血液腫瘤科常見疾病診療指南

PAGEPAGE6血液腫瘤科常見疾病診療指南第一節(jié)兒童急性淋巴細胞白血病【診斷及診斷依據(jù)】根據(jù)《臨床診療指南－小兒內(nèi)科分冊》(中華醫(yī)學會編著，人民衛(wèi)生出版社)，《諸福棠實用兒科學(第七版)》(人民衛(wèi)生出版社),《血液病診斷及療效標準(第三版)》(張之南、沈悌主編著，科學出版社)。(一)體檢：可有發(fā)熱、皮膚粘膜蒼白、皮膚出血點及瘀斑、淋巴結(jié)及肝脾腫大、胸骨壓痛等。(二)血細胞計數(shù)及分類。(三)骨髓檢查：形態(tài)學(包括組化檢查)。骨髓原始幼稚細胞≥30%.(四)免疫分型。(五)細胞遺傳學：核型分析，F(xiàn)ISH(必要時)。(六)白血病相關(guān)基因?！疚ｋU度分組標準】(一)標危組：必須同時滿足以下所有條件：1.年齡≥1歲且＜10歲；2.WBC＜50×109/L；3.潑尼松反應(yīng)良好(第8天外周血白血病細胞＜1×109/L)；4.非T-ALL；5.非成熟B-ALL；6.無t(9;22)或BCR/ABL融合基因；無t(4;11)或MLL/AF4融合基因；無(1;19)或E2A/PBX1融合基因；7.治療第15天骨髓呈M1(原幼淋細胞＜5%)或M2(原幼淋細胞5%-25%)，第33天骨髓完全緩解。(二)中危組：必須同時滿足以下4個條件：1.無t(9;22)或BCR/ABL融合基因；無t(4;11)或MLL/AF4融合基因；2.潑尼松反應(yīng)良好(第8天外周血白血病細胞＜1×109/L)；3.標危誘導(dǎo)緩解治療第15天骨髓呈M3(原幼淋細胞＞25%)或中危誘導(dǎo)緩解治療第15天骨髓呈M1/M2；4.如有條件進行微小殘留病(MRD)檢測，則第33天MRD＜10－2。同時至少符合以下條件之一：5.WBC≥50×109/L；6.年齡≥10歲；7.T-ALL；8.t(1;19)或E2A/PBX1融合基因陽性；9.年齡＜1歲且無MLL基因重排。(三)高危組：必須滿足下列條件之一：1.潑尼松反應(yīng)不良(第8天外周血白血病細胞＞1×109/L)；2.t(9;22)或BCR/ABL融合基因陽性；3.t(4;11)或MLL/AF4融合基因陽性；4.中危誘導(dǎo)緩解治療第15天骨髓呈M3；5.第33天骨髓形態(tài)學未緩解(＞5％)，呈M2/M3；6.如有條件進行MRD檢測，則第33天MRD≥10－2，或第12周MRD≥10－3?！具x擇治療方案的依據(jù)】根據(jù)《臨床診療指南－小兒內(nèi)科分冊》(中華醫(yī)學會編著，人民衛(wèi)生出版社)，《諸福棠實用兒科學(第七版)》(人民衛(wèi)生出版社)(一)初始誘導(dǎo)化療方案：VDLP(D)方案：長春新堿(VCR)1.5mg·m-2·d-1，每周1次，共4次，每次最大絕對量不超過2mg；柔紅霉素(DNR)30mg·m-2·d-1，每周1次，共2-4次；潑尼松(PDN)45-60mg·m-2·d-1，d1-28，第29-35天遞減至停?；蛘逷DN45-60mg·m-2·d-1，d1-7，地塞米松(DXM)6-8mg·m-2·d-1，d8-28，第29-35天遞減至停。PDN試驗d1-7,從足量的25%用起，根據(jù)臨床反應(yīng)逐漸加至足量，7天內(nèi)累積劑量>210mg·m-2，對于腫瘤負荷大的患者可減低起始劑量(0.2-0.5mg·kg-1·d-1)，以免發(fā)生腫瘤溶解綜合征，d8評估。(二)緩解后鞏固治療：1.CAM方案:環(huán)磷酰胺(CTX)800-1000mg·m-2·d-1，1次；阿糖胞苷(Ara-C)75-100mg·m-2·d-1，共7-8天；6-巰基嘌呤(6-MP)60-75mg·m-2·d-1，共7-14天。中危組患者重復(fù)一次CAM方案。2.mM方案：四氫葉酸鈣(CF)15mg·m-2，6小時1次，3-8次，根據(jù)MTX血藥濃度給予調(diào)整；6-MP25mg·m-2·d-1,不超過56天，根據(jù)WBC調(diào)整劑量。上述方案實施期間需要進行水化、堿化。(三)延遲強化治療：1.VDLP(D)方案：VCR1.5mg·m-2·d-1，每周1次，共3次，每次最大絕對量不超過2mg；L-asp5000-10000u·m-2·d-1，共4-8次；PDN45-60mg·m-2·d-1或DXM6-8mg·m-2·d-1，d1-7，d15-21。2.CAM方案:CTX800-1000mg·m-2·d-1，1次；Ara-C75-100mg·m-2·d-1，共7-8天；6-MP60-75mg·m-2·d-1，共7-14天。中危組患者中間插入8周維持治療(即用8周6-MP+MTX方案，具體方案見下)。之后，中危組患者重復(fù)一次上述VDLP(D)和CAM方案。(四)維持治療方案：1.6-MP+MTX方案：6-MP50mg·m-2·d-1，持續(xù)睡前空腹口服；MTX15-30mg·m-2，每周1次，口服或肌注，持續(xù)至終止治療(男2.5-3年，女2-2.5年)。根據(jù)WBC調(diào)整方案中的藥物劑量。2.VD方案(6-MP+MTX方案期間每4-8周插入)：VCR1.5mg·m-2·d-1，1次，每次最大絕對量不超過2mg；DXM6-8mg·m-2·d-1，d1-7。(五)中樞神經(jīng)白血病(CNSL)的防治：腰穿及鞘內(nèi)注射至少16-24次。根據(jù)危險度分組可單用MTX或三聯(lián)鞘注，具體藥物劑量如下：初診時即診斷CNSL的患兒，年齡<1歲不放療，年齡≥1歲者，需接受相應(yīng)劑量頭顱放療?！就耆徑獾膬和疉LL臨床路徑】一、完全緩解的ALL臨床路徑標準住院流程(一)臨床路徑標準住院日為21天內(nèi)。(二)進入路徑標準。1.第一診斷必須符合兒童急性淋巴細胞白血病(ALL)疾病編碼(ICD10：C91.002)的標危、中危組患者。2.經(jīng)誘導(dǎo)化療達完全緩解(CR)。3.當患者同時具有其他疾病診斷時，但在住院期間不需要特殊處理也不影響第一診斷的臨床路徑流程實施時，可以進入路徑。(三)完善入院常規(guī)檢查需2天(指工作日)。1.必需的檢查項目：(1)血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)；(2)肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、血型、輸血前檢查；(3)胸部X線平片、心電圖、腹部B超；(4)發(fā)熱或疑有某系統(tǒng)感染者可選擇：病原微生物培養(yǎng)、影像學檢查；(5)骨髓涂片或/及活檢(必要時)、微小殘留病變檢測(有條件時)；2.