南醫(yī)大藥物分析第11章-吩噻嗪類抗精神病藥物的分析

藥物分析第十一章吩噻嗪類抗精神病藥物的分析教學(xué)目的與要求掌握吩噻嗪類抗精神病藥物的基本結(jié)構(gòu)和特征。掌握吩噻嗪類抗精神病藥物的鑒別試驗(yàn)和含量測(cè)定方法。了解吩噻嗪類抗精神病藥物的雜質(zhì)檢查要求。第一節(jié)基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)吩噻嗪類藥物為苯并噻嗪的衍生物，分子結(jié)構(gòu)中均含有硫氮雜蒽母核，基本結(jié)構(gòu)如下：R’:-H、-Cl、-CF3、-COCH3、-SCH2CH3R:具有2～3碳鏈的二甲或二乙胺基，或含氮雜環(huán)如哌嗪和哌啶的衍生物第一節(jié)基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)典型藥物分子結(jié)構(gòu)鹽酸異丙嗪第一節(jié)基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)典型藥物分子結(jié)構(gòu)鹽酸氯丙嗪第一節(jié)基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)典型藥物分子結(jié)構(gòu)奮乃靜第一節(jié)基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)典型藥物分子結(jié)構(gòu)鹽酸氟奮乃靜第一節(jié)基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)典型藥物分子結(jié)構(gòu)氟奮乃靜第一節(jié)基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)典型藥物分子結(jié)構(gòu)鹽酸三氟拉嗪第一節(jié)基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)典型藥物分子結(jié)構(gòu)鹽酸硫利達(dá)嗪一、弱堿性主要理化性質(zhì)具有弱堿性，極弱脂肪烴氨基、哌嗪及哌啶等衍生物所含氮原子堿性較強(qiáng)，可用于鑒別和含量測(cè)定二、易氧化性主要理化性質(zhì)易被硫酸、硝酸、過氧化氫、三氯化鐵氧化，可用于鑒別和含量測(cè)定，過程與產(chǎn)物比較復(fù)雜藥物硫酸硝酸過氧化氫鹽酸氯丙嗪－顯紅色，漸變?yōu)榈S色－鹽酸異丙嗪顯櫻桃紅色，放置后顏色漸變深生成紅色沉淀，加熱即溶解，溶液由紅色轉(zhuǎn)變?yōu)槌赛S色－奮乃靜－－顯深紅色，放置后紅色漸褪去鹽酸氟奮乃靜顯淡紅色，溫?zé)岷笞兂杉t褐色－－鹽酸三氟拉嗪－生成微帶紅色的白色沉淀；放置后，紅色變深，加熱后變黃色－鹽酸硫利達(dá)嗪顯藍(lán)色－－具體例子三、與金屬離子配合呈色主要理化性質(zhì)可與鈀離子配合生成有色化合物，可用于鑒別和含量測(cè)定。氧化產(chǎn)物亞砜和砜無此反應(yīng)機(jī)理四、紫外光吸收特性主要理化性質(zhì)硫氮雜蒽母核為共軛三環(huán)的π系統(tǒng)，紫外區(qū)三個(gè)吸收峰值，約205nm、254nm、300nm，最強(qiáng)多在254nm附近，根據(jù)2位、10位取代基不同，可引起最大吸收峰的位移。當(dāng)母核的二價(jià)硫被氧化為砜或亞砜，則呈現(xiàn)四個(gè)峰值。藥物溶劑C(μg/ml)λmax(nm)A百分吸收系數(shù)鹽酸氯丙嗪鹽酸(9→1000)52540.46915306－－鹽酸異丙嗪鹽酸(0.1mol/L)6249－883~937奮乃靜無水乙醇72580.65－鹽酸氟奮乃靜鹽酸(9→1000)10255－553~593鹽酸三氟拉嗪鹽酸(1→20)10256－630鹽酸硫利達(dá)嗪乙醇8264與315－－五、紅外吸收特性譜圖見書第二節(jié)鑒別試驗(yàn)一般采用化學(xué)、光譜、色譜及其它方法進(jìn)行鑒別第二節(jié)鑒別試驗(yàn)化學(xué)鑒別法吩噻嗪類藥物具有弱堿性、易氧化性、與金屬離子配合呈色的特性可采用與生物堿沉淀劑、氧化顯色反應(yīng)、與鈀離子配合呈色反應(yīng)來鑒別本類藥物第二節(jié)鑒別試驗(yàn)與生物沉淀劑反應(yīng)JP15鹽酸氯丙嗪的鑒別方法取本品約0.1g，加水20mL溶解后，加稀鹽酸3滴與三硝基苯酚試液10mL，靜置5小時(shí)，生成沉淀，濾過；沉淀用水洗滌后，以少量丙酮重結(jié)晶，于105℃干燥1小時(shí)，熔點(diǎn)為175~179℃。