農(nóng)藥出口登記的攔路虎-原藥等同性認(rèn)定

主要(zhǔyào)內(nèi)容1。中國農(nóng)藥出口登記現(xiàn)狀；2。原藥等同性認(rèn)定-FAO有關(guān)規(guī)定；3。農(nóng)藥企業(yè)如何(rúhé)應(yīng)對原藥等同性認(rèn)定。第二頁，共四十二頁。1.中國農(nóng)藥出口(chūkǒu)登記現(xiàn)狀

第三頁，共四十二頁。國際農(nóng)藥登記(dēngjì)資料要求概述

■產(chǎn)品(chǎnpǐn)化學(xué)（理化性質(zhì)、產(chǎn)品(chǎnpǐn)組成等）；■安全性（毒理學(xué)和環(huán)境毒理/生態(tài)毒理學(xué)資料）；■代謝、殘留和環(huán)境歸宿；■制造過程和質(zhì)量控制；■包裝和標(biāo)簽；■其他資料。第四頁，共四十二頁。三類不同國家(guójiā)對農(nóng)藥登記要求不同■歐盟各國、美國、日本、韓國等要求最高，取得登記需時3-4年；全部或絕大部分資料要求提供原始報(bào)告，而且要求GLP報(bào)告；■拉丁美洲（巴西、阿根廷），澳大利亞和新西蘭、俄羅斯等國家要求中等(zhōngděng)，取得登記需時2-3年；非洲部分國家如肯尼亞也要求較高；這些國家一部分資登記料要求實(shí)驗(yàn)報(bào)告，有些項(xiàng)目要求GLP報(bào)告；■非洲小國如加納以及亞洲大部分經(jīng)濟(jì)落后國家要求很低，一般不需要原始試驗(yàn)報(bào)告。但是馬來西亞要求、泰國等要求部分試驗(yàn)報(bào)告（GLP/non-GLP）。第五頁，共四十二頁。目前中國(zhōnɡɡuó)農(nóng)藥出口登記現(xiàn)狀■絕大部分農(nóng)藥是由當(dāng)?shù)乜蛻糇鳛榈怯浬暾埲巳〉玫怯浀?；■極少部分企業(yè)在海外注冊有自己的公司，可以作為登記申請人申請產(chǎn)品登記（如澳大利亞沙隆達(dá)是上海艾農(nóng)的獨(dú)資企業(yè)，目前在澳大利亞申請農(nóng)藥產(chǎn)品登記）；■中國農(nóng)藥企業(yè)或外貿(mào)公司只提供部分（要求較高的國家）或全部（要求低的國家）登記資料幫助當(dāng)?shù)乜蛻臬@得登記?！鲋袊壳耙揽孔陨?zìshēn)去歐盟、美國、日本獲得產(chǎn)品登記的可能性不大；到俄羅斯、烏克蘭、澳大利亞或新西蘭、巴西和阿根廷等獲得登記的可能性較大（需要一定投入）；完全有能力到那些經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)的國家（亞洲和非洲和中美洲）獲得登記。第六頁，共四十二頁。中國農(nóng)藥出口必須面對(miànduì)的最少登記要求

