耐藥結(jié)核指南解讀2015

耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南

（2015版）解讀河南省胸科醫(yī)院2014年WHO全球結(jié)核病報告DR-TB的流行是結(jié)核病控制的主要障礙背景我國耐藥結(jié)核病調(diào)查結(jié)果耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南（2015）耐藥結(jié)核病定義耐藥結(jié)核病總論（化療的理論依據(jù)）耐藥結(jié)核病化學(xué)藥物耐藥結(jié)核病治療方案耐藥結(jié)核病化療方案的調(diào)整耐藥結(jié)核病的轉(zhuǎn)歸耐藥結(jié)核病治療的管理主要內(nèi)容

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8熟悉耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的基本要領(lǐng)耐藥結(jié)核病定義345

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8了解耐藥結(jié)核病定義單耐藥結(jié)核?。航Y(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌體外DST證實(shí)對1種一線抗結(jié)核藥物耐藥的結(jié)核病。（mono-resistanttuberculosis,MR-TB）多耐藥結(jié)核?。航Y(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌體外DST證實(shí)對1種以上一線抗結(jié)核藥物耐藥（但不包括同時對異煙肼和利福平耐藥）的結(jié)核病。（poly-resistanttuberculosis,PDR-TB）耐多藥結(jié)核?。菏侵附Y(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌體外DST證實(shí)至少同時對異煙肼和利福平耐藥的結(jié)核病。（multidrug-resistanttuberculosis,MDR-TB）廣泛耐藥結(jié)核病：是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌體外DST證實(shí)除至少同時對異煙肼和利福平耐藥外，還對任何氟喹諾酮類藥物產(chǎn)生耐藥、以及3種二線注射類藥物中至少1種耐藥的結(jié)核病。（extensivelydrug-resistanttuberculosis,XDR-TB）利福平耐藥結(jié)核病（rifampicin

resistance-TB,

RR-TB）:是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌體外DST證實(shí)對利福平耐藥的結(jié)核病，包括任何耐利福平的結(jié)核病，MR-TB，PDR-TB，MDR-TB和XDR-TB。.耐藥結(jié)核病定義MR-TB單耐R-TB

RR-TB

PDR-TB

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MDR-TB耐SR,RE,SRE-TB不同耐藥定義的關(guān)系

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8耐藥結(jié)核病發(fā)生和化學(xué)治療的相關(guān)理論依據(jù)

總論結(jié)核分枝桿菌的耐藥特點(diǎn)耐藥結(jié)核病化學(xué)治療實(shí)施的基礎(chǔ)耐藥結(jié)核病化學(xué)治療實(shí)施的方式耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案的設(shè)計耐藥結(jié)核病化學(xué)治療藥物的選擇耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的實(shí)施路徑氨基糖苷耐氟喹諾酮

藥

抗感染

藥物暴露（Drug

exposure）

抗結(jié)核

結(jié)核分枝桿菌的耐藥特點(diǎn)（一）【藥物暴露與藥物耐藥】天然耐藥INH

RFPSM

EMB結(jié)核分枝桿菌在接觸藥物以前發(fā)生了基因突變,

野生型耐藥突變株

罕見耐藥的分類：原發(fā)性耐藥(primary

drug

resistance)從未接受過抗結(jié)核藥物治療的結(jié)核病人感染的結(jié)核分枝桿菌對1種或多種抗結(jié)核藥物耐藥。少見耐藥的分類：獲得性耐藥(acquired

drug

resistance)常見在治療過程中發(fā)展為耐藥；或有既往結(jié)核病治療史，使用抗結(jié)核藥物>1個月發(fā)生的結(jié)核分枝桿菌耐藥。耐藥的分類：初始耐藥(acquired

drug

resistance)已知結(jié)核病人感染的結(jié)核分枝桿菌對1種或多種抗結(jié)核藥物耐藥治療史不詳。包括原發(fā)性耐藥和一部分未被證實(shí)的獲得性耐藥少見ABC1.乙（丙）硫異煙胺和氨硫脲2.阿米卡星（卡那霉素）與鏈霉素

