小柴胡湯抗不可切除的肝癌的實(shí)驗(yàn)研究

小柴胡湯抗不可切除的肝癌的實(shí)驗(yàn)研究

小柴胡湯起源于“傷寒論”。這是中醫(yī)經(jīng)典方劑之一。對(duì)后代廣泛用于醫(yī)學(xué)疾病的治療效果也很好。小柴胡湯為日本正式認(rèn)定的處方藥,也是應(yīng)用最廣的中藥之一,國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)該方進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)和臨床研究,發(fā)現(xiàn)該方具有預(yù)防和治療腫瘤的作用。HonsoUSA公司已開(kāi)展小柴胡湯制劑治療“不可切除的肝癌”的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。筆者就近年來(lái)的研究進(jìn)展,作一綜述。1和解少陽(yáng)證組成:柴胡、黃芩、人參、半夏、甘草、生姜和大棗。功用:和解少陽(yáng)。主治:(1)傷寒少陽(yáng)癥;(2)婦人傷寒,熱入血室,以及瘧疾、黃疸與內(nèi)傷雜病而見(jiàn)少陽(yáng)癥者。2腫瘤相互作用機(jī)制2.1生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑小柴胡湯可通過(guò)刺激免疫器官增殖,提高免疫功能等而達(dá)到抑瘤作用。董氏認(rèn)為小柴胡湯為一種生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。其通過(guò)對(duì)免疫效應(yīng)細(xì)胞的影響,誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生,及腫瘤壞死因子(TNF)生成,是其防治肝癌的機(jī)制。2.1.1小柴胡湯免疫調(diào)節(jié)作用和泉茂(日)對(duì)小鼠示腹腔內(nèi)給予小柴胡湯后,發(fā)現(xiàn)可提高活體內(nèi)激活巨噬細(xì)胞生成NO的能力,提示小柴胡湯具有明顯的免疫調(diào)節(jié)功能。相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明其能激活巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和補(bǔ)體,能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能和抗腫瘤效應(yīng),可誘導(dǎo)末稍血淋巴細(xì)胞產(chǎn)生干擾素,還能增加腫瘤壞死因子的生成。2.1.2細(xì)胞相關(guān)的問(wèn)題陶金成等發(fā)現(xiàn)小柴胡湯抑制S180瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)的機(jī)理,與其誘導(dǎo)腸管黏膜免疫系統(tǒng)T細(xì)胞及NK細(xì)胞有關(guān)。用小柴胡湯提取物對(duì)荷瘤小鼠S180灌胃10d,結(jié)果發(fā)現(xiàn)小柴胡湯對(duì)S180荷瘤鼠三批實(shí)驗(yàn)均有顯著抑制作用,高劑量抑瘤率42.51%~45.29%,其機(jī)理可能與小柴胡湯能誘導(dǎo)荷瘤小鼠腸黏膜T細(xì)胞及小腸NK細(xì)胞的活性,使大腸的T細(xì)胞及,NK細(xì)胞顯著增加。2.1.3生長(zhǎng)生物強(qiáng)化小柴胡湯已被證實(shí)是一種有效的免疫調(diào)節(jié)物。體外研究證實(shí)小柴胡湯能增加白介素1β、白介素6、γ-干擾素的生成。山鋪昌由觀察到小柴胡湯能明顯提高癌癥患者末梢血單核細(xì)胞IL-1B、IL-6及GM-GSF(粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞克隆刺激因子)的生成,從而提高機(jī)體防御功能,這對(duì)晚期癌癥大有裨益。周真通過(guò)對(duì)小柴胡湯與TNF、干擾素、細(xì)胞白介素關(guān)系的研究,認(rèn)為已經(jīng)證實(shí)的小柴胡湯的抗肝癌作用,與其能夠誘導(dǎo)腫瘤壞死因子的產(chǎn)生有著密切關(guān)系。