■中國農(nóng)藥在那些容易獲得登記的國家已經(jīng)飽和，競爭激烈，利潤下滑，進(jìn)一步開發(fā)的潛力很??；■暫時還不具有完全提供歐盟、美國、日本等國家要求的登記資料的能力；■中國農(nóng)藥目前面臨的主要任務(wù)是適當(dāng)增加投資力度，爭取在難度中等的國家如澳大利亞、阿根廷、西班牙、俄羅斯、烏克蘭、肯尼亞等國家獲得登記；■目前情況下中國農(nóng)藥企業(yè)最需要投資的是原藥產(chǎn)品的5批次全分析報(bào)告和部分（主要是六項(xiàng)急性毒性報(bào)告）或全部毒理學(xué)資料用于相同產(chǎn)品認(rèn)定；■制劑登記在不同要求相差較大(jiàodà)，有些國家仍然需要較大(jiàodà)投入（比如韓國）。第七頁，共四十二頁。2.原藥等同性認(rèn)定(rèndìng)-FAO有關(guān)規(guī)定第八頁，共四十二頁。什么(shénme)是原藥等同性？所謂等同性是指：不同來源的原藥在化學(xué)組成上的相似性。如果新來源的原藥與參照原藥的危害性等同或更安全，則可以認(rèn)為新來源的原藥與參照原藥等同。這是基于這樣的認(rèn)識：“化學(xué)上的等同物應(yīng)該具有等同的生物效應(yīng)(xiàoyìng)”（可以減少資料要求）。第九頁，共四十二頁。什么(shénme)原藥可以作為參照物？■參照原藥是那些全部風(fēng)險評價已經(jīng)完成而且(érqiě)已經(jīng)被某國主管部門做出接受登記決定的原藥；■只有那些已經(jīng)被列入ISO目錄的有明確結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的物質(zhì)才能作為等同性認(rèn)定的參照物或被認(rèn)定物。所以等同性認(rèn)定不涉及那些微生物有效成分、不涉及化學(xué)組成不明確的物質(zhì)如植物提取物、動物產(chǎn)物及其衍生物等。第十頁，共四十二頁。什么(shénme)時候需要原藥等同性認(rèn)定？■當(dāng)新的或不同的登記申請人要求登記“相同原藥”（與已經(jīng)獲得登記的某種原藥“相同”）時，中國農(nóng)藥出口多屬于此類；■當(dāng)改變生產(chǎn)過程或／和改變生產(chǎn)原料的質(zhì)量時，或／和改變生產(chǎn)地址，或／和增加一個(yīɡè)或多個生產(chǎn)地時（澳大利亞和美國原藥產(chǎn)地批準(zhǔn)與此類似）;■當(dāng)大規(guī)模商品化生產(chǎn)的產(chǎn)品資料需要與中試產(chǎn)品（或?qū)嶒?yàn)室小試產(chǎn)品）的資料進(jìn)行比較時(出口登記中少見).第十一頁，共四十二頁。等同性認(rèn)定(rèndìng)是一把雙刃劍！積極意義：等同性認(rèn)定的目的是減少不必要的各種試驗(yàn)，以節(jié)約各種資源和降低成本；負(fù)面影響：由于(yóuyú)等同性認(rèn)定在操作上的多變性容易使其演變成為“技術(shù)壁壘”，增強(qiáng)了登記申請獲準(zhǔn)的不確定性。第十二頁，共四十二頁。原藥等同性認(rèn)定(rèndìng)的要求■等同性認(rèn)定的依據(jù)是：