復(fù)查治療前有白血病細胞浸潤改變的各項檢查。3.患者及家屬簽署以下同意書：化療知情同意書、骨穿同意書、腰穿及鞘內(nèi)注射同意書、輸血知情同意書、靜脈插管知情同意書。(四)治療開始于入院第3天內(nèi)。(五)治療方案。1.緩解后鞏固治療(1)CAM方案:環(huán)磷酰胺(CTX)800-1000mg·m-2·d-1，1次；阿糖胞苷(Ara-C)75-100mg·m-2·d-1，共7-8天；6-巰基嘌呤(6-MP)60-75mg·m-2·d-1，共7-14天。中危組患者重復(fù)一次CAM方案。腰穿和鞘內(nèi)注射(2)mM方案：四氫葉酸鈣(CF)15mg·m-2，6小時1次，3-8次，根據(jù)MTX血藥濃度給予調(diào)整。6-MP25mg·m-2·d-1,不超過56天，根據(jù)WBC調(diào)整劑量。上述方案實施期間需要進行水化、堿化。2.延遲強化治療(1)VDLP(D)方案：VCR1.5mg·m-2·d-1，每周1次，共3次，每次最大絕對量不超過2mg；L-asp5000-10000u·m-2·d-1，共4-8次；(2)CAM方案:CTX800-1000mg·m-2·d-1，1次；Ara-C75-100mg·m-2·d-1，共7-8天；6-MP60-75mg·m-2·d-1，共7-14天。也需要腰穿和鞘內(nèi)注射中?；颊呖刹迦?周維持治療(即用8周6-MP+MTX方案，具體方案見下)。中危組患者重復(fù)一次上述VDLP(D)和CAM方案。3.維持治療方案(1)6-MP+MTX方案：6-MP50mg·m-2·d-1，持續(xù)睡前空腹口服；MTX15~30mg·m-2，每周1次，口服或肌注，持續(xù)至終止治療(男2.5~3年，女2-2.5年)。根據(jù)WBC調(diào)整方案中的藥物劑量。(2)VD方案(6-MP+MTX方案期間每4-8周插入)：VCR1.5mg·m-2·d-1，1次，每次最大絕對量不超過2mg；DXM6-8mg·m-2·d-1，d1-7。4.中樞神經(jīng)白血病(CNSL)的防治：腰穿及鞘內(nèi)注射至少16-24次。根據(jù)危險度分組可單用MTX或三聯(lián)鞘注，具體藥物劑量如下：初診時即診斷CNSL的患兒，年齡<1歲不放療，年齡≥1歲者，需接受相應(yīng)劑量頭顱放療。(六)治療后恢復(fù)期復(fù)查的檢查項目。1.血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)。2.臟器功能評估。3.骨髓檢查(必要時)。4.微小殘留病變檢測(必要時)。(七)化療中及化療后治療。1.感染防治：(1)給予復(fù)方磺胺異噁唑預(yù)防卡氏肺孢子蟲肺炎；(2)發(fā)熱患者建議立即進行病原微生物培養(yǎng)并使用抗菌藥物，可選用頭孢類(或青霉素類)抗炎治療，3天后發(fā)熱不緩解者，可考慮更換碳青酶烯類和/或糖肽類和/或抗真菌治療；有明確臟器感染患者應(yīng)根據(jù)感染部位及病原微生物培養(yǎng)結(jié)果選用相應(yīng)抗菌藥物；(3)嚴重感染時可靜脈輸注丙種球蛋白。2.臟器功能損傷的相應(yīng)防治：止吐、保肝、水化、堿化。3.成分輸血:適用于Hb﹤80g/L,PLT﹤20×109/L或有活動性出血的患者，分別輸濃縮紅細胞、單采或多采血小板。有心功能不全者可放寬輸血指征。4.造血生長因子:化療后中性粒細胞絕對值(ANC)≤1.0×109/L，可使用G-CSF5μg·Kg-1·d-1。5.如果出現(xiàn)對普通大腸桿菌門冬酰胺酶過敏，則需要使用培門冬替代。(八)出院標準。1.一般情況良好。2.沒有需要住院處理的并發(fā)癥和/或合并癥。(九)有無變異及原因分析。1.治療中、后有感染、貧血、出血及其他合并癥者，進行相關(guān)的診斷和治療，可能延長住院時間并致費用增加。2.若治療過程中出現(xiàn)CNSL，按照CNS規(guī)范進行治療。3.治療期間髓內(nèi)和/或髓外復(fù)發(fā)者退出此路徑。第二節(jié)兒童急性髓細胞白血病【急性髓細胞白血病(AML)的診斷和MIC分型】(一)AML基本診斷依據(jù)1．臨床癥狀、體征：有發(fā)熱、蒼白、乏力、出血、骨關(guān)節(jié)疼痛及肝、脾、淋巴結(jié)腫大等浸潤灶表現(xiàn)。2．血象改變：血紅蛋白及紅細胞降低，血小板減少，白細胞增高、正?；驕p低，分類可發(fā)現(xiàn)數(shù)量不等的原、幼粒(或幼單)細胞或未見原、幼粒(或幼單)細胞。3．骨髓形態(tài)學改變：是確診的主要依據(jù).骨髓涂片中有核細胞大多呈明顯增生或極度增生，僅少數(shù)呈增生低下，均以髓細胞增生為主，原粒+早幼粒(或原單+幼單)細胞必須≥20％才可確診為AML。紅白血病(M6)除上述外尚有紅系≥50％且伴形態(tài)異常；急性巨核細胞白血病(M7)骨髓中原巨核細胞≥30％。除了對骨髓涂片作瑞氏染色分類計數(shù)并觀察細胞形態(tài)改變外，應(yīng)該做過氧化酶(POX)、糖原(PAS)、非特異性酯酶(NSE)和酯酶氟化鈉(NaF)抑制試驗等細胞化學染色檢查，以進一步確定異常細胞性質(zhì)并與急性淋巴細胞白血病(ALL)鑒別?！続ML的MIC分型】除了臨床及細胞形態(tài)學(Morphology，M)診斷以外，還必須作免疫表型(Immunophenotype，I)及細胞遺傳學(Cytogeneties，C)檢查，即MIC分型診斷，盡可能作分子生物學(Molecularbiology，M)融合基因檢測，即MICM分型。1．細胞形態(tài)學分型：按照FAB分型標準分為M0和M1~M7型。2．免疫表型：髓系免疫標志：CD13，CD33,CD14,CD15，CDw65，CD45，MPO等；紅系免疫標志：CD71，血型糖蛋白；巨核系免疫標志：CD41，CD42，CD62，CD61;免疫表型常伴有淋系抗原表達，較常見的有CD7，CD19等，則診斷為伴有淋系標記的AML(Ly+-AML)。3．細胞遺傳學改變：①染色體數(shù)量改變：高二倍體(≥47)，低二倍體(≤45)，+21，-7，-8，-11等。②)染色體核型改變：t(9；11)，MLL-AF9融合基因(兒童急性白血病中該融合基因陽性者86％為AML,其中75％為M5)；t(11；19)，ENL-MLL融合基因(該融合基因陽性者兒童可為AML，也可為ALL，成人則均為AML)；t(8；21)，AML1-ETO融合基因(是M2b的特異標記，預(yù)后較好)；t(15；17)，PML-RARα融合基因是急性早幼粒細胞白血病(APL/M3的特異標記；t(11；17)，PML-PLZF融合基因是APL變異型的特異標；invl6多見于M4Eo，預(yù)后較好等?！