第三十七章 胰島素與口服降血糖藥

第三十七章胰島素與口服降血糖藥第1頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

糖尿病

Ⅰ型糖尿?、蛐吞悄虿∫葝uβ細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性損傷而引起——胰島素絕對(duì)缺乏與遺傳因素有關(guān)，胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷——胰島素相對(duì)缺乏大約占95%，分為肥胖和非肥胖兩種類型。胰島素依賴型非胰島素依賴型胰島素控制飲食、運(yùn)動(dòng)口服降血糖藥第2頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月妊娠期糖尿?。褐冈谌焉镞^程中初次發(fā)現(xiàn)的任何程度的糖耐量異常。其它特殊類型的糖尿病。第3頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病并發(fā)癥

糖尿病的并發(fā)癥幾乎涉及到了人體的各個(gè)臟器，有人稱之為“百病之源”。糖尿病的并發(fā)癥多由長(zhǎng)期的高血糖、高血脂、血液高凝高粘、內(nèi)分泌失調(diào)，高胰島素血癥，動(dòng)脈硬化以及微血管病變引起的。常見的并發(fā)癥有：糖尿病酮癥酸中毒、非酮癥性高滲性昏迷、糖尿病乳酸性酸中毒、糖尿病性心臟病、糖尿病性腦血管病變、糖尿病性足?。ㄖ藟木遥⑻悄虿⌒陨窠?jīng)病變、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變以及糖尿病引起的多種感染。

第4頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月酮癥酸中毒：糖尿病酮癥酸中毒多發(fā)生于胰島素依賴型糖尿病未經(jīng)治療、治療中斷或存在應(yīng)激情況時(shí)。糖尿病病人胰島素嚴(yán)重不足，脂肪分解加速，生成大量脂肪酸。大量脂肪酸進(jìn)入肝臟氧化，其中間代謝產(chǎn)物酮體在血中的濃度顯著升高，而肝外組織對(duì)酮體的利用大大減少，導(dǎo)致高酮體血癥和尿酮體。由于酮體是酸性物質(zhì)，致使體內(nèi)發(fā)生代謝性酸中毒。

第5頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非酮癥高血糖-高滲性昏迷(NKHHC)是Ⅱ型糖尿病的并發(fā)癥,死亡率超過50%.往往發(fā)生在癥狀性高血糖持續(xù)一段時(shí)間之后,液體攝入不足以阻止高血糖誘導(dǎo)的滲透性利尿引起的嚴(yán)重脫水.

第6頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病乳酸性酸中毒：糖尿病乳酸性酸中毒-系不同原因引起血乳酸持續(xù)增高和ph減低(<7.35)的異常生化改變所致的臨床綜合癥，后果嚴(yán)重死亡率高。常見于服用大量雙胍類藥物的糖尿病病人合并感染膿毒血癥及嚴(yán)重心肺肝腎慢性疾病者也易于引起乳酸生成增加代謝障礙；主要癥狀為惡心嘔吐腹瀉等第7頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

如果血糖升高達(dá)到下列兩條標(biāo)準(zhǔn)中的任意一項(xiàng)時(shí)，就可診斷患有糖尿病?？崭寡?gt;7.8mmol/L或者餐后2小時(shí)血糖>11.1mmol/L血清C肽測(cè)定：反映胰島β細(xì)胞分泌胰島素的功能血漿胰島素（IRI）測(cè)定：主要用于糖尿病的診斷與分型。糖化血紅蛋白（HbAIC）:了解過去3~4周的血糖水平。第8頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病的治療：綜合治療措施

注意飲食體育鍛煉藥物治療第9頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)胰島素(Insulin,Ins)藥用胰島素:動(dòng)物胰腺提取人工合成：用DNA重組技術(shù)，以細(xì)菌為母體而合成第10頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥理作用：代謝作用1糖:加速葡萄糖的氧化與酵解,降低血糖2脂肪：促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解3蛋白質(zhì)：增加氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，核酸，蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解4離子轉(zhuǎn)運(yùn)：促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)第11頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月脂肪酸葡萄糖氨基酸甘油三酯脂肪組織糖原肝臟蛋白質(zhì)肌肉胰島素對(duì)代謝的影響第12頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月作用機(jī)制胰島素通過與其受體（Ins-R)結(jié)合而發(fā)揮作用Ins-R由二個(gè)a亞單位及二個(gè)?亞單位組成的蛋白復(fù)合物，a亞單位在胞外，?亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。a亞單位為胰島素結(jié)合部位，胰島素與其結(jié)合后迅速引起?亞單位的磷酸化，進(jìn)一步激活其酪氨酸蛋白激酶，使其他蛋白磷酸化，最終產(chǎn)生生物效應(yīng)。第13頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月-S-S--S-S-胰島素胰島素受體αβαβ

