PRoFESS研究結果及分析

在第十七屆歐洲卒中會議上公布的 PROFESS?研究結果研究概述PROFESS研究是為預防腦卒中復發(fā)而進行的有史以來最大規(guī)模的臨床試驗。歐洲東部時間5月14日在法國尼斯舉行的第十七屆歐洲卒中會議（ EStC）上正式公布了這項研究的結果。PROFESS?是在35個國家的695個臨床試驗中心進行的一項雙盲、安慰劑對照研究，有20,332例患者被隨機分組接受了Aggrenox?（緩釋潘生?。?00mg）+阿司匹林（25mg），每天兩次）或氯吡格雷（75mg）每天一次，并同時隨機選擇性給予 80mg美卡素？（替米沙坦）或安慰劑。研究結果關于Aggrenox?（中文商品名：艾諾思?）vs氯吡格雷盡管兩種抗血小板治療方案的主要及次要研究結果事件發(fā)生率均 幾乎相同，但本研究未能達到非劣效性標準。換言之，艾諾思沒有被證實與氯吡格雷療效相當， 但也未被證實療效劣于氯吡格雷。關于替米沙坦（美卡素?）vs安慰劑在經(jīng)過平均2.5年的隨訪后，替米沙坦組與安慰劑組發(fā)生卒中的患者比例無顯著差別（兩組分別為8.7%及9.2%;風險比[HR]0.95,95%可信區(qū)間[CI]0.86-1.04,p=0.23）。替米沙坦與安慰劑相比，兩個次要研究結果均未出現(xiàn)顯著減少： 1）主要血管事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中以及新出現(xiàn)的心力衰竭或心力衰竭惡化）（兩組分別為 13.5%及14.4%,HR0.94, 95%CI0.87-1.01,p=0.11）; 2）新發(fā)糖尿病發(fā)生例數(shù)（替米沙坦組為125例，而安慰劑組為151;HR0.82, 95%CI0.65-1.04, p=0.10）但是，探索性分析提示：在研究的最初 6個月內，兩組患者腦卒中或主要血管事件的復發(fā)率不存在差異（腦卒中：替米沙坦組3.4%vs.安慰劑組3.2%;HR1.07,95%CI0.92-1.25,p=0.38;主要血管事件：替米沙坦組4.7%vs.安慰劑組4.3%;HR1.10,95%CI0.97-1.26,p=0.14）。然而6個月后，替米沙坦組的兩項復發(fā)率均顯著低于安慰劑組（腦卒中：替米沙坦組5.3%vs.安慰劑組6.0%;HR0.88,95%CI0.78-0.99,p=0.029;主要血管事件：替米沙坦組8.8%vs.安慰劑組10.1%;HR0.87,CI0.80-0.95,P=0.0029）。專家意見SalimYusuf教授（本試驗的三個主要研究者之一）：“試驗表明：在卒中后早期僅以平均3.5mmHg的中度血壓下降幅度治療約 2.5年，這樣的治療強度和持續(xù)時間可能并不足以用來可靠地評價降低血壓是否對于卒中后患者具有臨床應用價值。 ”Hans-ChristophDiener教授（本試驗的三個主要研究者之一） ：我們需要進行血壓降幅更大、療程更長的臨床試驗來對這一假設進行檢驗 ”。RalphSacco教授（本試驗的三個主要研究者之一）： 對于那些存在血壓中度升高以及既往卒中病史的患者來說， 是否降低血壓這一問題對于公共衛(wèi)生具有極其重要的意義， 應在未來的臨床研究中進行更為深入的探索 ”。中國部分研究者及專家觀點（呂傳真 /崔麗英/孫寧玲/嚴曉偉等）? PROFESS研究說明：對于卒中復發(fā)的預防，長期使用 RAS阻斷劑（如替米沙坦）可以獲益。這一結果再次驗證了培哚普利 PROGRESS的結果，區(qū)別在于PROGRESS的對象是ACEI培哚普利，PROFESS的對象是ARB美卡素，美卡素是第一個與安慰劑比較用于卒中復發(fā)預防的ARB。（嚴曉偉，孫寧玲，崔麗英觀點）? 對于在經(jīng)過平均2.5年的隨訪后，結果為何與安慰劑沒有顯著差異，可能有兩個原因：在研究的最初6個月內，兩組患者腦卒中或主要血管事件的復發(fā)率不存在差異。 但6個月后，替米沙坦組的兩項復發(fā)率均顯著低于安慰劑組（腦卒中：替米沙坦組5.3%vs.安慰劑組6.0%;P=0.029;主要血管事件：替米沙坦組8.8%vs.安慰劑組10.1%;P=0.0029）。由于PROFESS研究的安慰劑組依然使用了其他類型的降壓藥物， 所以美卡素組的血壓下降和安慰劑組相比不超過5mmHg,而PROGRESS研究顯示，降低卒中再發(fā)的危險，血壓下降12mmHg,ACEI培哚普利才顯示出顯著差異。研究的設計存在問題，研究的樣本量在 2.5年的治療下不足以顯示陽性結果，如果繼續(xù)延長試驗時間，應該有好的結果。（嚴曉偉觀點）。