続ML的危險因素及臨床危險度分型】1．兒童AML預(yù)后相關(guān)的危險因素：1)診斷時年齡≤1歲；2)診斷時WBC≥100×10/L；3)染色體核型-7；4)MDS．AML；5)標準方案1個療程不緩解。2．臨床危險度分型：1)低危AML(LR-AML)：APL(M3)，M2b，M4Eo及其他伴invl6者；2)中危AML(MR-AML)：非低危型以及不存在上述危險因素者；3)高危AML(HR-AML)：存在上述危險因素中任何一項?！続ML的治療】由于兒童AML治療強度需要完善的、有經(jīng)驗的支持治療及監(jiān)護。因此AML患兒應(yīng)盡可能到條件較好的、有兒童血液腫瘤專業(yè)的醫(yī)院進行診斷治療。(一)基本治療方案1．DAE方案：柔紅霉素(DNR)40mg/(m2·d)，d1~3，靜滴30min；阿糖胞苷(AraC)200mg/(m2·d)，d1-7，分2次，q12h，皮下注射；依托泊苷(VP16)100mg/(m2·d)，d5-7，靜滴3-4h。2．HAD方案：高三尖杉酯堿(HRT)3mg/(m2·d)，d1-7，靜滴2-3h；Ara-C200mg/(m2·d)，d1-7，分2次，q12h，皮下注射；DNR40mg/(m2·d)，d1-3，靜滴30min。3．HAE方案：僅限于不宜用環(huán)蒽類藥物者。HRT3mg/(m2·d)，dl-7，靜滴2-3h；Ara-C200mg/(m2·d)，d1-7，分2次，q12h，皮下注射；VP16100mg/(m2·d)，d1-3，靜滴3-4h。4．IA方案：去甲氧柔紅霉素(IDA)10mg/(m2·d)，d1-3，靜滴30min；Arar-C200mg/(m2·d)，d1-7，分2次，q12h，皮下注射。5．HA方案：HRT3mg/(m2·d)，d1-7，靜滴2-3h；Arar-C200mg/(m2·d)，d1-7，分2次，q12h，皮下注射。6．DA方案：DNR40mg/(m2·d)，dl-3，靜滴30min；Ara-C200mg/(m2·d)，d1-7，分2次，q12h，皮下注射。7．EA方案：VP16100mg/(m2·d)，d1-3，靜滴3-4h；Ara-C200mg/(m2·d)，d1-7，分2次，q12h，皮下注射。8．CE方案：環(huán)磷酰胺(CTX)200mg/(m2·d)，d1-5，靜滴30min；VP16100mg/(m2·d)，d1-5，靜滴3-4h。(二)AML誘導(dǎo)緩解治療1．MR-AML及除APL以外的LR-AML：首選DAE方案，次選HAD方案。2．APL：參照臨床路徑。3．高危AML：①IA方案；②DAE方案(無經(jīng)濟條件用IA方案者，其緩解率較IA方案低)。誘導(dǎo)化療前WBC計數(shù)≥100X109/L者用HRT2mg/(m2·d)，d1~7，VCR1.5mg/m2，d1，d8，以減輕白血病細胞負荷，有效防止腫瘤溶解綜合征，直至WBC計數(shù)<50X109/L時再進入IA方案或DAE方案。4．低增生性AML：先用HRT2~3mg/(M2·d)，7~14d，VCR1.5mg/m2.Qw，1~2次，待骨髓象、血象增生狀態(tài)改善后再進入上述誘導(dǎo)緩解化療。(三)緩解后治療1．鞏固治療：誘導(dǎo)化療達完全緩解(CR)者再用原方案1個療程，APL用DAE方案1個療程。2．根治性緩解后治療：完成鞏固治療后選擇化療或造血干細胞移植。(1)化療：中、大劑量AraC治療可以提高長期無病存活率?；煱匆韵马樞蜻M行。①中大劑量AraC+DNR(或VP16)：DNR40mg/(m2·d)，d1~2，靜滴30min或VP16100mg/(m2·d)，d1~2，靜滴3~4h；AraC2g/m2，q12h，d1~3，靜滴2~3h或Ara-C1g/m2，q12h，d1~4，靜滴2~3h；間歇3~4周，連做3個療程。②HA方案2個療程。③中大劑量Ara—C+DNR(或VPI6)，1個療程。如果AraC劑量為1g/m2的中劑量治療，則為2個療程(共7個療程)。療程之間間歇是3~4周。總療程約12~15個月。(2)異基因造血干細胞移植：應(yīng)用指征：①HR-AML第1次CR后(CR1)；②復(fù)發(fā)AML第2次緩解后(CR2)；③有優(yōu)裕條件的MR-AML第1次緩解后(持續(xù)緩解6個月時)；④APL治療1年后融合基因持續(xù)陽性者。3．骨髓抑制性維持治療：只限于因經(jīng)濟條件原因不能進行上述治療者。DA方案、HA方案、EA方案、CE方案中選3個有效方案輪替應(yīng)用，CR后第1年每4周1個療程，第2年6周1個療程，第3年每6~8周1個療程，持續(xù)緩解3年停止治療。(四)CNSL預(yù)防性治療AML各形亞型(除M4、M5外)在誘導(dǎo)治療期進行1次三聯(lián)鞘注，CR后進行2次三聯(lián)鞘注，M4、M5患兒誘導(dǎo)化療期進行三聯(lián)鞘注3~4次，CR后每3個月鞘注1次，至終止治療。鞘注藥物劑量參照表1-17。表1-18不同年齡三聯(lián)鞘注藥物劑量(五)CNSL的治療：參照ALL合并CNSL的治療(六)治療中注意事項1.誘導(dǎo)緩解化療中要用別嘌呤醇10mg/(kg·d)，d1~l4。2.誘導(dǎo)緩解化療力爭1個療程達到CR，1個療程用藥結(jié)束后48h(d9)復(fù)查骨髓象觀察：(1)若原、幼細胞≥15％，骨髓抑制不顯著，預(yù)計1個療程難獲CR者，可追加AraC200mg/(m2·d)×3d。3.G-CSF或GM-CSF原則上在完全緩解之前不用。緩解后骨髓抑制嚴重，粒細胞減少ANC0.5伴有感染時考慮使用。4.誘導(dǎo)緩解化療1個療程未達到CR，應(yīng)再進行下1個療程爭取達到CR。5.必要時加強支持治療(成分輸血和大劑量靜脈丙種球蛋白等)，積極防治感染。6．DNR總劑量必須<300mg/m2第三節(jié)免疫性血小板減少癥【免疫性血小板減少癥臨床路徑標準住院流程】(一)適用對象。第一診斷為新診免疫性血小板減少癥(ITP)(ICD–10：D69.402)?；颊吣挲g在1個月至18歲之間且為免疫性(原發(fā)性)。(二)診斷依據(jù)。1.病史。2.多次檢查血常規(guī)(包括血涂片)證實血小板數(shù)量減少，無其他血細胞數(shù)量和形態(tài)的改變。