而Yamashiki等也發(fā)現(xiàn)在體外小柴胡湯可誘導(dǎo)肝癌患者末梢血單核細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子α和粒細(xì)胞集落刺激因子,提示腫瘤壞死因子在小柴胡湯的抗肝癌中發(fā)揮重要的角色。2.2直接腫瘤抑制作用2.2.1中、小劑量對(duì)s期細(xì)胞數(shù)、s180細(xì)胞增殖指數(shù)的影響茅敏等通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)各劑量組小柴胡湯均可誘導(dǎo)荷瘤鼠S180細(xì)胞凋亡,中、小劑量組S期細(xì)胞數(shù)明顯減少,G0/G1期細(xì)胞數(shù)明顯增加,S180細(xì)胞增殖指數(shù)明顯下降。認(rèn)為小柴胡湯對(duì)小鼠肉瘤S180的生長(zhǎng)具有抑制作用,其機(jī)制可能與誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及抑制痛細(xì)胞增殖周期有關(guān)。2.2.2小柴胡湯對(duì)大鼠肝胰腺組織中型心理變化的抑制作用小柴胡湯與其有效成分黃芩苷能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,松崎佑子(日)認(rèn)為小柴胡湯有激活腫瘤免疫和直接作用于腫瘤細(xì)胞抑制癌細(xì)胞增殖作用,其有效成分柴胡皂苷、黃芩苷元、黃芩苷、甘草甜素均有抑制癌細(xì)胞增殖的作用。對(duì)大鼠肝部分切除前給予300~600mg黃芩苷元,結(jié)果證明黃芩苷元組正常肝細(xì)胞增殖能力明顯增強(qiáng),表明其具有促進(jìn)肝再生的作用,對(duì)正常細(xì)胞和癌細(xì)胞有正負(fù)雙向作用。由于小柴胡湯及其成分與抗癌藥同樣具有抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶的作用,所以認(rèn)為小柴胡湯可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。神田正道(日)認(rèn)為小柴胡湯抗腫瘤作用的機(jī)制有兩個(gè)方面①免疫調(diào)節(jié)作用:能激活巨噬細(xì)胞,促進(jìn)IL21的產(chǎn)生,增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性,產(chǎn)生抗腫瘤效果;②對(duì)肝癌培養(yǎng)細(xì)胞增殖的抑制效果:小柴胡湯能誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞形態(tài)改變,并使癌細(xì)胞停滯于細(xì)胞周期的靜止期,而且小柴胡湯全方對(duì)肝癌細(xì)胞增殖的抑制效果比各種藥效成分單獨(dú)使用時(shí)強(qiáng)。2.2.3小柴胡湯浸膏對(duì)小鼠血漿et、內(nèi)皮素的影響內(nèi)皮素(ET)是由血管內(nèi)皮細(xì)胞等合成的一種活性多肽,最近發(fā)現(xiàn)它作為生長(zhǎng)因子可以旁分泌和自分泌作用,刺激細(xì)胞的異常增生,與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。楊惠玲等通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn),觀察到不同濃度小柴胡湯浸膏對(duì)小鼠肉瘤S180的明顯抑制作用,用小柴胡湯浸膏治療后小鼠血漿內(nèi)皮素水平明顯降低,達(dá)到正?；虻陀谡Ｋ?。提示其作用機(jī)制可能與降低荷瘤鼠血漿ET水平有關(guān)。張豐華等則發(fā)現(xiàn)小劑量小柴胡湯能降低S180荷瘤小鼠腫瘤微血管密度(MVD),不同劑量小柴胡湯能明顯抑制VEGF,且存在負(fù)相關(guān)量效關(guān)系,有較明顯的劑量依賴性,小柴胡湯小劑量組效果優(yōu)于其它治療組,提示適當(dāng)濃度的小柴胡湯能抑制腫瘤血管的形成。