結(jié)核分枝桿菌的耐藥特點(diǎn)（三）【單向交叉耐藥】AC

B1.完全性2.不完全性

結(jié)核分枝桿菌的耐藥特點(diǎn)（四）【雙向交叉耐藥】

利福霉素類

異煙肼

氨基糖苷類和多肽類

氟喹諾酮類

硫胺類

所有利福霉素類藥都具有高度的交叉耐藥性。

如果有inhA基因突變，異煙肼和乙硫異煙胺存在交叉耐藥。

阿米卡星和卡那霉素有高度交叉耐藥性。

阿米卡星/卡那霉素和卷曲霉素有交叉耐藥性，與rrs基因突變相關(guān)鏈霉素與阿米卡星/卡那霉素和卷曲霉素呈低度交叉耐藥性。

氟喹諾酮類藥之間有不同的交叉耐藥性。體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示老一代氟喹諾酮（氧氟沙星）耐藥使用新一代氟喹諾酮（左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星）仍有效，但體外實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)能否應(yīng)用到臨床尚未可知。如左氧氟沙星（第三代氟喹諾酮）耐藥時第四代氟喹諾酮（加替沙星、莫西沙星）是否有效尚不能肯定，這時應(yīng)用第四代氟喹諾酮不一定有效。

第四代氟喹諾酮藥（加替沙星、莫西沙星）之間是否完全交叉耐藥尚不能肯定，但體外研究表明具有完全交叉耐藥。

丙硫異煙胺和乙硫異煙胺有完全性交叉耐藥。結(jié)核分枝桿菌的耐藥特點(diǎn)（五）【耐藥的穩(wěn)定性】No.1No.2No.3耐藥穩(wěn)定性強(qiáng)：鏈霉素、氨硫脲、環(huán)絲氨酸和乙（丙）硫異煙胺、氟喹諾酮類。（如果使用H或/和PAS，結(jié)核分枝桿菌耐鏈霉素的穩(wěn)定性可受到一定程度的影響，耐藥性減弱）耐藥穩(wěn)定性中等：耐利福平結(jié)核分枝桿菌一般在停藥后仍有少部分可恢復(fù)對利福平的敏感性，復(fù)敏率約4.2%，分別發(fā)生于停藥后的第6、15、31、52個月等幾個時段耐藥穩(wěn)定性差：異煙肼和PAS停止使用異煙肼36周，結(jié)核分枝桿菌對異煙肼的復(fù)敏率大約為88.5%；使用PAS而形成耐藥的患者，在停用PAS一段時間后，復(fù)敏率約83.3%。結(jié)核分枝桿菌的耐藥特點(diǎn)（六）?體外的研究結(jié)果?缺乏分子生物學(xué)檢測依據(jù)?復(fù)敏后再次使用該藥物的價值

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標(biāo)準(zhǔn)化

治療地區(qū)耐藥監(jiān)測資料

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經(jīng)驗(yàn)性

治療地區(qū)耐藥監(jiān)測資料

既往用藥歷史

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個體化

治療藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果

既往用藥歷史耐藥結(jié)核病化學(xué)治療實(shí)施的方式

地區(qū)耐藥監(jiān)測資料不推薦！設(shè)計原則耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案的設(shè)計耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案的設(shè)計應(yīng)由專家組集體討論決定，而非專家的個人行為設(shè)計原則耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案的設(shè)計【抗結(jié)核藥物有效性的參考標(biāo)準(zhǔn)】