3.除出血表現(xiàn)外，常無淋巴結(jié)腫大，多數(shù)無脾臟腫大，約10%的患兒有輕度脾腫大。4.排除引起血小板減少的其他原因(骨穿等檢查)。(三)治療方案的選擇。1.一般治療：禁用阿司匹林等影響血小板功能的藥物，防止外傷，暫時不進行疫苗接種，避免肌肉注射。2.糖皮質(zhì)激素作為首選治療，可常規(guī)劑量或短療程大劑量給藥。3.急癥治療：適用于嚴重、廣泛出血；可疑或明確顱內(nèi)出血；需要緊急手術(shù)者。1)靜脈輸注丙種球蛋白。2)糖皮質(zhì)激素(大劑量、靜脈)3)輸注血小板。(四)標準住院日為14天內(nèi)。(五)進入路徑標準。1.第一診斷必須符合ICD-10：D69.402免疫性血小板減少性(紫癜)疾病編碼，且1月≤年齡<18歲。2.血液檢查指標符合需要住院指征：血小板數(shù)≤30×109/L，或伴有廣泛皮膚、粘膜出血，或有臟器出血傾向。3.當患者同時具有其他疾病診斷，但在住院期間不需要特殊處理，也不影響第一診斷的臨床路徑流程實施時，可以進入路徑。(六)明確診斷及入院常規(guī)檢查需2–3天(指工作日)。1.必需的檢查項目：1)血常規(guī)(包括網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、外周血涂片)、尿常規(guī)、大便常規(guī)+隱血；2)肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、輸血前檢查、血沉、血型、血塊收縮試驗、自身免疫疾病篩查(如自身抗體、抗人球蛋白實驗等)。3)骨髓形態(tài)學檢查。4)腹部B超。2.根據(jù)患者情況可選擇的檢查項目：1)血小板相關(guān)抗體(有條件開展)2)感染相關(guān)病原檢查(如CMV等)；3)免疫功能檢查；4)相關(guān)影像學檢查；(七)治療開始于診斷第1天。(八)選擇用藥。1.糖皮質(zhì)激素作為首選治療：注意觀察皮質(zhì)激素的副作用并對癥處理；防治臟器功能損傷，包括抑酸、補鈣等。1)常規(guī)劑量：潑尼松1-2mg/(Kg?d)，分次口服，或4mg/kg?d×3~4d后減量，用藥2-4周后逐漸減停。2)短療程大劑量給藥：地塞米松0.5–1mg/(Kg?d)，(最大量﹤40mg)×3-4天/療程，14–28天一個療程，共4–6個療程；甲基潑尼松龍15–30mg/(Kg?d)，×3–5天后，減量或改口服潑尼松。2.急癥治療：適用于嚴重、廣泛出血；可疑或明確臟器出血；需要緊急手術(shù)者;有條件有供應(yīng)時。。1)靜脈丙種球蛋白：0.8-1g/(kg.d)×1-2天，或2g/Kg，分1-5天用。2)輸注血小板。(九)出院標準。1.不輸血小板情況下，血小板>30×109/L，持續(xù)3天以上且無明顯出血。2.無嚴重并發(fā)癥或無需住院處理的并發(fā)癥。(十)變異及原因分析。1.經(jīng)治療后，血小板仍持續(xù)低于30×109/L并大于2周,則退出該路徑。2.經(jīng)治療，仍出現(xiàn)顱內(nèi)出血等危及生命的并發(fā)癥，則退出該路徑。3.最終診斷為繼發(fā)性免疫性血小板減少性紫癜，則退出該路徑。第四節(jié)兒童急性特發(fā)性血小板減少性紫癜【診斷標準】1．血小板計數(shù)<100×109兒。2．骨髓巨核細胞增多或正常，有成熟障礙。成熟障礙主要表現(xiàn)為幼稚型和(或)成熟型無血小板釋放的巨核細胞比倒增加．巨核細胞顆粒缺乏．胞漿步。3．有皮膚出血點、癖斑和(或)粘膜出血等臨床表現(xiàn)。4．脾臟無腫大。5．具有以下四項中任何一項：①腎上腺皮質(zhì)激素治療有效；②脾切除有效；③血小板相關(guān)抗體PAIg或PAC3陽性；④血小板壽命縮短。6排除其它可引起血小板減少的疾?。缭偕系K性貧血、白血病、骨髓增生異常綜臺征、其它免疫性疾病以及藥物性因素等?！綢TP分期】1.新診斷的ITP：指診斷后3個月以內(nèi)血小板恢復(fù)的所有患者。2.持續(xù)性ITP：指診斷后3~l2個月血小板持續(xù)減少的所有患者，包括沒有自發(fā)緩解的患者或停止治療后不能維持完全緩解的患者。3.cITP：指血小板減少持續(xù)超過12個月的所有患者。4.重型ITP：在充分治療情況下仍有出血癥狀或發(fā)生新的出血癥狀，需要增加藥物種類或增加藥物劑量以提高血小板計數(shù)的患者?！局委熢瓌t】1.觀察與治療的選擇：美國血液學會(ASH)及英國血液學會(BSH)對兒童ITP的治療指南結(jié)合臨床癥狀與血小板計數(shù)而制定a)觀察：當血小板計數(shù)>30×109/L時，無需住院及藥物治療，密切觀察防治外傷出血；b)干預(yù)治療：血小板計數(shù)<20×109/L伴有明顯出血，或血小板計數(shù)<10X109/L，不伴有或伴有輕度出血者建議給予治療。2.詳細治療參照ITP臨床路徑。附：ITP臨床路徑流程圖圖1-3ITP臨床路徑流程圖第五節(jié)中性粒細胞減少伴發(fā)熱的抗生素使用1.中性粒細胞減少癥(neutropenia)是指外周血中性粒細胞(ANC)絕對值低于正常，即2周~1歲ANC<1.0x109/L,>1歲及成人ANC<1.5x109/L，ANC<0.5x109/L稱為粒細胞缺乏癥。中性粒細胞減少癥的病因包括原發(fā)和繼發(fā)的因素，繼發(fā)性多見，包括各種感染和藥物的因素，尤其是化療藥物使用后常導(dǎo)致嚴重的所中性粒細胞減少。2.中性粒細胞減少癥的治療原則包括：祛病因治療，防治感染，適當使用升白細胞藥物。粒細胞減少伴明顯發(fā)熱(定義為口溫≥38.3℃(101℉)或溫度≥38.0℃(100.4℉)≥1h)：早期足量廣譜抗生素。其中抗生素的的使用建議如下：2.1.感染不明顯的低危病人：建議使用單一抗生素，如三代頭孢類抗生素和頭孢吡肟等；(修改調(diào)整，減少聯(lián)合抗生素)2.2.有高危感染因素或有明確感染的病人，尤其是ANC<0.5x109/L，應(yīng)用上述抗生素三天以上持續(xù)發(fā)熱者，使用碳青霉烯抗生素；如果有用萬古霉素的指征，萬古霉素加1種抗生素：頭孢吡肟或頭孢他啶加萬古霉素；碳青霉烯加萬古霉素；抗假單孢菌青霉素加萬古霉素2.3.治療第一周中的治療調(diào)整患者在3－5天內(nèi)體溫正常：①如果病原菌明確，調(diào)整治療為最適合的藥物。②如果病原菌未明確或患者最初處于低危險，則繼續(xù)使用同樣藥物。③患者起初為高危險而無繼發(fā)并發(fā)癥，則繼續(xù)使用同樣的靜脈藥物。