■原藥組成等同；

■和/或毒理學(xué)(甚至包括生態(tài)毒理學(xué))等同?！鰧?shí)際登記時不同國家(guójiā)對等同性認(rèn)定的資料要求不同：

■有些國家只要求原藥組成資料；

■有些國家要求原藥組成及毒理學(xué)資料。第十三頁，共四十二頁。FAO提出的原藥化學(xué)(huàxué)等同性認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)（2006）等同性認(rèn)定的主要標(biāo)準(zhǔn)是雜質(zhì)組成和含量?！鲭s質(zhì)的定義(dìngyì)：除有效成分和惰性組分（inerts）以外的，其他存在于原藥中的由生產(chǎn)過程產(chǎn)生的或在貯存過程中降解形成的任何物質(zhì)。第十四頁，共四十二頁?！鲋匾s質(zhì)（significantimpurities）：由于（生產(chǎn)(shēngchǎn)）過程變化產(chǎn)生的或可能產(chǎn)生的含量≥1g/kg的雜質(zhì)被視為重要雜質(zhì)。要明確雜質(zhì)的化學(xué)本質(zhì)（結(jié)構(gòu)鑒定），在產(chǎn)品規(guī)格中注明，還要標(biāo)明最高含量。根據(jù)雜質(zhì)的毒理學(xué)和生態(tài)毒理學(xué)特性，重要雜質(zhì)可能被作為相關(guān)雜質(zhì)或非相關(guān)雜質(zhì)對待。第十五頁，共四十二頁?！鱿嚓P(guān)雜質(zhì)（relevantimpurities）：生產(chǎn)過程或貯存過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，如果與有效成分相比其對健康或環(huán)境具有毒理學(xué)重要性，或者能對被處理作物產(chǎn)生藥害，或者影響有效成分的穩(wěn)定性（所以FAO把某些原藥產(chǎn)品的水分也作為相關(guān)雜質(zhì)），或造成其他不利影響，這些雜質(zhì)都被視為相關(guān)雜質(zhì)。同樣，要明確這些雜質(zhì)的化學(xué)本質(zhì)（結(jié)構(gòu)鑒定），在產(chǎn)品規(guī)格中注明(zhùmínɡ)并標(biāo)明最高含量。第十六頁，共四十二頁。FAO對原藥中相關(guān)雜質(zhì)(zázhì)（重要雜質(zhì)(zázhì)）的要求舉例TechnicalProductRelevantImpuritiesBenomyl2,3-diaminophenazine：Maximum0.5mg/kgofthebenomylcontent；2-amino-3-hydroxyphenazine：Maximum0.5mg/kgofthebenomylcontentDiazinonO,S-TEPP:Maximum0.2g/kg;S,S-TEPP:Maximum:2.5g/kgDimethoateOmethoate:Maximum2g/kg；Isodimethoate:Maximum3g/kg.Water:Maximum2g/kg.EndosulfanEndosulfan-ether:Maximum10g/kg；Endosulfan-alcohol:Maximum20g/kgFenitrothionS-ethylfenitrothion:Maximum20g/kgGlyphosateFormaldehyde:Maximum1.3g/kgoftheglyphosateacidcontentN-Nitrosoglyphosate:Maximum1mg/kgInsolublesin1MNaOH:Maximum:0.2g/kgHexazinoneCarbamicacid,ethylester(ethylcarbamate):Maximum0.05g/kg(50ppm).ParaquatdichlorideFree4,4'-bipyridyl:Maximum1.0g/kg(1000ppm).Totalterpyridines:Maximum0.001g/kg(1.0ppm).PicloramHexachlorobenzene:Maximum0.005%ofthepicloramacidcontent第十七頁，共四十二頁。如何判定(pàndìng)是否與參照物在化學(xué)上等同？必須滿足下列所有條件才被認(rèn)為化學(xué)等同：■原藥有效成分最低含量及雜質(zhì)(zázhì)組成與FAO/WHO已經(jīng)發(fā)布的產(chǎn)品規(guī)格吻合；■經(jīng)鑒定其純度（有時需要將異構(gòu)體比例計(jì)算在內(nèi)）不低于參照物且沒有發(fā)現(xiàn)新的雜質(zhì)；■所有非相關(guān)雜質(zhì)的經(jīng)鑒定（采用參照物的鑒定方法）其含量限不超過如下水平：參照物FAO規(guī)格規(guī)定的含量限待鑒定物最大允許增量≤6g/kg3g/kg>6g/kg含量限的50%第十八頁，共四十二頁。化學(xué)等同性認(rèn)定的三種(sānzhǒnɡ)結(jié)果■化學(xué)等同，不需要進(jìn)一步判定（結(jié)論明確）；■化學(xué)上不等同，因?yàn)樵谟行С煞肿畹秃亢拖嚓P(guān)雜質(zhì)等方面與FAO已制定的規(guī)格不符（結(jié)論明確）；■僅僅依據(jù)(yījù)化學(xué)等同性標(biāo)準(zhǔn)難以判定等同性（危害性），所以需要進(jìn)一步評價由于有效成分含量的變化或雜質(zhì)的不同是否會造成比參照物更嚴(yán)重的危害。第十九頁，共四十二頁。僅僅(jǐnjǐn)依靠雜質(zhì)組成難以確定等同性時怎么辦？

