：體力活動(dòng)不受限，日常活動(dòng)不引起過度的乏力、呼吸困難或心悸。即心功能代償期。Ⅱ級(jí)：體力活動(dòng)輕度受限。休息時(shí)無癥狀，日?；顒?dòng)即可引起乏力、心

悸、呼吸困難或心絞痛。亦稱Ⅰ度或輕度心衰。Ⅲ級(jí)：體力活動(dòng)明顯受限，休息時(shí)無癥狀，輕于日常的活動(dòng)即可引起上

述癥狀。亦稱Ⅱ度或中度心衰。Ⅳ級(jí)：不能從事任何體力活動(dòng)，休息時(shí)亦有充血性心衰或心絞痛癥狀，

任何體力活動(dòng)后加重。亦稱Ⅲ度或重度心衰。整理ppt藥物心臟毒性的檢測(cè)整理ppt心臟毒性的檢測(cè)方法

心內(nèi)膜心肌活檢心電圖超聲心動(dòng)圖或MUGA：LVEF和FS等心肌酶譜心肌肌鈣蛋白T/I心鈉肽/腦鈉肽整理ppt心內(nèi)膜心肌活檢（EMB）是公認(rèn)的評(píng)估蒽環(huán)類藥物心臟毒性最敏感、最特異的方法。最可靠，但有創(chuàng)蒽環(huán)心臟毒性病理學(xué)改變：光鏡：心肌水腫，細(xì)胞消失，間質(zhì)纖維化，(局限－廣泛）心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)擴(kuò)張。電鏡：心肌纖維束缺失，Z線斷裂，纖維

溶解，線粒體腫脹空泡變，肌漿網(wǎng)水腫

斷裂,心肌細(xì)胞空泡化。整理ppt蒽環(huán)亞臨床心臟毒性進(jìn)展結(jié)局急性淋巴細(xì)胞白血病患者使用蒽環(huán)治療5年后心肌變化（尸檢）121：心肌纖維化，壞死；2：心肌細(xì)胞空泡化整理ppt

EMB分級(jí)（心肌病病理組織學(xué)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)）

記分標(biāo)準(zhǔn)0正常范圍15%細(xì)胞有早期組織學(xué)改變，早期心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化1.55-15%細(xì)胞顯著心肌纖維消失和/或胞質(zhì)空泡化216-25%細(xì)胞心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化2.526-35%細(xì)胞心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化3>35%細(xì)胞心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化：收縮纖維完全消失，細(xì)胞器消失，細(xì)胞核變性Pediatr.BloodCancer.2005;44:630-637.整理ppt心電圖接受蒽環(huán)類藥物治療的患者有0％～4l％可出現(xiàn)心電圖異常最常見的是ST-T改變、竇性心動(dòng)過速、一過性房性期前收縮、室性期前收縮及QRS低電壓等。最有價(jià)值的心電圖異常是QRS低電壓及明顯的ST-T改變。QRS電壓較原來降低1／3時(shí)應(yīng)及時(shí)停藥，否則易發(fā)生難以逆轉(zhuǎn)的心力衰竭。心電圖異常由于受到的影響因素太多，故特異性不高整理ppt超聲心動(dòng)圖超聲心動(dòng)圖是一種敏感的非創(chuàng)傷性診斷技術(shù)，目前最常用的無創(chuàng)性檢測(cè)方法，已廣泛用于蒽環(huán)類藥物所致心肌毒性的早期診斷，但該方法特異性較差。左室射血分?jǐn)?shù)是用于監(jiān)測(cè)左室收縮功能的常用指標(biāo)，過去認(rèn)為隨著蒽環(huán)類藥物累積劑量的增加，左室射血分?jǐn)?shù)下降。整理ppt左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和縮短軸分?jǐn)?shù)（FS）

最常用的監(jiān)測(cè)方法，可區(qū)分危險(xiǎn)人群，對(duì)預(yù)防心衰有重要意義。然而，LVEF常低估心臟損傷，LVEF正常者可有亞臨床的心功能損傷。因此，LVEF對(duì)早期的亞臨床心臟疾病的檢測(cè)并不敏感。有研究顯示,舒張功能障礙是蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心功能障礙的早期表現(xiàn),用多普勒超聲心動(dòng)檢查心臟舒張功能對(duì)于早期監(jiān)測(cè)心臟毒性是一個(gè)敏感的方法.AmJClinPathol2008;130:688-695整理ppt組織多普勒顯像有研究顯示,舒張功能障礙是蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心功能障礙的早期表現(xiàn),用多普勒超聲心動(dòng)檢查心臟舒張功能對(duì)于早期監(jiān)測(cè)心臟毒性是一個(gè)敏感的方法.反映心室舒張功能的指標(biāo)(如等容舒張時(shí)間、二尖瓣口血流速度)變化較左室射血分?jǐn)?shù)下降出現(xiàn)得更早。較常規(guī)超聲心動(dòng)圖能更早期、敏感地發(fā)現(xiàn)變化，且舒張功能變化早于收縮功能變化。由于組織多普勒顯像技術(shù)是應(yīng)用多普勒原理，受呼吸運(yùn)動(dòng)、儀器增益的改變、心臟在心動(dòng)周期的整體運(yùn)動(dòng)、多普勒超聲束與心肌運(yùn)動(dòng)方向間夾角等諸多因素的影響，故存在一定局限性。整理ppt心肌背向散射積分參數(shù)測(cè)定背向散射積分可用于識(shí)別心肌缺血、心肌梗死、左心室心肌肥厚及心臟移植排斥反應(yīng)等。它是應(yīng)用超聲背向散射原理，通過分析心肌背向散射信號(hào)的變化對(duì)心肌組織結(jié)構(gòu)和物理學(xué)特性進(jìn)行垃化分析，無創(chuàng)性地評(píng)價(jià)心肌細(xì)微結(jié)構(gòu)及其功能變化的方法。整理pptcTn(心肌肌鈣蛋白)T/I：應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療的患者cTn的水平顯著增高，且與心臟舒張功能不全相關(guān)。