④病菌培養(yǎng)陰性，停用萬古霉素；如果病情進展，更換抗生素；2.4.如果患者持續(xù)發(fā)熱，粒細胞ANC<0.5x109/L超過7~10天，碳青霉烯抗生素使用超過4天，排除金黃色葡萄球菌感染的可能性，考慮深部真菌感染。盡快行GM和G實驗檢查，胸部CT檢查或消化道或中樞檢查；結(jié)合檢查結(jié)果和體溫情況啟動靜脈抗真菌感染的治療。目前暫不考慮口服預(yù)防真菌。2.5.抗生素治療持續(xù)時間2.5.1.患者體溫正常三天：①如果患者粒細胞計數(shù)≥500/μl連續(xù)兩天，如果無明確感染灶，如果培養(yǎng)無陽性結(jié)果，則患者體溫正?！?8小時停用抗生素。②如果患者第7天粒細胞計數(shù)>500/μl，如果患者最初為低危險，如果無繼發(fā)并發(fā)癥，則患者體溫正常5－7天后停治療。③如果患者最初為高危險，沒有繼發(fā)并發(fā)癥，繼續(xù)抗生素治療。2.5.2.抗生素使用第三天后持續(xù)發(fā)熱：①如果患者粒細胞計數(shù)≥500/μl，繼續(xù)治療4－5天后結(jié)合臨床感染情況考慮停抗生素。②如果患者粒細胞計數(shù)＜500μl，重新評價并繼續(xù)抗生素治療二周以上；③如果沒有發(fā)現(xiàn)病灶則重新評價。2.5.3.靜脈抗真菌感染治療一般4周左右，需要結(jié)合真菌感染變化的情況決定。2.6.對不發(fā)熱的粒細胞減少人預(yù)防使用抗生素因為會出現(xiàn)抗生素耐藥，除接受大劑量化療患者(a)用TMP－SMZ(復(fù)方新諾明SMECO)防治卡氏肺囊蟲肺炎、(b)用氟康唑預(yù)防真菌、(c)用阿昔洛韋或更昔洛韋預(yù)防病毒感染外，抗生素預(yù)防不作為常規(guī)，除非粒細胞缺乏，或預(yù)測將進行性減低，或周圍環(huán)境可能導(dǎo)致感染。圖1-4高危粒細胞減少伴發(fā)熱病人4天后的經(jīng)驗性抗感染流程第六節(jié)兒童再生障礙性貧血【診斷與分型標準】1．診斷標準：需要符合下列5項條件：(1)全血細胞減少，如只有1~2系下降，則需有血小板計數(shù)降低。(2)一般無脾腫大。(3)骨髓至少1個部位增生減低或重度減低，伴有巨核細胞明顯減少(全片<7個)。如有增生活躍現(xiàn)象，須有巨核細胞明顯減少，骨髓小粒非造血細胞增多。有條件者盡量行骨體活檢，顯示造血組織減少，脂肪組織增多，巨核細胞減少。對于臨床表現(xiàn)和外周血象符合再障，但骨髓涂片檢查不符合者，必須進行骨髓活檢以利及時確診。(4)能除外引起全血細胞減少的其它疾病。如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓異常增生綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜、急性造血功能停滯、骨髓纖維化、惡性組織細胞病和急性白血病等。(5)一般抗貧血藥治療無效2．分型標準：同時符合下列三項血象標準中的兩項者，應(yīng)診斷為重型再障(SAA)：(1)網(wǎng)織紅細胞<1％，絕對計數(shù)<15×109/L。(2)中性粒細胞絕對計數(shù)<0．5×109/L。(3)血血小板<20×109/L。根據(jù)分型標準，再障一般可分為三種類型：①急性再障(重型再障一I型，SM—I)：病情進展迅速，外周血象下降較快，一般在3個月內(nèi)達到SAA標準者。②慢性重型再障(重型再障-Ⅱ型，SAA-Ⅱ)：病情較緩慢，>3個月進展到上述SAA標準者。③一般慢性再障(CAA)：外周血象未達到SAA標準者。3．其它參考分型：(1)極重型再障(VerySevereAplasticAnemia,VSAA)：國外Camitta診斷標準中，將SAA外周血中性粒細胞絕對計數(shù)<0．2×10/L者，定為VSAA。(2)中型再障(Moderate，AA)：近年國外文獻又將未達到SAA標準，但造血功能已下降到一定程度的患者視為中等程度再障，標準為：①髓細胞成分<50％；②加以下三條中的兩條：a．中性粒細胞計數(shù)<1．0×109/L；b．網(wǎng)織紅細胞絕對值<30×109/L；c．血小板計數(shù)<60×109/L，持續(xù)6周以上。(3)難治型再障(RefractoryAplasticAnemia，RAA)：正規(guī)治療1年以上無明顯血象回升者為RAA。4．診斷分型標準補充說明：(1)全國再障會議修訂的診斷標準中第1條為：全血細胞減少、網(wǎng)織紅細胞絕對計數(shù)減少_lJ。但是兒童再障，尤其是大多數(shù)CAA患兒的外周血網(wǎng)織紅細胞下降可不明顯。而血小板計數(shù)下降對于再障診斷至關(guān)重要，且常先于紅系和粒系下降，故建議將血小板減少立為診斷標準。(2)全國再障會議修訂的分型標準區(qū)分SAA-I和SAA-1未有明確的時間規(guī)_lJ，臨床不易掌握。現(xiàn)建議在達到SAA的血象標準基礎(chǔ)上，按達到SAA程度的病程長短[>或<6(3)個月]進行區(qū)分，比較客觀，有利于掌握和療效分析。(3)骨髓涂片和活檢中，巨核細胞明顯減少，是再障的比較特征性的表現(xiàn)。(全)國再障會議修訂的診斷標準中僅提到巨核細胞明顯減少，未說明具體數(shù)字?，F(xiàn)建議將巨核細胞<3(7)個(全片)作為明顯減少的標準。(4)近期國外文獻將外周血象下降到一定程度的CAA定為中型再障(MAA)，對于疾病進展預(yù)測和治療選擇有較大參考價值J，故也列出來供臨床參考。(5)有效再障治療的起效時問一般在2-3個月以上，血象恢復(fù)也需一段時間，故正規(guī)治療1年以上無效者，應(yīng)視為難治型再障(RAA)，提示需改變原有治療方案。(6)極重型再障(VSAA)病勢兇險，預(yù)后較差，需高度重視，故列出供參考。(7)臨床常見再障病兒被誤診為特發(fā)性血小板減少I生紫癜(ITP)，接受不適當?shù)闹委?，延誤了正確治療，也影響預(yù)后，需引起高度重視，故加入診斷標準第4條，提請進行必要的鑒別診斷?！驹\斷方法與輔助檢查】1．凡有不明原因外周血象下降，尤其是血小板減少者，需考慮再障的可能。必須進行包括網(wǎng)織紅細胞計數(shù)在內(nèi)的全血常規(guī)檢查，注意血小板計數(shù)、粒細胞和網(wǎng)織紅細胞絕對計數(shù)。2．外周血象降低，尤其是存在血小板降低者，必須進行骨髓涂片檢查。關(guān)注有核細胞增生程度、粒系和紅系增生情況、淋巴細胞百分率，尤其是巨核細胞計數(shù)。