再生障礙性貧血發(fā)病機(jī)制及臨床治療進(jìn)展

再生障礙性貧血發(fā)病機(jī)制及臨床治療進(jìn)展

再生障礙綜合征（aa，簡稱再障礙）是由多種原因引起的共濟(jì)失，以及由功能異常引起的全紅細(xì)胞減少。臨床主要表現(xiàn)為貧血、感染和出血。按臨床表現(xiàn)、血象和骨髓象,國內(nèi)將再障分為慢性再障(CAA)和急性再障(AAA),后者亦稱為重型再障(SAA)-Ⅰ型。慢性再障如果病情惡化加重,則稱為SAA-Ⅱ型。AA病情重,危害大,療效差,死亡率高,是一種難治性疾病。引起AA發(fā)生的確切原因尚不明了,目前越來越多的臨床觀察和實(shí)驗(yàn)研究表明,免疫系統(tǒng)紊亂在AA的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。本文對(duì)近年來AA的發(fā)病機(jī)制、實(shí)驗(yàn)研究和臨床治療進(jìn)展作一綜述。1a的病因和發(fā)病機(jī)制1.1從病因病機(jī)出發(fā)祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為AA屬“虛勞”、“血虛”、“血枯”、“血證”、“虛勞之血”等范疇。血的生成與脾腎兩臟密切相關(guān),“血者,水谷之精也,生化于脾”、“脾主運(yùn)化,統(tǒng)血;腎主骨、生髓、藏精”,“血為精所化”,脾腎之間功能協(xié)調(diào)對(duì)生精化血起著重要作用,脾虛則氣血無源,腎虛則精虧血少,影響骨髓造血,致血枯髓空,引發(fā)AA。近年來,許多中醫(yī)藥學(xué)者對(duì)AA的病因和發(fā)病機(jī)制進(jìn)行探討,力圖從病因病機(jī)出發(fā)提高AA的臨床療效。徐亞文等認(rèn)為:AA的的主要病機(jī)為熱毒施虐,內(nèi)陷骨髓,耗血、動(dòng)血、阻絡(luò)、傷精毀髓,血源枯涸。脾腎損傷,氣血虧虛,陰陽失衡則是熱毒施虐的繼發(fā)病理。李敏認(rèn)為:AA的病因病機(jī)為先天稟賦不足,后天調(diào)理失度;個(gè)體稟性不耐,藥物偏激所傷;火熱之邪內(nèi)擾,久病精血損傷;七情過極傷腑,血淤新血難生,精氣虛損,氣血雙虧是再障發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。周永明等認(rèn)為:AA的發(fā)病機(jī)制主要是脾腎虧損為本、火傷血絡(luò)為標(biāo)和淤血內(nèi)停為變,屬于本虛標(biāo)實(shí)病變?？傊?AA的病機(jī)為腎精虧耗不能化氣生血而導(dǎo)致氣血兩虛,腎虛是AA發(fā)病的基礎(chǔ),氣血不足是其主要臨床證候,血淤、痰濁、邪毒既是病理產(chǎn)物,又是髓枯難復(fù)的致病因素,因虛致淤,互為因果,相互轉(zhuǎn)化。1.2fas誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡現(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為,AA與造血干細(xì)胞損傷、骨髓微環(huán)境異常以及免疫功能紊亂有關(guān),其發(fā)病機(jī)制呈高度異質(zhì)性,不同的患者有不同的發(fā)病機(jī)制,存在許多不確定的因素。免疫發(fā)病機(jī)制是近10年來有關(guān)AA病因和發(fā)病機(jī)制研究中最活躍的領(lǐng)域,其研究的焦點(diǎn)在:①T淋巴細(xì)胞及其亞群數(shù)和功能異常在AA中的作用;②細(xì)胞凋亡在AA發(fā)病中的作用;③造血調(diào)控因子異常在AA中的作用。T淋巴細(xì)胞是細(xì)胞免疫中的主要效應(yīng)細(xì)胞,CD4+T細(xì)胞促進(jìn)免疫細(xì)胞的增殖與分化,協(xié)調(diào)免疫細(xì)胞間的相互作用,CD8+T細(xì)胞具有殺傷靶細(xì)胞及抑制免疫調(diào)節(jié)功能。