JP15鹽酸氯丙嗪片的鑒別同上第二節(jié)鑒別試驗(yàn)氧化顯色反應(yīng)常用氧化劑硫酸硝酸過氧化氫三氯化鐵藥物硫酸硝酸過氧化氫鹽酸氯丙嗪－顯紅色，漸變?yōu)榈S色－鹽酸異丙嗪顯櫻桃紅色，放置后顏色漸變深生成紅色沉淀，加熱即溶解，溶液由紅色轉(zhuǎn)變?yōu)槌赛S色－奮乃靜－－顯深紅色，放置后紅色漸褪去鹽酸氟奮乃靜顯淡紅色，溫?zé)岷笞兂杉t褐色－－鹽酸三氟拉嗪－生成微帶紅色的白色沉淀；放置后，紅色變深，加熱后變黃色－鹽酸硫利達(dá)嗪顯藍(lán)色－－具體例子常見顯色與鈀離子配合顯色ChP2010癸氟奮乃靜鑒別法：取本品約50mg，加甲醇2mL溶解后，加0.1%氯化鈀溶液3mL，即有沉淀生成，并顯紅色，再加過量的氯化鈀溶液，顏色變深。與鈀離子配合顯色含鹵素取代基的反應(yīng)奮乃靜綠色Cu焰色反應(yīng)（如氟奮乃靜等含氟有機(jī)藥物）紅色黃色顯色反應(yīng)氯化物的鑒別反應(yīng)與硝酸銀的反應(yīng)二氧化錳氧化反應(yīng)鑒別反應(yīng)光譜法紅外光譜法紫外可見鹽酸氯丙嗪標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照硫氮雜蒽205nm254nm300nm色譜法TLCRf供試品斑點(diǎn)對(duì)照品斑點(diǎn)HPLC供試品對(duì)照品tR其它方法測(cè)定熔點(diǎn)It’sverysimple!第三節(jié)有關(guān)物質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)主要包括殘留原料及中間產(chǎn)物副產(chǎn)物藥物的氧化產(chǎn)物性質(zhì)與結(jié)構(gòu)具有一定的相似性HPLCTLC進(jìn)行鑒別鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查合成路線鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查合成路線鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查合成路線鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)檢查鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)檢查鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)檢查鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)檢查鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)檢查方法鹽酸氯丙嗪HPLC法檢查的是很多有關(guān)物質(zhì)TLC法Chp2010檢查法：避光操作。取本品20mg，置50mL量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取適量，用流動(dòng)相定量稀釋制成每1mL中含2μg的溶液，作為對(duì)照溶液。照高效液相色譜法試驗(yàn)，用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-0.5%三氟乙酸（用四甲基乙二胺調(diào)節(jié)pH至5.3）（50：50）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm。取對(duì)照溶液10μL注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%。