被選藥物沒有在患者既往失敗的方案中被使用過

DST結(jié)果提示被選藥物為敏感藥物（異煙肼、利福平、2組和3組藥物的DST結(jié)果往往可靠，其他藥物的DST結(jié)果的可靠性較低）

被選藥物與已知耐藥藥物間沒有較高的交叉耐藥性。

有DST結(jié)果者符合上述所有條件或⑵+⑶為有效，暫無DST結(jié)果者符合上述條件中的⑴+⑶為有效。有效的抗結(jié)核藥是組成方案的核心藥物。不符合上述條件，經(jīng)過專家組討論后仍可入選的藥物為可能有效，但不能作為方案中的核心藥物對待。設(shè)計原則耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案的設(shè)計

至少含有4個有效的抗結(jié)核藥和吡嗪酰胺組成。

無4個有效的抗結(jié)核藥組成方案時或方案中某種藥的有效性不確定或有疑問時，方案中藥物使用的數(shù)量可超過5個藥物，這些情況常見于廣泛耐藥結(jié)核病。設(shè)計原則耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案的設(shè)計

年齡和體重是藥物劑量確定的基本要素

為避免新的耐藥產(chǎn)生，應(yīng)盡可能足量使用

胃腸道反應(yīng)或副作用較大的藥物可采用開始從低劑量遞增的方法在1～2周內(nèi)達(dá)到足量，如丙硫異煙胺、對氨基水楊酸和環(huán)絲氨酸等。設(shè)計原則耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案的設(shè)計

每日用藥法和頓服法。乙胺丁醇和氟喹諾酮類藥和吡嗪酰胺應(yīng)每天一次頓服。頓服法也適用于第4組口服二線抗結(jié)核藥。

注射類抗結(jié)核藥應(yīng)每天一次給予

注射類抗結(jié)核藥的間歇療法（每周三次），可以在強(qiáng)化期延長或藥物毒性對患者危害風(fēng)險增大的情況下考慮，該方法宜在痰菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后實(shí)施。依從性和耐受性？設(shè)計原則耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案的設(shè)計

方案由二個階段組成，第1階段為強(qiáng)化期，第2階段為繼續(xù)期。

強(qiáng)化期的最佳持續(xù)時間取決于痰菌是否陰轉(zhuǎn)，

如果陰轉(zhuǎn)，意味著治療成功的概率增加。

建議強(qiáng)化期結(jié)束時痰菌仍未否陰轉(zhuǎn)的患者可酌情延長其強(qiáng)化期。缺乏推薦意見（第8個月未陰轉(zhuǎn)往往意味著治療的失敗）耐藥結(jié)核病化學(xué)治療藥物的選擇

順序選藥法：參照藥物的五組分類，由第1組順序向下選擇合適的抗結(jié)核藥的選藥方法，適合于非耐R的MR-TB、PDR-TB

五步選藥法：以二線注射類和氟喹諾酮類藥為首選，在選擇好4種有效的二線抗結(jié)核藥的基礎(chǔ)上常規(guī)加用吡嗪酰胺的方法，適用于RR-TB、MDR-TB和XDR-TB1

１第２組注射類：卡那霉素，阿米卡星，卷曲霉素阿米卡星和卷曲霉素均敏感時，考慮到藥品的不良反應(yīng)和患者的依從性，推薦直接使用卷曲霉素。阿米卡星和卡那霉素同時敏感時，基于二者的藥效和不良反應(yīng)，推薦直接使用阿米卡星。

五步選藥法1

２更高代的氟喹諾酮類藥：左氧氟沙星，莫西沙星，加替沙星若左氧氟沙星被證明耐藥，則使用更高代的氟喹諾酮類藥如果要使用貝達(dá)喹啉，則盡可能避免使用莫西沙星ＸＤＲ－ＴＢ首選莫西沙星或加替沙星五步選藥法1