急性期 24小時-10天這個階段，過分降血壓對患者不利的， 所以在急性期的患者不應該包括在研究中， 如果只看卒中發(fā)生10天后的數(shù)據(jù)，應該有好的結果。（呂傳真觀點）醫(yī)生可能提出問題的回應美卡素？（替米沙坦）為什么在PRoFESS?研究中納入替米沙坦組？PRoFESS?研究不是設計來評價替米沙坦的降壓作用的。受試者已經(jīng)接受了合適的降壓治療。PRoFESS?研究的目的是了解在標準抗血小板治療的基礎上加用替米沙坦是否能進一步降低卒中再發(fā)的風險，研究的持續(xù)時間有多長？PRoFESS?研究在35個國家的695個研究中心展開，共納入20332名患者，研究歷時4.5年。平均隨訪時間2.5年是什么意思?這是患者從被募集參與PRoFESS?研究到完成最終測試的平均研究時間。PRoFESS?研究中患者的治療時間有多長？替米沙坦的平均治療時間為 714天，少于2年。PRoFESS?研究中替米沙坦組的結果如何？該研究的目的是考查替米沙坦聯(lián)合標準抗血小板治療， 能否進一步降低卒中再發(fā)。 結果在統(tǒng)計學上無明顯差異，替米沙坦組 8.7%患者卒中再發(fā)，安慰劑組 9.2%的患者卒中再發(fā)（p=0.2312）。但是，在平均2.5年的隨訪中，替米沙坦在預防復合終點方面表現(xiàn)出積極的趨勢。探索性分析提示：在研究的最初6個月內，兩組患者腦卒中或主要血管事件的復發(fā)率不存在差異（腦卒中：替米沙坦組 3.4％vs.安慰劑組3.2％；HR1.07，95％CI0.92-1.25,p=0.38;主要血管事件：替米沙坦組4.7%vs.安慰劑組4.3%;HR1.10,95%CI0.97-1.26，p=0.14）。然而6個月后，替米沙坦組的兩項復發(fā)率均顯著低于安慰劑組（腦卒中：替米沙坦組5.3%vs.安慰劑組6.0%;HR0.88， 95%CI0.78-0.99，p=0.029;主要血管事件：替米沙坦組8.8%vs.安慰劑組10.1%;HR0.87，CI0.80-0.95，P=0.0029）。同時，PRoFESS?研究的結果繼續(xù)證明：替米沙坦安全性和耐受性良好。在其他研究中，替米沙坦是否能降低卒中或心血管事件的發(fā)生率？具有劃時代意義的ONTARGET?研究結果表明：替米沙坦，一種新型的血管緊張素II受體阻滯劑，當用于廣大高危的心血管患者時，與現(xiàn)行的金標準——雷米普利相比，在降低心血管死亡、心肌梗死、卒中和充血性心力衰竭住院風險方面，效果相當且耐受性更好。在PRoFESS?研究中，替米沙坦是否表現(xiàn)出了顯著的降血壓效果？PRoFESS?研究不是為了評價替米沙坦降血壓的效果。 患者經(jīng)過常規(guī)的適當?shù)慕笛獕褐委熀芎玫目刂屏搜獕?。與安慰劑組相比，替米沙坦能進一步降低血壓 3.8/2.0mmHg（收縮壓/舒張壓）。聯(lián)合用藥對患者獲益有什么影響？PRoFESS?研究初始時，有37%患者正在使用ACEI，47%患者服用有他汀類藥物，這可能使替米沙坦的額外保護作用有所降低。正在進行更深入的研究以明確聯(lián)合用藥可能存在的影響。本研究結果和ONTARGET?研究的結果相比有什么異同？兩項研究在不同的人群中展開，研究設計和隨訪時間均不相同。因此比較這兩個研究的結果是不合適的。背景知識：不同點：-研究人群：ONTARGET?的研究人群是廣大心血管疾病和高危糖尿病患者，超過50%的患者有缺血性心臟病，僅20%患者有腦血管事件（TIA/卒中）。PROFESS?研究中所有的患者均有卒中史，是經(jīng)過選擇的腦血管?。ㄔ侔l(fā)卒中）高危人群。-主要終點：ONTARGET?的研究終點是由心血管死亡、心肌梗死、卒中和充血性心力衰竭住院構成的復合終點。PROFESS?的研究終點是卒中再發(fā)。-研究設計：ONTARGET?是直接比較替米沙坦80mgVS雷米普利10mg以及兩者聯(lián)合的效果。而PRoFESS?是在兩種不同抗血小板藥物的基礎上比較替米沙坦80mgVS安慰劑作用的效果。-研究時間：ONTARGET?研究平均隨訪時間為56個月，PRoFESS?平均隨訪時間只有30個月。為什么依普沙坦在MOSES研究中有降低卒中的效果，而替米沙坦在PRoFESS?研究中沒有類似效果？兩項研究的研究人群、試驗設計、隨訪時間均不相同，因此將這兩項研究放在一起比較是不合適的。替米沙坦在二次卒中的預防中將扮演什么角色？PRoFESS?研究的目的是考查替米沙坦聯(lián)合標準抗血小板治療，能否進一步降低卒中再發(fā)。結果在統(tǒng)計學上無