巨核細胞明顯減少當為再障診斷的必備條件。同時注意細胞形態(tài)和成熟情況，有助于鑒別診斷。3．兒童處于生長發(fā)育期，紅骨髓面積較大，局灶增生灶較多，故需做多部位骨髓穿刺檢查，或一開始就同時進行骨髓活檢，應(yīng)避免僅以胸骨穿刺檢查作為診斷和鑒別診斷依據(jù)。4．骨髓活檢對于兒童再障具有重要的診斷價值，尤其是對于外周血象和病情提示再障，但多次骨髓穿刺檢查不符合者，必須進行骨髓活檢檢查，非常有助于提高診斷陽性率。5．臨床診斷ITP，應(yīng)該按照ITP診斷標準進行骨髓涂片檢查，結(jié)合血小板抗體檢查，以明確診斷，并除外再障。6．對于符合再障診斷者，需進行必要的檢查，以明確是否伴有陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)。7．對于學齡前期(<6周歲)起病的患兒，應(yīng)詢問家族史，注意觀察有無骨骼畸形，其它臟器畸形，皮膚色素沉著，智力落后，特殊面容，胎兒血紅蛋白，胰腺消化酶水平和消化功能，染色體檢查，以除外范可尼貧血和其它先天性再障。8．對于后天獲得性再障，需詳細詢問病史，了解特殊藥物(如氯霉素)和含苯類化學毒物接觸史，血清型肝炎史和其它有關(guān)病毒感染，如微小病毒B19、EBV、CMV等感染史和射線接觸史等，爭取掌握可能的病因。如能明確病因，可診斷為繼發(fā)性再障，否則應(yīng)診斷為原發(fā)性再障。9．有條件時，可檢測血清T淋巴細胞亞群(CD3、CDd、CD8)，以及腫瘤壞死因子-oL(TNF-oL)、干擾素．^y(IFN．^y)、白介素-2(IL-2)、IL一8等造血負調(diào)控因子，有助于了解患兒免疫功能狀態(tài)，觀察與療效的關(guān)系。1O．各單位可以酌情進行各方面有關(guān)再障的基礎(chǔ)研究?！局委煛?．治療原則：(1)早期診斷，及時治療：療效與治療早晚密切相關(guān)。(2)分型治療：需按再障的不同類型，選擇合適的治療方案。(3)病因治療：如能明確病因，則采取避免再次接觸，同時治療血清型肝炎等相關(guān)疾病。(4)堅持治療：再障治療是長期的過程，需要堅持數(shù)年，應(yīng)避免輕易停止治療，或盲目和隨意調(diào)整藥物劑量?？诜幬锉仨毷褂玫窖蠡謴?fù)到最高值(血象回升至某一水平后不再上升)，再堅持1年以上，然后緩慢減量，減量過程需1~2年。(5)支持治療：再障治療起效較慢，尤其是SAA在療效出現(xiàn)之前，存在需依賴輸血的嚴重貧血，嚴重感染和出血傾向，甚至危及生命。嚴重貧血和感染可影響療效。因此，需積極控制感染，酌情成分輸血。(6)個體化治療：如環(huán)胞菌素A體內(nèi)代謝存在一定個體差異，最好能夠定期檢測血濃度，調(diào)整用藥劑量。雄性激素需長期使用，患兒肝臟耐受性各異，需謹慎觀察，選擇最佳藥物劑量和劑型。兒童處于生長發(fā)育期，隨著患兒體重的增加，需及時相應(yīng)增加劑量，以保證療效。(7)動態(tài)檢測外周血象，觀察療效。如血象達到緩解或基本治愈水平，可行骨髓檢查，了解造血功能恢復(fù)情況。如長期治療無效，也應(yīng)行骨髓復(fù)查，了解造血功能病變程度，觀察疾病性質(zhì)有無變化。2．一般治療：(1)嚴格防止接觸有損骨髓造血的各種藥物、化學毒物和物理射線等，除非特別需要，盡量避免x線、核素等檢查。(2)積極控制各種感染：粒細胞明顯降低者，聯(lián)合應(yīng)用強效廣譜抗生素。但病毒感染者，盡量控制核苷類抗病毒藥和干擾素的應(yīng)用。(3)積極控制出血：血小板明顯降低(<20Xl09/L)伴明顯出血者，應(yīng)及時輸注單采血小板或濃縮血小板。輔以止血藥物和表淺部位壓迫止血。(4)酌情輸血：一般血紅蛋白<60g/L者需考慮輸血，以糾正重度貧血。但需根據(jù)患兒的病程、對貧血的耐受程度，以及體內(nèi)鐵負荷情況酌情考慮。(5)細胞因子：大多數(shù)再障患兒體內(nèi)造血生長因子并不缺乏，如促紅細胞生成素(EPO)、粒系集落刺激因子(G-CSF)和粒單集落刺激因子(GM-CSF)等。但在嚴重感染時，可以適當使用G-CSF或GM-CSF，有助于控制感染。但不主張長期使用，因近期國外文獻報道長期使用GCSF既無助于遠期療效的提高，也需預(yù)防可能導(dǎo)致其它克隆性疾病(MSD、白血病等)的發(fā)生，藥價比較昂貴，也是需要考慮的問題。3．傳統(tǒng)藥物：(1)雄性激素：雄性激素對于CAA有明顯療效，也是SAA進行Is治療的重要輔助治療?？蛇x用去氫甲基睪丸素(美雄酮、大力補)、吡唑甲氫龍(康力龍)，十一酸睪酮(安雄)或達那唑等。一般宜小劑量開始，探索可以耐受的最佳劑量，長期口服。需同時口服護肝藥物，并定期檢查肝功能。如肝臟耐受性，可酌情減小劑量或改變劑型。雄性激素需服用到血象恢復(fù)到最佳狀態(tài)后，再繼續(xù)服用1年以上。(2)中藥制劑：中西醫(yī)結(jié)合有助于提高療效，雖然中醫(yī)辨證處方湯劑較好，但患兒長期口服非常困難。故以中成藥為好，如復(fù)方皂礬丸，再障生血片等。(3)其它藥物：如一葉秋堿、莨菪類、硝酸士的寧、左旋瞇唑、多抗甲素、碳酸鋰、氯化鈷等，雖然曾報道有一定療效，但均需與雄性激素合用方能起效，可酌情選用或不用。(4)皮質(zhì)激素：多年來的臨床證實，長期常規(guī)劑量皮質(zhì)激素治療再障無，且不良反應(yīng)非常明顯，故應(yīng)當避免長期足量使用皮質(zhì)激素治療再障。但仍可短程應(yīng)用皮質(zhì)激素防治抗胸腺細胞球蛋白(ATG)所致過敏反應(yīng)和血清病；小劑量皮質(zhì)激素，如甲基潑尼松龍4mg/日(1片)，可作為環(huán)胞菌素A(CSA)的輔助治療，嚴重出血時可短程足量使用，以改善微血管出血因素。4．免疫抑制劑：1)抗胸腺細胞球蛋白/抗淋巴細胞球蛋白(ATG/ALG)：劑量與用法：國產(chǎn)(武漢)豬-ATG(P-ATG)：20~25mg/kg/d。美國(Genzyme/Sang-stat，原法國PasteurMerieux)：兔-ATG(R-ATG)，2.5~5．0mg/kg/d；馬-ALG(H-ALG)，l0~20mg/kg/d和德國(Freselius)：兔-ATG，3~5mg/kg/d。應(yīng)用生理鹽水稀釋后，行緩慢靜脈點滴8小時，連用5天為醫(yī)療程。常見不良反應(yīng)防治：a．過敏反應(yīng)：治療前須進行過敏試驗。國產(chǎn)P-TG行皮膚或結(jié)膜過敏試驗,進口R-ATG和H-ALG應(yīng)用靜脈法過敏試驗。