主要依據(jù)現(xiàn)有的資料進(jìn)行評價，得出的結(jié)論可能有三種：

——新來源的原藥不會造成更大的危害，因此與參照物等同（明確結(jié)論）；

——新來源的原藥與參照物不等同，因?yàn)樗葏⒄瘴镌斐筛笪：Γ鞔_結(jié)論）；

——新來源的原藥含有一種或多種毒理學(xué)（生態(tài)毒理學(xué)）不明的雜質(zhì)，所以需要(xūyào)更多的資料做評價（如果要求毒理試驗(yàn)數(shù)據(jù)，則需要(xūyào)強(qiáng)有力的理由），實(shí)際就是需要毒理學(xué)等同性認(rèn)定。第二十頁，共四十二頁。需要毒理學(xué)等同性認(rèn)定(rèndìng)的雜質(zhì)可能有三種情形■沒有毒理學(xué)影響的雜質(zhì)：已知毒性很低的雜質(zhì)（不重要的惰性組分、礦物鹽、水等），一般不需要額外的毒理資料，但是需要提交合理的案例；■具有已知毒理學(xué)影響的雜質(zhì)：如果存在某種新雜質(zhì)（參照物中沒有的），則必須提交很好的資料來證明該雜質(zhì)不會使新來源的原藥比參照原藥更具危害性，不能提交足夠證據(jù)就視為不等同。如果雜質(zhì)是參照物中也有的而且是相關(guān)雜質(zhì)，則需要進(jìn)一步評價該雜質(zhì)的量是否可被接受。■毒理學(xué)影響未知而且含量超過(chāoguò)1g/kg的新雜質(zhì)或者含量增加（與參照物比）的非相關(guān)性重要雜質(zhì)：這些雜質(zhì)需要進(jìn)一步評價。只有當(dāng)雜質(zhì)的毒害作用比較肯定時才能要求做進(jìn)一步的動物試驗(yàn)。毒理學(xué)評價時，專家的判斷是非常重要的?！颋AO提出了毒理學(xué)（生態(tài)毒理學(xué)）的等同性評價標(biāo)準(zhǔn)。第二十一頁，共四十二頁。3.農(nóng)藥企業(yè)如何(rúhé)應(yīng)對原藥等同性認(rèn)定第二十二頁，共四十二頁。首先(shǒuxiān)需要正確認(rèn)識等同性認(rèn)定■