精密量取供試品溶液和對(duì)照溶液各10μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的4倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積（0.5%），各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍（1.0%）。鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查奮乃靜及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查合成路線奮乃靜及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查合成路線奮乃靜及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查奮乃靜有關(guān)物質(zhì)檢查方法色譜法第四節(jié)含量測(cè)定含量測(cè)定酸堿滴定法分光光度法HPLC法HPLC-MS弱堿性金屬離子配位呈色紫外光吸收特性紫外光吸收特性第四節(jié)含量測(cè)定酸堿滴定法非水滴定法乙醇-水溶液滴定法高氯酸+冰醋酸醋酐的作用溫度的影響NaOH滴定法電位滴定法指示終點(diǎn)第四節(jié)含量測(cè)定分光光度法直接分光光度法提取后分光光度法提取后雙波長(zhǎng)分光光度法二階導(dǎo)數(shù)分光光度法純度較高,雜質(zhì)、輔料無干擾或干擾易排除測(cè)定此類藥物制劑，可應(yīng)用提取排除干擾提取不能完全排除干擾，而藥物的氧化物同樣能被提取，這時(shí)可用在一定條件下可以方便地消除前兩種藥物中所產(chǎn)生的干擾鈀離子比色法鈀離子配位特性二階導(dǎo)數(shù)光譜第四節(jié)含量測(cè)定HPLC法RP-HPLCIon-RP-HPLC法分離效果不理想藥物極性較強(qiáng)，保留時(shí)間弱形成離子對(duì)，保留時(shí)間大大增加分離效果改善第四節(jié)含量測(cè)定固定相：十八烷基硅烷鍵合硅膠（ODS）流動(dòng)相：水－甲醇或水－乙腈系統(tǒng)，極性較強(qiáng)

極性較強(qiáng)的組分在分離時(shí)先流出柱子，極性較弱的組分后流出柱子，適合于共存組分極性差異較大樣品的分析。雜環(huán)類藥物分析一般加入掃尾劑二乙胺或三乙胺。RP-HPLC第四節(jié)含量測(cè)定主要采用烷基磺酸鹽（如戊烷磺酸鈉、庚烷磺酸鈉）或其他鹽類。影響條件：流動(dòng)相一般呈酸性，以利于生物堿的離解；離子對(duì)試劑的非極性部分越大，形成的離子對(duì)分配系數(shù)越大，保留時(shí)間越長(zhǎng)（十二烷基磺酸鈉＞庚烷磺酸鈉＞戊烷磺酸鈉）。Ion-RP-HPLC法第四節(jié)含量測(cè)定LC-MS/MS三重四極桿(QQQ)HPLC-MS練習(xí)與思考1、能夠與鹽酸氯丙嗪反應(yīng)生成沉淀的試劑是A、三硝基苯酚B、三氯化鐵C、茜素鋯D、堿性酒石酸銅E、氯化鋇練習(xí)與思考2、下列藥品中置于銅網(wǎng)上燃燒，火焰顯綠色的是A、奮乃靜B、氟奮乃靜C、癸氟奮乃靜D、異丙嗪E、硫利達(dá)嗪練習(xí)與思考3、2位含氟取代基的吩噻嗪類藥物經(jīng)有機(jī)破壞后在酸性條件下與顯色劑反應(yīng)顯色，所用的顯色劑是A、三氯化鐵B、亞硝基鐵氰化鈉C、茜素磺酸鈉D、茜素鋯E、2，4-二硝基氯苯練習(xí)與思考4、USP32-NF27采用TLC法鑒別奮乃靜注射液，為抑制奮乃靜與硅膠基團(tuán)的結(jié)合，減輕斑點(diǎn)拖尾，在丙酮展開劑中加入的是A、冰醋酸B、醋酐C、氨水D、三氯甲烷E、甲醇練習(xí)與思考5、吩噻嗪類藥物的理化性質(zhì)有A、多個(gè)吸收峰的紫外光譜特征B、易被氧化C、可以與金屬離子絡(luò)合D、雜環(huán)上的氮原子堿性極弱E、側(cè)鏈上的氮原子堿性較強(qiáng)練習(xí)與思考6、吩噻嗪類藥物的母核在下列波長(zhǎng)處有最大吸收的有A、205nmB、220nmC、254nmD、289nmE、300nm練習(xí)與思考7、請(qǐng)采用適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)方法將鹽酸氯丙嗪（A）、癸氟奮乃靜（B）和奮乃靜（C）三種藥物區(qū)分開。練習(xí)與思考8、鹽酸氯丙