具體方法：于靜脈內(nèi)適量應(yīng)用皮質(zhì)激素(如地塞米松)和口服Hl受體阻滯劑(如異丙嗪)后，以1/10支ATG/ALG(即R-ATG，2．5mg；H-ALG，10mg)加人生理鹽水100ml，緩慢靜脈滴注1小時，觀察無過敏反應(yīng)方允許進行ATG/ALG治療。治療期間仍需應(yīng)用適量皮質(zhì)激素和Hl受體阻滯劑。治療第1天常見中輕度發(fā)熱，可伴有皮疹，可暫停ATG/ALG輸注，加用皮質(zhì)激素、Hl受體阻滯劑和退熱劑等抗過敏對癥治療。癥狀消失后繼續(xù)輸注ATG/ALG，不影響治療。b．血清?。嚎梢娪诏煶探Y(jié)束后1~4周，常表現(xiàn)為高熱，皮疹和關(guān)節(jié)酸痛，少數(shù)有血尿和血小板破壞。故ATG/ALG治療結(jié)束后，仍需口服潑尼松1mg/kg·d，一旦出現(xiàn)血清病則立即輸注足量皮質(zhì)激素(地塞米松、氫化考的松或甲基潑尼松龍)治療一般情況下數(shù)天內(nèi)可以控制。如ATG治療30天后無血清病，則潑尼松漸減量至停用。c．血小板下降一般情況下數(shù)天內(nèi)可以控制。如ATG治療30天后無血清病，則潑尼松漸減量至停用。c．血小板下降：ATG/ALG可因為含有血小板抗體，或血小板與淋巴細胞存在相同抗原，而導(dǎo)致血小板進一步下降。治療期間需每天監(jiān)測血小板計數(shù)，酌情輸注單采血小板或濃縮血小板，使外周血小板計數(shù)維持于>20×10/L。d．感染：ATG/ALG治療前需控制原有感染，治療前3天開始口服慶大霉素、制霉菌素等3~5天作腸道消毒。適當隔離防護，避免交叉感染。2)環(huán)胞霉素A(CSA)劑量與用法：5~8mg/kg/a，分早晚兩次口服。治療中需監(jiān)測藥物峰血濃度(服藥后4小時)，全血峰濃度300~500ng/ml或血清峰濃度200~400ng/ml。根據(jù)血濃度水平酌情調(diào)整劑量。如無條件檢測血濃度，則藥物劑量在5~6mg/kg/a為宜。療程一般至少6個月，見效后需繼續(xù)服用，直到血象達到最高值，再繼續(xù)服用1年，然后非常緩慢地逐漸漸量，維持治療1年以上。用藥期間每天口服甲基潑尼松龍4mg,作為輔助治療。主要不良反應(yīng)與防治：常見不良反應(yīng)為肝腎損害，高血壓，多毛癥，齒齦腫脹等，但均為可逆性。其中最為嚴重的是腎臟損害和高血壓，二者常同時出現(xiàn)，多與劑量過大血濃度過高有關(guān)。嚴重齒齦者常導(dǎo)致局部滲血不止和繼發(fā)感染，也是不得己減低劑量或停止治療的重要因素。CSA雖為免疫抑制劑，但并無明顯增加感染機會的傾向。3)大劑量免疫球蛋白(HDIG)：①劑量與用法：每次1.0g/kg/a，靜脈點滴，每4周一次，共6~10次。②不良反應(yīng)與防治：HDTG治療中偶見過敏反，治療之前使用常規(guī)劑量皮質(zhì)激素或Hl受體阻滯劑(如異丙嗪)。4)聯(lián)合免疫抑制治療：同時應(yīng)用2種以上免疫抑制劑，如ATG+CSA+HDIG、ATG+CSA、CSA+HDIG等三種組合，應(yīng)盡量使用含ATG從LG的組合。CSR和HDIG宜先于ATG/ALG1~2周使用，CSA有助于減輕ATG/ALG過敏反應(yīng)和血清病，HDIG能提供免疫防護，減少感染機會。5．分型治療原則：1)SAA：如能找到HLA相合的供者或臍帶血，應(yīng)首選異基因造血干細胞移，療效更為肯定。因IS療效與治療早晚密切相關(guān)，故如無條件行異基因造血干細胞移植，則應(yīng)盡早開始Is治療，有條件者應(yīng)盡量使用ATG/ALG，最好選用含有ATG/ALG的聯(lián)合Is治療。同時服用雄性激素和中成藥制劑。如應(yīng)用一種動物來源的ATG/ALG治療后1年以上無效，可試用另一動物來源的ATG/ALG，但同一動物來源ATG/ALG不能再次使用，以免發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)。必要時應(yīng)重新考慮爭取進行異基因造血干細胞移植。2)CAA：同時服用雄性激素和中成藥制劑，可加用CSA等免疫抑制劑，如治療1年以上無效(為RAA)，則應(yīng)進行ATG/ALG或聯(lián)合免疫抑制療法。3)MM：國外文獻建議采用與SAA相同的IS治療，以免發(fā)展成為SAA-Ⅱ，同時給予雄性激素和中成藥制劑等輔助治療。4)RM：國外有文獻介紹對應(yīng)用上述免疫抑制劑治療無效SAA患者，可以考慮應(yīng)用大劑量環(huán)磷酰胺(50mg/kg/d，連續(xù)4天)方案進行治療。雖然風險較，但因仍有一定的療效(約50％)，故可以探索使用。國內(nèi)在受到某些客觀條(如經(jīng)濟或藥源困難等)影響，無法進行常規(guī)免疫抑制藥物時，也可謹慎選；但必須排除先天性再障的可能性?！警熜гu價】1．療效標準：1)基本治愈：貧血、出血基本消失。血象上升達到：血紅蛋白>110g/L，白細胞>4．0X109/L，血小板>80X109/L，隨訪一年以上無復(fù)發(fā)。2)緩解：貧血、出血癥狀消失，血紅蛋白達治愈指標，白細胞>3．5X109/L，血小板有一定程度恢復(fù)，隨訪三個月病情穩(wěn)定或繼續(xù)進步者。3)明顯進步：貧血、出血癥狀明顯好轉(zhuǎn)，不輸血，血紅蛋白比治療前一個月內(nèi)常見值上升>30g/L，維持三個月不下降。4)無效：經(jīng)充分治療后，癥狀和血象不能達到明顯進步者。2．療效標準補充說明：1)全國再障會議修訂的療效標準中，緩解和基本治愈的血紅蛋白恢復(fù)程度為達到男女性別不同的正常值低限J。但因兒童期紅系正常值無性別差異，故緩解和基本治愈的血紅蛋白標準定為兒童期正常值低限。其余血象標準未作改動。2)基本治愈、緩解和明顯進步可計入總有效率，其中基本治愈和緩解相等于國際療效標準的“完全反應(yīng)(completeresponse，CR)”，明顯進步相對于部分反應(yīng)(partialresponse，PR)。由于獲得基本治愈和緩解者的血象已經(jīng)非常接近或者達到正常水平，故可計人顯效率，以利總結(jié)和統(tǒng)計顯效質(zhì)量。3)評定有效時，應(yīng)嚴格掌握三個月未輸血的條件。第七節(jié)兒童血友病血友病是一組遺傳性出血性疾病，為X性聯(lián)隱性遺傳。臨床上分為血友病A(凝血因子Ⅷ缺陷癥)和血友病B(凝血因子Ⅸ缺陷癥)兩型。