FAO目前已經(jīng)制定的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量有限，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足農(nóng)藥產(chǎn)品開發(fā)的速度；很多產(chǎn)品的化學(xué)等同性沒有合理的參照物；■只有少數(shù)國家明確采用了FAO等同性認(rèn)定方法：巴西、阿根廷、南非等。美國在制定自己的等同性認(rèn)定方法，澳大利亞有類似FAO的方法（以化學(xué)等同性為主，也制定了400多種原藥的標(biāo)準(zhǔn)）；但是事實(shí)上很多國家在不同程度(chéngdù)上以不同方式在使用著類似等同性認(rèn)定的思路來要求農(nóng)藥登記資料；■很多國家可能采用已經(jīng)獲得登記的跨國過公司的產(chǎn)品作為參照物；然而跨國公司的產(chǎn)品具有很多不確定性，情況不明；■通過等同性認(rèn)定的方法，減少實(shí)驗(yàn)資料的要求應(yīng)該是未來的大趨勢；■導(dǎo)致中國產(chǎn)品“無所適從、誠惶誠恐”，害怕面對“等同性認(rèn)定”。第二十三頁，共四十二頁。做好原藥5批次全分析(fēnxī)是應(yīng)對原藥等同性認(rèn)定的關(guān)鍵農(nóng)藥原藥全分析(fēnxī)的種類（根據(jù)等同性認(rèn)定要求）全分析類別分析指標(biāo)狹義全分析原藥化學(xué)組成（包括雜質(zhì)、異構(gòu)體、添加劑如穩(wěn)定劑、水分）廣義全分析包括原藥化學(xué)組成（包括雜質(zhì)、異構(gòu)體、添加劑如穩(wěn)定劑、水分）及丙酮不溶物、干燥失重、酸/堿度和/或其他理化指標(biāo)。實(shí)際包括的項(xiàng)目視不同原藥的特性而定，一般需要參照FAO農(nóng)藥規(guī)格對不同品種原藥的質(zhì)量要求，或參照某些國家的要求。第二十四頁，共四十二頁。做好5批次全分析(fēnxī)需要考慮的因素■5批次全分析用到什么國家？■目的國有沒有具體要求[GLP,Non-GLP,是否要求實(shí)驗(yàn)室的GLP證書，對報(bào)告(bàogào)具體內(nèi)容的要求（歐盟、美國、澳大利亞有具體要求）]；■實(shí)驗(yàn)室是否歷史悠久、經(jīng)驗(yàn)豐富，對目標(biāo)產(chǎn)品經(jīng)驗(yàn)如何，其報(bào)告被那些國家接受過；GLP實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)得到那些國家的互認(rèn)；第二十五頁，共四十二頁。■實(shí)驗(yàn)室對原藥樣品的要求：是否要求相關(guān)工藝路線、原材料規(guī)格、雜質(zhì)信息甚至雜質(zhì)標(biāo)樣、該實(shí)驗(yàn)室是否有現(xiàn)成的相應(yīng)雜質(zhì)標(biāo)樣、沒有的話是否可以自己合成還是需要請別人合成、完成報(bào)告需要的時間和費(fèi)用，試驗(yàn)費(fèi)用是否會在試驗(yàn)過程中有不可預(yù)測的變化，試驗(yàn)包括(bāokuò)那些具體項(xiàng)目（是否包括(bāokuò)一些理化指標(biāo)），有什么樣的分析測試儀器設(shè)備，是否能夠按照FAO產(chǎn)品規(guī)格要求進(jìn)行試驗(yàn)，報(bào)告撰寫的格式是怎樣的；實(shí)驗(yàn)室是否愿意提供GLP資格這證明；■與實(shí)驗(yàn)室之間的溝通是否順暢等；第二十六頁，共四十二頁?！鲫P(guān)于樣品準(zhǔn)備：首先了解FAO，或其他國家對原藥樣品純度的要求，在沒有國際或國家標(biāo)準(zhǔn)的前提下，了解提供什么含量的樣品為好（需要了解跨國公司的產(chǎn)品純度），當(dāng)然最好不要脫離工廠的實(shí)際生產(chǎn)能力；■與樣品有關(guān)的資料或材料：樣品生產(chǎn)批號、樣品分析單(COA),MSDS,工藝路線、原料規(guī)格等需要認(rèn)真準(zhǔn)備，以備需要；■簽訂試驗(yàn)合同：需要依據(jù)上述問題盡可能詳細(xì)地在合同內(nèi)體現(xiàn)雙方的權(quán)利和義務(wù)，在正式報(bào)告形成之前要求事先審查報(bào)告草稿，有權(quán)提出(tíchū)修改意見等。往往我們是被動接受實(shí)驗(yàn)室單方面提出(tíchū)的合同，要有提出(tíchū)合同修改意見的勇氣。第二十七頁，共四十二頁。GLP實(shí)驗(yàn)室的選擇(xuǎnzé)CountryGLPLab（ProductChemistry）ArgentinaMICROQUIMS.A.AustraliaAgriforScientificPtyLtdBrazilBioagriLaboratoriesLtdChinaNutriChemLaboratoryCo.Ltd.FranceANADIAGIndia1.JaiResearchFoundation2.RallisResearchCenter3.InternationalInstituteofBiotechnologyandToxicology(IIBAT)=FormerlyknownasFredrickInstituteofPlantProtectionandToxicology(FIPPAT)ItalyChemServiceSwitzerlandRCCLtd(alsoinIndia)USAStillmeadow,Inc.SouthwestResearchInstitute第二十八頁，共四十二頁。關(guān)于吡蟲啉原藥全分析(fēnxī)和毒理學(xué)試驗(yàn)費(fèi)用調(diào)查實(shí)驗(yàn)室名稱5批次全分析費(fèi)用毒理學(xué)項(xiàng)目及其費(fèi)用實(shí)驗(yàn)室被全世界接受的程度澳大利亞AgriForScientificPtyLtd,15295.00（美元）2月15日匯率無此項(xiàng)服務(wù)OECD國家接受美國StillmeadowInc.12700.00（美元）2008年漲價了急性六項(xiàng)18000-20000(美元)OECD國家接受（美國實(shí)驗(yàn)室不能提供GLP證書）瑞士(印度分部)RCCLimited20000.00（美元）急性毒理學(xué)六項(xiàng)2-2.5萬美元OECD國家接受5批次全分析(fēnxī)報(bào)價比較EU>>US/Argentina/Brazil/>Australia≥India