ATP蛋白質(zhì)ADP磷酸化蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖載體葡萄糖胰島素作用模式生物效應(yīng)第14頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月體內(nèi)過程口服無效;皮下注射吸收快，t1/29—10min，作用可維持?jǐn)?shù)小時(shí)。主要在肝，腎滅活，經(jīng)谷光甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由水解蛋白水解成短肽或氨基酸，也可被腎胰島素酶直接水解。第15頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胰島素制劑分類：短效：正規(guī)胰島素（regularinsolin)

半慢胰島素鋅混懸液semilanteinsolin中效：低精蛋白鋅胰島素Lanteinsolin,

慢胰島素鋅混懸液rotaminezincinsolin,長(zhǎng)效：精蛋白鋅胰島素Protaminezincinsolin,

特慢胰島素鋅混懸液ultralanteinsolin第16頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床應(yīng)用1是I型糖尿病治療的主要藥物2II型糖尿病經(jīng)飲食控制或服用口服降血糖藥沒能控制者3各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥的糖尿病4合并重度感染、妊娠、心肌梗死、大手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷等各型糖尿病5細(xì)胞內(nèi)缺鉀和高血鉀癥第17頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不良反應(yīng)：1過敏反應(yīng)：蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫等，人胰島素和高純度制劑有利于減少過敏反應(yīng)。2低血糖：過量所致，病人出現(xiàn)饑餓、不安、心慌、出汗、面色蒼白、頭痛、震顫、嚴(yán)重者出現(xiàn)低血糖驚厥、胰島素休克等—口服糖水或IV高滲葡萄糖。3胰島素抵抗（耐受性）：

急性型：每日用量大于200單位時(shí)即為急性耐受，可由創(chuàng)傷，感染，手術(shù)，情緒激動(dòng)所引起，可能與血中具有抗胰島素作用的腎上腺皮質(zhì)激素增加有關(guān)。慢性型：可能與體內(nèi)產(chǎn)生抗胰島素受體抗體或靶細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)目減少有關(guān)。4局部刺激：注射部位紅腫、硬結(jié)、皮下脂肪萎縮等第18頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)口服降血糖藥糖尿病為一慢性疾病，需長(zhǎng)期用藥，胰島素必須注射給藥，使用不方便?？诜堤撬幙诜行?，使用方便，但作用弱且慢，對(duì)重癥糖尿病不能完全代替胰島素。口服降糖藥可分為四類，即胰島素增敏劑、磺酰脲類、雙胍類和糖甙水解酶抑制劑。

第19頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

胰島素增敏劑：羅格列酮磺酰脲類：甲苯磺丁脲（甲糖寧，D860)

格列本脲(優(yōu)降糖）格列吡嗪甲磺吡脲雙胍類：

甲福明（二甲雙胍）苯乙雙胍（苯乙福明)葡萄糖苷酶抑制藥:阿卡波糖第20頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胰島素增敏劑：能顯著改善胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂，對(duì)II型糖尿病及心血管并發(fā)癥均有明顯療效。減緩血管病變、腎病的發(fā)生率，提倡盡早合并應(yīng)用。羅格列酮(rosiglitazone)吡格列酮(pioglitazone)曲格列酮(troglitazone)第21頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥理作用：1降低血糖并改善胰島素抵抗，主要通過增加肌肉及脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性而發(fā)揮降血糖作用，同時(shí)可降低血漿高胰島素及三酰甘油水平2糾正脂肪代謝紊亂，能顯著降低血漿中非酯化脂肪酸，三酰甘油水平，增加高密度脂蛋白，增強(qiáng)低密度脂蛋白對(duì)氧化修飾的抵抗力3改善胰島B細(xì)胞功能可增加胰島面積、密度，減少胰島細(xì)胞死亡。4防治II型糖尿病血管并發(fā)癥抑制血小板聚集，抗動(dòng)脈粥樣硬化。第22頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月作用機(jī)制：竟?fàn)幮约せ钸^氧化物酶-增埴體受體Y（PPARγ),調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄通過以下途徑改善胰島素抵抗1活化PPARγ與幾種核蛋白體形成雜化二聚體復(fù)合物，使脂肪細(xì)胞分化產(chǎn)生大量小脂肪細(xì)胞，增加脂肪細(xì)胞總數(shù)，提高和改善胰島素敏感性第23頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2增加胰島素信號(hào)傳遞3降低脂肪細(xì)胞瘦素(leptin)和腫瘤壞死因子的表達(dá)4改善胰島素B細(xì)胞功能5增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成，而增加基礎(chǔ)葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)第24頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月磺酰脲類：均具有磺酰脲結(jié)構(gòu)第一代：甲苯磺丁脲：D860，弱，短，T1/2約為5小時(shí)，維持時(shí)間6-12小時(shí)。氯磺丙脲：長(zhǎng)，T1/2約為35-40小時(shí)，維持時(shí)間36小時(shí)。第二代：格列本脲（優(yōu)降糖）、格列吡嗪第三代：格列齊特（達(dá)美康）、格列喹酮（糖適平）等：作用強(qiáng)，副作用少。第25頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月磺酰脲類藥理作用：1降血糖可降正常人血糖，對(duì)胰島功能尚存的病人有效，而對(duì)I型及嚴(yán)重糖尿病人則無作用。2抗利尿作用格列本脲、氯磺丙脲具有抗利尿作用。3對(duì)凝血功能的影響這是第三代磺酰脲類的特點(diǎn)。減弱血小板黏附力，刺激纖溶酶原的合成，恢復(fù)纖溶酶原活性。第26頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月作用機(jī)制：