３二線口服抑菌類抗結(jié)核藥：選用至少２種第４組藥直到方案中有至少４種有效的二線抗結(jié)核藥乙硫異煙胺／丙硫異煙胺被認(rèn)為是這組藥物中最有效的如果需要選用其中二種藥聯(lián)合使用時推薦選擇環(huán)絲氨酸＋丙硫異煙胺；需要選用三種藥時可環(huán)絲氨酸＋丙硫異煙胺＋對氨基水楊酸。藥敏試驗(yàn)結(jié)果不是選擇該組藥的可靠標(biāo)準(zhǔn)。

五步選藥法1

４一線口服類抗結(jié)核藥：吡嗪酰胺，乙胺丁醇吡嗪酰胺常規(guī)用于大多數(shù)方案中如果乙胺丁醇達(dá)到了有效藥物的標(biāo)準(zhǔn)就可以選用，但復(fù)治失敗者，如無可靠的藥敏試驗(yàn)證明乙胺丁醇敏感，原則上不推薦使用乙胺丁醇如果異煙肼的耐藥情況未知或待定，應(yīng)將其加入至治療方案中直到藥敏結(jié)果返回后再決定異煙肼的去留耐利福平的結(jié)核病患者原則上不推薦選擇其他利福類藥，如利福布汀或利福噴丁五步選藥法1五步選藥法

５選擇第５組其他類抗結(jié)核藥如果未能在２－４組藥中選擇到有效的４種二線抗結(jié)核藥，可從第５組藥中選擇用藥如果需用該組藥，建議至少選用兩種。藥敏試驗(yàn)結(jié)果不是選擇該組藥的標(biāo)準(zhǔn)。

選擇哪兩種？缺乏推

薦意見

評估根據(jù)患者的病史和既往治療史，評估耐藥的可能性，同時送檢DST

經(jīng)驗(yàn)

方案根據(jù)既往用藥的種類、總量和聯(lián)合用藥的情況，采用未曾應(yīng)用過的藥物和估計有效的藥物，設(shè)計經(jīng)驗(yàn)性方案

調(diào)整獲得可靠的DST結(jié)果后，對方案進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化或個體化治療

耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的實(shí)施路徑（一）【無DST結(jié)果的復(fù)治結(jié)核病】

耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的實(shí)施路徑（二）【DST結(jié)果提示耐藥的結(jié)核病】

設(shè)計

方案根據(jù)DST結(jié)果確定耐藥類型，根據(jù)患者對藥物的耐受情況給予標(biāo)準(zhǔn)化或個體化治療

再次

送檢再次送檢痰液行結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和DST，驗(yàn)證以往的細(xì)菌學(xué)檢測結(jié)果和及時發(fā)現(xiàn)新的藥物耐藥

調(diào)整再次獲得DST結(jié)果后，符合者繼續(xù)采用原方案治療；不符合時，重復(fù)DST或送交專家組討論DST治療有效療效不佳初始耐藥?停藥觀察?每3月查痰

復(fù)發(fā)按照復(fù)治耐藥路徑治療

痊愈?療程完

成停藥

惡化DST?繼續(xù)原方案?每3個月復(fù)查

痰

再次證實(shí)

耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的實(shí)施路徑（三）【初治耐藥者的處理步驟】抗結(jié)核藥物345

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8了解抗結(jié)核藥物的五組分類、使用方法和不良反應(yīng)抗結(jié)核藥的5組分類耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案345

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8介紹各種耐藥結(jié)核病類型的化學(xué)治療方案RR-TB用藥強(qiáng)度、療程均

大于不含RFP耐藥者相同耐藥組合、病變嚴(yán)重

程度不同的方案不同兩個較新

的理念耐藥結(jié)核病化學(xué)治療轉(zhuǎn)歸345

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8掌握耐藥結(jié)核病化學(xué)治療轉(zhuǎn)歸的評估標(biāo)準(zhǔn)治愈：患者規(guī)則用藥，強(qiáng)化期結(jié)束后連續(xù)3次以上，每次間隔至少30天痰結(jié)核菌培養(yǎng)陰性，而且沒有治療失敗的證據(jù)。完成治療：患者規(guī)則用