第二十九頁，共四十二頁。根據(jù)(gēnjù)需要選擇GLP或Non-GLP報(bào)告

PriceindicationquotedbyAgriForScientificPtyLtd.(AU$)TechnicalProduct

PriceIndication

GLPNon-GLP2,4-D13,91519,850DioxinsanalysisisAU$$7,500.Pendimethalin11,21519,280imidacliprid7,970.0016,827.00Tricyclazole7,490.0015,105.00Benazolin-ethyl7,520.0015,139.00Pendimenthalin10,735.0018,238.00第三十頁，共四十二頁。5批次全分析的技術(shù)(jìshù)問題

5批次分析的主要技術(shù)目標(biāo)：

把原藥樣品中含量超過1g/kg的重要雜質(zhì)（包括水分），尤其是相關(guān)雜質(zhì)，定性定量地分析出來(chūlái)，一般還需要測定其他項(xiàng)目（如丙酮不溶物、灼燒殘余物、酸度等），某些產(chǎn)品還還測定特殊項(xiàng)目（如草甘膦原藥中的氫氧化鈉不溶物）。第三十一頁，共四十二頁。理想的5批次全分析(fēnxī)應(yīng)該怎么做？■理想的全分析應(yīng)該是把原藥中含有的主要雜質(zhì)（這里主要指有機(jī)雜質(zhì)）分離出來，并使其達(dá)到一定的純度和積累到一定的量，然后做出每個雜質(zhì)的四大譜圖（MS/NMR/IR/UV），有時需要進(jìn)一步的譜圖如二維NMR等，再根據(jù)譜圖結(jié)合產(chǎn)品工藝過程等有關(guān)信息確定出每個雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)?！鲑徺I、純化或合成雜質(zhì)：經(jīng)過結(jié)構(gòu)鑒定的雜質(zhì)，如果是商品化的已知化合物，可以(kěyǐ)在國內(nèi)外購買其標(biāo)準(zhǔn)品作為標(biāo)樣使用；如果是購買不到的雜質(zhì)，可以(kěyǐ)通過將分離得第三十二頁，共四十二頁。到的雜質(zhì)樣品進(jìn)一步純化達(dá)到標(biāo)樣要求之后作為標(biāo)樣使用，或者通過合成的辦法獲得（純化或合成的需要結(jié)構(gòu)鑒定和含量分析數(shù)據(jù)才能(cáinéng)判斷其能否用作標(biāo)樣）?！霾捎秒s質(zhì)標(biāo)樣作為參照物采用色譜方法或其他方法對原藥樣品中的雜質(zhì)進(jìn)行定量分析；針對每個組分建立分析方法，每個分析方法都需要進(jìn)行確證；但是上述過程可能需要很多時間和經(jīng)費(fèi)，難度也很大，所以目前國內(nèi)外實(shí)驗(yàn)室都很少采用。第三十三頁，共四十二頁。四大(sìdà)譜的作用