藥物+磺酰脲受體阻滯偶聯(lián)的ATP敏感的鉀通道鉀外流減少細(xì)胞膜去極化電壓依賴性鈣通道開放外鈣內(nèi)流增加，胞內(nèi)游離鈣增加，觸發(fā)胞吐作用胰島素釋放增加也可抑制胰高血糖素的分泌或增加靶細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)目和親和力第27頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月β細(xì)胞膜氨基酸葡萄糖磺酰脲類+-ATP-—ADPcAMPCa2+PCa2+磷酸化+K+K+膜電位↓胰島素第28頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床應(yīng)用糖尿?。悍欠逝中?、胰島功能尚未完全喪失且經(jīng)飲食控制無效的輕、中度II型糖尿病人。格列本脲和格列美脲適用于空腹血糖較高者。格列齊特、格列喹酮能預(yù)防微血管病變。格列喹酮為糖尿病合并腎病首選。尿崩癥；只用氯磺丙脲，可減少尿量，與氫氯噻嗪配伍可提高療效。第29頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不良反應(yīng)：胃腸不適，皮膚過敏，嗜睡，眩暈，神經(jīng)痛，黃疸和肝損害少數(shù)病人可出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板減少及溶血性貧血持久性低血糖（用藥過量所致）老年病人、肝、腎功能不良者易發(fā)生第30頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物相互作用

磺酰脲類與血漿蛋白結(jié)合率高——與其他藥物血漿蛋白結(jié)合率高的藥物競(jìng)爭(zhēng)，藥物游離型增多，引起低血糖。與肝藥酶抑制劑同用—作用時(shí)間延長(zhǎng)。與腎小管竟?fàn)幮耘琶谒幫谩胨テ谘娱L(zhǎng)。第31頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月雙胍類：苯乙雙胍（降糖靈）和二甲雙胍（降糖片）

機(jī)理1、加速外周組織對(duì)葡萄糖的利用；2、抑制腸道對(duì)葡萄糖的吸收；3、提高靶組織對(duì)胰島素的敏感性；4、抑制胰高血糖素的釋放和抑制胰島素拮抗物的作用。第32頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月特點(diǎn)

1、對(duì)正常人無降糖作用，也不刺激β細(xì)胞釋放胰島素；2、對(duì)胰島功能缺乏者仍有作用；3、能增加胰島素和磺酰脲類的作用。第33頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月用途

用于輕癥II型糖尿病，尤其是肥胖及單用飲食控制無效者。II型糖尿病肥胖型伴高脂血癥、高密度脂蛋白水平低。二甲雙胍是II型糖尿病兒童病人的唯一的非胰島素降糖藥。不良反應(yīng)

較磺酰脲類多見，胃腸道反應(yīng)、低血糖癥狀、酮尿及乳酸血癥，死亡率較高。第34頁(yè)，課件共38頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胰島素D860降糖靈降糖作用正常人作用較強(qiáng)有作用幾無明顯作用糖尿病者作用強(qiáng)快短作用明顯作用明顯胰島功能丟失者有效無效有效作用方式補(bǔ)充促使胰島素釋放促使組織利用葡萄糖和抑制糖吸收用法注射口服口服不良反應(yīng)低血糖、休克、過敏反應(yīng)胃腸道反應(yīng)、肝損害、粒細(xì)胞