2.2.4細(xì)胞癌多藥耐藥蓋曉東等選用對(duì)VCR天然耐藥肝癌細(xì)胞株Be127402為對(duì)象來(lái)研究柴胡逆轉(zhuǎn)MDR效果與相關(guān)的機(jī)制,結(jié)果表明柴胡具有逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞癌多藥耐藥作用,并與抗癌藥VCR有協(xié)同作用。柴胡對(duì)人肝癌Bel27402細(xì)胞株具有多藥耐藥逆轉(zhuǎn)作用,提高了耐藥細(xì)胞內(nèi)的VCR含量,增加了VCR對(duì)細(xì)胞G2期阻滯作用,抑制了P2170糖蛋白的表達(dá),抑制MDR1?mRNA的表達(dá),提高了TopoêA的mRNA水平,增加Bel27402細(xì)胞內(nèi)VCR的累計(jì)和VCR藥效,加強(qiáng)VCR在G2M期的細(xì)胞阻滯作用。2.2.5小柴胡湯的機(jī)制82羥基22′2脫氧鳥(niǎo)苷(820HdG),是一種通過(guò)活化氧的方式形成的DNA加合物,被公認(rèn)是反映肝癌生成危險(xiǎn)性的指標(biāo),在用二甲基亞硝胺誘生大鼠肝癌的模型中,小柴胡湯通過(guò)抑制820HdG的形成而預(yù)防肝癌的生成。3臨床應(yīng)用3.1種預(yù)防小柴胡湯致病性的研究種種的研究表明,小柴胡湯在預(yù)防肝炎肝硬化患者進(jìn)展為肝癌方面有一定的作用。OkaH進(jìn)行的共隨訪了5年的觀察表明,小柴胡湯能使肝硬化患者的肝細(xì)胞癌發(fā)生率較對(duì)照組下降1/3,死亡率下降40%。岡博子的長(zhǎng)達(dá)5年的前瞻性研究,也發(fā)現(xiàn)小柴胡湯具有防止肝硬化向肝癌轉(zhuǎn)化的作用,特別是能降低非乙型肝炎肝硬化的肝癌發(fā)生率。Hiroko等對(duì)260例肝硬化患者進(jìn)行配對(duì)分組,并觀察34個(gè)月,結(jié)果提示小柴胡湯具有預(yù)防或延緩肝硬化患者潛在HCC的發(fā)生。在一項(xiàng)小柴胡湯治療丙型肝炎相關(guān)的臨床試驗(yàn)中,80例對(duì)干擾素耐藥的丙型肝炎患者,被分別給予小柴胡湯加非特異性的常規(guī)藥物或單用常規(guī)藥物治療,患者被隨訪了7年,對(duì)照組中有5名患者進(jìn)展成肝細(xì)胞癌,而小柴胡湯組僅1例進(jìn)展為肝癌。小柴胡湯預(yù)防肝癌的發(fā)生方面機(jī)制尚不明確,可能與其影響機(jī)體免疫功能、細(xì)胞因子等多環(huán)節(jié)有關(guān)。3.2肺癌病例臨床指標(biāo)趙紅鷹進(jìn)行的研究表明,加用小柴胡湯治療后的原發(fā)性肝癌病例,各項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于單用放療、化療患者。李世杰進(jìn)行的前瞻性雙盲研究發(fā)現(xiàn),已行肝癌根治術(shù)患者用小柴胡片后,肝癌復(fù)發(fā)率及第二肝癌發(fā)生率,均低于安慰劑治療患者。4副作用在日本,小柴胡湯作為肝硬化和肝纖維化的對(duì)癥方,在臨床上一直廣泛應(yīng)用,然而,小柴胡湯的副作用的確是不爭(zhēng)事實(shí)。4.1小柴胡湯治療慢性嘴唇炎“間質(zhì)性肺炎”是日本單用小柴胡湯及與干擾素并用治療丙肝后出現(xiàn)過(guò)的嚴(yán)重副作用”,并因此引起業(yè)界的反思與慎用。在日本,臨床醫(yī)生常用小柴胡湯治療慢性肝炎,在使用中多不考慮或甚少考慮患者的體質(zhì),基本不遵循中醫(yī)的辨證施治原則而濫用小柴胡湯,而且小柴胡湯一服便是幾個(gè)月。據(jù)報(bào)道,小柴胡湯的藥物性肺炎多發(fā)生在服藥兩個(gè)月以上的患者。因此,應(yīng)當(dāng)在中醫(yī)理論指導(dǎo)下合理地使用小柴胡湯,以策安全。4.2患者自身原因用小柴胡湯治療肝損害反而引起肝功能惡化的目前已有零星的報(bào)道,病例以中老年患者為多,其引起毒副作用的原因可能與患者免疫力低下及一個(gè)處方服用時(shí)間過(guò)程過(guò)長(zhǎng)有關(guān)。5小柴胡湯的臨床應(yīng)用綜上所述,小柴胡湯用來(lái)治療肝癌取得滿意的臨床療效,顯示了中醫(yī)藥臨床治病的優(yōu)勢(shì)。從分子水平、藥理學(xué)、免疫學(xué)、成分分析等多領(lǐng)域?qū)π〔窈鷾右匝芯?發(fā)現(xiàn)其主要通過(guò)機(jī)體的免疫功能,從而達(dá)到抑制和殺死腫瘤細(xì)胞