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MS-確定化合物準(zhǔn)確的分子式；提供某些一級結(jié)構(gòu)信息；■NMR（1H/13C）-提供質(zhì)子（H）和碳骨架信息，把各種元素(yuánsù)和集團(tuán)連接起來；■IR-指出分子中可能存在的官能團(tuán)，計(jì)算環(huán)加雙鍵數(shù)，以及對化合物作最終的指紋鑒定；■UV-主要提供化合物的共軛體系或某些羰基等存在的信息，UV和IR有時可以提供重復(fù)的結(jié)構(gòu)信息，可以相互印證；■有些結(jié)構(gòu)信息在各個譜圖上可能都能顯示出來，也起到相互印證的作用；■總之，只有綜合運(yùn)用各種手段才能準(zhǔn)確的確定未知物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，而且需要圖譜解析人員有豐富的經(jīng)驗(yàn)。第三十四頁，共四十二頁。目前廣泛(guǎngfàn)采用的5批次全分析方法■采用HPLC-MS或GC-MS確定重要雜質(zhì)（>1g/kg）的數(shù)量；■多數(shù)僅根據(jù)HPLC-MS/MS或GC-MS來確定雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)；因?yàn)榇藭r無法獲得雜質(zhì)的IR/NMR/UV圖譜(如果用HPLC-UV可獲得UV圖譜)；■有些購買、合成雜質(zhì)標(biāo)樣（用四大譜對合成的雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行確認(rèn)）；把合成的雜質(zhì)經(jīng)適當(dāng)(shìdàng)純化作為標(biāo)樣；標(biāo)樣用于雜質(zhì)分析方法的建立以及對原藥雜質(zhì)進(jìn)行定量分析；獲得的雜質(zhì)標(biāo)樣還可以用來反證前面根據(jù)MS對雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)鑒定是否正確；■有的沒有任何雜質(zhì)（不購買不合成雜質(zhì)），采用面積歸一化或其他手段（如將有效成分作為“標(biāo)樣”對有關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行定量）對雜質(zhì)進(jìn)行定量分析；■分析其他項(xiàng)目如水分含量等；■撰寫分析報(bào)告。第三十五頁，共四十二頁。常見的5批次全分析報(bào)告存在的主要問題■沒有雜質(zhì)標(biāo)樣，甚至(shènzhì)僅靠GC-MS/HPLC-MS貿(mào)然對雜質(zhì)做出結(jié)構(gòu)判斷；■NMR譜圖只做1H-NMR或13C-NMR其一；■定量分析普遍采用HPLC或GC面積歸一化法，有很大不合理性；■在沒有分離雜質(zhì)的情況下無法提供原藥中所含雜質(zhì)的全部四大譜圖【GC/HPLC-MS,HPLC-NMR（1H，要求5%以上濃度）,HPLC-UV，GC-IR(要求1-2%濃度)】；■自行合成的雜質(zhì)在沒有達(dá)到標(biāo)樣要求的情況下作為標(biāo)樣使用，并沒有結(jié)構(gòu)鑒定需要的四大譜圖。第三十六頁，共四十二頁。什么是合理(hélǐ)的5批此次全分報(bào)告■采用合理的手段對原藥中的主要雜質(zhì)（尤其是相關(guān)(xiāngguān)雜質(zhì)）進(jìn)行定性鑒定（先進(jìn)行粗篩，然后選定代表性批次進(jìn)行雜質(zhì)定性）；■對所用的有效成分標(biāo)樣及雜質(zhì)標(biāo)樣的來源/結(jié)構(gòu)鑒定信息要有交待；無法得到的雜質(zhì)需要從樣品中分離純化，并用各種方法予以鑒定；■對有效成份和雜質(zhì)的進(jìn)行定量分析，采用HPLC-UV檢測時，要對不同待測組分的最佳UV吸收波長分別予以確定，不能用一個波長定量所有組分并用面積歸一化方法得出含量；■有效成分和雜質(zhì)的分析方法都應(yīng)該經(jīng)過確證并提供確證數(shù)據(jù)，但是公認(rèn)的CIPAC，AOAC等方法一般不需要確證；■在了解制造過程以及所用原料的前提之下應(yīng)該對雜質(zhì)的產(chǎn)生做出適當(dāng)解釋；■要求提供各種代表性譜圖，各種圖譜要求清晰可辨，對其在結(jié)構(gòu)鑒定中的作用要有合理的解釋和說明；■丙酮不溶物、灼燒殘?jiān)?、酸度等不能隨意計(jì)算在物料平衡之中；■物料平衡做到在98-102%的范圍內(nèi)。第三十七頁，共四