在出現(xiàn)明顯的LVEF變化前，cTnT/TnI即可監(jiān)測(cè)到阿霉素等蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的早期心臟毒性。Circulation1997;96:2641-2648.生化標(biāo)記物整理pptBNP(腦鈉肽)

濃度與心衰程度相關(guān)，是判定心衰及其嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)，可依此評(píng)價(jià)心臟功能。研究顯示癌癥患者接受蒽環(huán)類藥物治療期間BNP的升高與左室功能的損害是相關(guān)的。JClinOncol.2001;19:2746–2753.生化標(biāo)記物整理pptESMO關(guān)于化療心臟毒性的臨床實(shí)踐指南建議:

抗腫瘤治療中定期監(jiān)測(cè)cTn1(化療結(jié)束時(shí)、結(jié)束后12、24、36、72小時(shí)和1個(gè)月)和BNP(化療結(jié)束時(shí)、結(jié)束后72小時(shí))以降低心臟毒性的發(fā)生危險(xiǎn)。整理ppt心臟毒性的治療整理ppt1、吸氧2、對(duì)癥處理3、心力衰竭病人需常規(guī)使用3類藥物：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和β-受體阻滯劑整理ppt預(yù)后蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性一旦發(fā)生心力衰竭提示預(yù)后不良。心功能Ⅲ一Ⅳ者2年內(nèi)死亡率超過50％。臨床治療只能延緩心肌病進(jìn)展，但是不能使心肌病逆轉(zhuǎn)，最終需行心臟移植。整理ppt心臟毒性的預(yù)防整理ppt減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性的策略

充分評(píng)估心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整用藥劑量和方案每周低劑量及延長(zhǎng)持續(xù)滴注時(shí)間采用其他劑型聚乙二醇脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)（PLD）

天然抗氧化劑（GSH,VC+VE，輔酶Q10等）

鈣離子拮抗劑（如維拉帕米）加強(qiáng)監(jiān)測(cè)心功能

右丙亞胺（DEX）可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性目前已在美國(guó)、歐美等臨床上廣泛應(yīng)用整理ppt右丙亞胺——

有效的蒽環(huán)心臟毒性保護(hù)劑1995年，唯一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)成為蒽環(huán)類藥物心臟毒性保護(hù)劑。1999年、2002年、2008年多次進(jìn)入《美國(guó)腫瘤化療及放療保護(hù)劑臨床操作指南》。2007年，美國(guó)FDA特批DEX為蒽環(huán)藥物外滲時(shí)的搶救劑。2010年，進(jìn)入《老年腫瘤NCCN指南》2010年，進(jìn)入《非霍奇金淋巴瘤NCCN指南》整理ppt右丙亞胺右丙亞胺為鐵離子螯合劑,是一種真核DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ催化抑制劑，通過迅速和完全的結(jié)合高價(jià)鐵離子、亞鐵離子，甚至能從阿霉素與鐵的復(fù)合物中置換出鐵，并與阿霉素螯合，減少自由肇的形成發(fā)揮心肌保護(hù)作用。右丙亞胺不僅是被證明了的蒽環(huán)類化療患者的心肌保護(hù)劑，而且還可以用來預(yù)防心肌損害120】。右內(nèi)亞胺能降低臨床、咂臨床心臟毒性，fEi不影晌化療的緩解率和總生存率引J。黃酮類化合物(如槲皮素、monoHER、quer(-itrin等)具有鐵螫合作用、抗氧化作用和碳酰還原酶抑制作用，能夠凋?qū)徎蜃柚馆攮h(huán)類抗乍素的心臟毒性22j。整理ppt自由基

線粒體蒽環(huán)類抗癌藥游離態(tài)Fe3+

Fe3+右丙亞胺心臟保護(hù)機(jī)制右丙亞胺整理pptCardioprotectiveinterventionsforcancerpatientsreceivinganthracyclines.

Meta-analysis7個(gè)心臟保護(hù)藥物的隨機(jī)對(duì)照研究:

N-acetylcysteine(1study;54pts),phenetylamines(2studies;100pts),coenzymeQ10(1study;20pts),vitaminE＋C＋N-acetylcysteine

(1study;14pts)L-Carnitine(1study;40pts)Carvedilol(1study;50pts)Dexrazoxane

(9studies;1403pts).

Firstsixmentionedcardioprotectiveagents：Noneoftheindividualstudiesshowedacardioprotectiveeffect.CochraneDatabaseSystRev.2008;(2):CD003917整理pptDex的臨床試驗(yàn)----隨機(jī)試驗(yàn)meta分析試驗(yàn)指標(biāo)meta-分析（樣本量）

venDalen1(1013)aSeymour2(1070)b臨床心衰(RR)c0.18*

NA心衰d（RR）c0.28*0.24*客觀有效率

e(RR)f0.880.92無進(jìn)展生存率（HR）g1.13NA總生存期(HR)

g1.07NA*P<0.0005a:數(shù)據(jù)來自6個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)b:數(shù)據(jù)來自6個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)c:RR＜1.0表明得益于使用右丙亞胺d:產(chǎn)生臨床亞臨床心衰e:包括CR或PRf:RR＜1.0表明受益與使用右丙亞胺無關(guān)