臨床特征為關(guān)節(jié)、肌肉、內(nèi)臟和深部組織自發(fā)性或輕微外傷后出血難止，常在兒童期起病。兒科對血友病的識別、診斷，積極、合理治療十分重要?！九R床表現(xiàn)】血友病患兒絕大多數(shù)為男性，女性患者罕見。血友病A和B的臨床表現(xiàn)相似，很難依靠臨床癥狀鑒別。1．臨床特點：延遲、持續(xù)而緩慢的滲血。血友病的出血在各個部位都可能發(fā)生，以關(guān)節(jié)最為常見，肌肉出血次之；內(nèi)臟出血少見，但病情常較重。出血發(fā)作是間歇性的，數(shù)周、數(shù)月甚至多年未發(fā)生嚴重出血并不少見。除顱內(nèi)出血外，出血引起的突然死亡并不多見，但年幼兒可因失血性休克致死。2．出血程度：取決于患兒體內(nèi)的凝血因子水平。血友病根據(jù)其體內(nèi)凝血因子水平分為輕、中、重3種類型。①重型患兒常在無明顯創(chuàng)傷時自發(fā)出血；②中型患兒出血常有某些誘因；③輕犁極少出血，常由明顯外傷引起，患兒常在外科手術(shù)前常規(guī)檢查或創(chuàng)傷后非正常出血時被發(fā)現(xiàn)。部分女性攜帶者由于其因子水平處于輕度血友病的水平，也表現(xiàn)為與輕度男性血友病患兒相同的出血表現(xiàn)。3．出血時間順序：首次出血常為嬰幼兒學步前皮膚、軟組織青斑、皮下血腫；走路后關(guān)節(jié)、肌肉出血開始發(fā)生，若此時無合適治療，關(guān)節(jié)出血常反復(fù)發(fā)生并在學齡期后逐步形成血友病性關(guān)節(jié)病，不僅致殘而且影響患兒就學、參與活動、心理發(fā)育?！緦嶒炇覚z查】由于血友病無特異性臨床表現(xiàn)，實驗室檢查尤為重要。1．篩選試驗：內(nèi)源途徑凝血試驗(部分凝血活酶時間，APTT)、外源途徑凝血試驗(凝血酶原時間，PT)、纖維蛋白原(Fg)或凝血酶時間(TT)、出血時間、血小板計數(shù)、血小板聚集試驗等。以上試驗除APTT外，其他均正常。2．確診試驗：因子Ⅷ活性(FⅧ：C)測定和因子Ⅸ活性(FIX：C)測定可以確診血友病A和血友病B，并對血友病進行分型；同時應(yīng)行vWF：Ag和瑞斯托霉素輔因子活性測定(血友病患者正常)與血管性血友病鑒別?？贵w篩選試驗和抗體滴度測定診斷因子抑制物是否存在。3．基因診斷試驗：主要用于攜帶者檢測和產(chǎn)前診斷。產(chǎn)前診斷町在妊娠8-10周進行絨毛膜活檢確定胎兒的性別，以及通過胎兒的DNA檢測致病基因；妊娠的15周左右可行羊水穿刺進行基因診斷。女性攜帶者與健康男性所生的男孩中50％為患者，女孩50％為攜帶者；而健康女性與血友病患者父親所生男孩100％健康，女孩100％是攜帶者?！驹\斷和鑒別診斷】本病是X連鎖隱性遺傳性出血性疾病，絕大多數(shù)患兒是男性，女性罕見，通過詳細詢問出血病史、家族史(如果無家族史也不能除外)、上述臨床表現(xiàn)和實驗室檢查可以明確診斷；如父親是血友病患者或兄弟中有血友病患者，則注意女性攜帶者的診斷。在血友病的診斷中實驗室檢查至關(guān)重要。根據(jù)患兒血漿中FⅧ或FⅣ的水平將血友病臨床嚴重程度分為3型。表1-19血友病A/B臨床分型因子活性水平臨床分型出血癥狀≥5%≦40% 輕型手術(shù)和外傷可致非正常出血≥1%<5% 中型小手術(shù)/外傷后可有嚴重出血，偶有自發(fā)出血<1%重型肌肉或關(guān)節(jié)自發(fā)性出血、血腫主要需要鑒別的疾病為以下幾種：1．血管性血友病(vWD)：vWD是常染色體顯性遺傳性疾病，患者常見的臨床癥狀是皮膚和黏膜出血，如鼻出血，手術(shù)或拔牙后出血難止以及青春期女性患兒月經(jīng)過多等。根據(jù)不同的類型，vWD患者出血的嚴重程度差異很大。由于vWD患者的出血病史和臨床癥狀無特異性，因此確診vWD必須依賴于實驗室檢查，主要通過VWF：Ag、瑞斯托霉素輔因子活性、FⅧ：C等檢查來確診。2．獲得性凝血因子缺乏：比較常見的有維生素K依賴性凝血因子缺乏、肝功能衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血。常有誘因．起病急．病程短，實驗室檢查還有Am以外的異常。患兒常在病毒感染后出現(xiàn)一過性凝血因子抑制物，但很快恢復(fù)，很少引起嚴重的出血。3．獲得性血友病：抗FⅧ抗體屬自身免疫抗體。多成年發(fā)病很少關(guān)節(jié)畸形，往往表現(xiàn)為軟組織血腫。既往無出血史，無陽性家族史，男女均可發(fā)病，有原發(fā)和繼發(fā)性之分。抗體篩選試驗(APTI"延長的糾正試驗)和抗體滴度測定(Bethesda法)以診斷闌子抑制物陽性。4．遺傳性凝血網(wǎng)子Ⅺ缺乏：過去被定義為血友病丙(血友病C)，但由于遺傳方式和疾病特點與血友病不同而從血友病中分出。本病系常染色體隱性遺傳性疾病，男女均可發(fā)病，自發(fā)性出血少見。實驗室檢查Am延長，F(xiàn)Ⅺ：C降低。5．其他遺傳性凝血因子缺乏性疾?。喝缫蜃英颉ⅱ?、V、X、Ⅷ+V、遺傳性維牛素K依賴因子缺乏、纖維蛋白原缺乏等，常為常染色體隱性遺傳，有一定(不明確)的出血表現(xiàn)，實驗室相應(yīng)凝血因子檢測町以明確診斷。【治療】替代治療是血友病目前最有效的止血治療方法。(一)按需治療。定義：有出血表現(xiàn)時輸入相應(yīng)的凝血因子制品。1．治療原則：早期，足量，足療程。2．制劑選擇：血友病A首選FⅧ濃縮制劑或基因重組FW，其次可以選擇冷沉淀；血友病B首選FIX濃縮制劑或基因重組FⅨ或凝血酶原復(fù)合物；如上述制劑均無法獲得，可選擇新鮮冰凍血漿[≤10ml/(kg?次)]。伴隨抑制物患者，可根據(jù)血友病類型選用凝m酶原復(fù)合物(PCC)或重組活化的凝血因子Ⅶ(rhFⅦa)制劑。3．治療劑量：(1)計算方法：FⅧ首次需要量=(需要達到的FⅧ濃度-患者基礎(chǔ)FⅧ濃度)×體重(kg)×0．5；在首劑給予之后每8~12小時輸注首劑一半。FIX首次需要量=(需要達到的FIX濃度-患者基礎(chǔ)FIX濃度)×體重(kg)；在首劑給予之后每12~24小時輸注首劑一半。(2)欲達到因子水平和療程：國內(nèi)多使用下列治療(表2)。表2血友病凝血因子制品治療的欲達到因子水平和療程出血程度 欲達分子水平(%) 療程(d)極重度(顱內(nèi)出血)及大手術(shù) 60~80 10~14重度(威脅生命出血：包括消化道、腹腔、咽喉等) 40~50 7~10中度(關(guān)節(jié)、非危險部位肌肉等出血) 30~40 5~7輕度(皮下、非危險部位軟組織等出