研究發(fā)現(xiàn)AA患者不僅存在T細(xì)胞數(shù)量異常,也存在功能和表型改變。AA患者外周血T細(xì)胞亞群失衡,輔助性T細(xì)胞(Th,相當(dāng)于CD4+)減少,抑制性T細(xì)胞(Ts,相當(dāng)于CD8+)增多,CD4+/CD8+降低或倒置,異常增多的活化CD8+對(duì)骨髓造血細(xì)胞直接抑制。CD8+細(xì)胞增多和活化增加除了直接抑制造血系統(tǒng)干/祖細(xì)胞的增殖,還激活與異常免疫有關(guān)的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(CTL),釋放γ干擾素(IFN-γ)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)等造血負(fù)調(diào)控因子。而造血負(fù)調(diào)控因子分泌增高通過阻止造血細(xì)胞進(jìn)入增殖周期以及刺激CD3、CD4細(xì)胞過度表達(dá)Fas(死亡受體)誘導(dǎo)其凋亡而抑制早期造血功能,損害自身造血系統(tǒng)。CTL的活化和增殖主要發(fā)生在骨髓,其對(duì)骨髓造血干/祖細(xì)胞的毒性作用是造成造血功能衰竭的主要原因。因此抑制性T細(xì)胞的數(shù)量增高及活化增加在AA的發(fā)病中起著極為重要的作用。死亡受體Fas(CD95)是人體多種細(xì)胞表面的一種Ⅰ型跨膜糖蛋白,是TNF受體家庭成員之一。Fas主要表達(dá)于活化淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等。Fas配體(FasL)是細(xì)胞表面的一種Ⅱ型跨膜糖蛋白,屬于TNF家族。FasL只表達(dá)于活化T淋巴細(xì)胞。Fas/FasL是啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的一條非常重要途徑,通過激活caspase蛋白酶引起細(xì)胞凋亡。CTL細(xì)胞識(shí)別靶細(xì)胞后,細(xì)胞表面表達(dá)的高水平FasL與靶細(xì)胞表面的Fas相互識(shí)別,通過Fas觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)部的凋亡程序,使靶細(xì)胞發(fā)生程序性死亡。Fas和FasL介導(dǎo)細(xì)胞凋亡必須具備3個(gè)條件:①細(xì)胞表達(dá)足夠密度的Fas受體;②高密度的Fas與FasL結(jié)合并以多聚體形式連接;③細(xì)胞關(guān)閉抗凋亡程序而成為凋亡敏感細(xì)胞。正常人CD34+細(xì)胞可表達(dá)少量Fas抗原,但對(duì)Fas誘導(dǎo)的凋亡不敏感。CD34蛋白屬于黏附分子中的黏蛋白樣家族,存在于造血干細(xì)胞和原始細(xì)胞表面,被視為骨髓造血干細(xì)胞標(biāo)志之一,可調(diào)控早期造血。在AA患者骨髓中,CD34+細(xì)胞、T和B淋巴細(xì)胞表面Fas過度表達(dá)是一個(gè)普遍現(xiàn)象,并且AA患者造血細(xì)胞對(duì)Fas誘導(dǎo)的凋亡敏感性增加。Fas受體與配體相互作用,使骨髓CD34+細(xì)胞大量凋亡,引起干/祖細(xì)胞減少,導(dǎo)致造血衰竭。與正常骨髓CD34+細(xì)胞相比,AA患者的CD34+細(xì)胞凋亡比例高于正常人,CD34+細(xì)胞死亡明顯增加。Kakagianni等在體外培養(yǎng)人骨髓CD34+細(xì)胞,檢測(cè)CD95mRNA為低表達(dá)或無表達(dá),加入TNF-α和IFN-γ刺激后,CD34+細(xì)胞上的Fas表達(dá)明顯增高。所以認(rèn)為AA患者骨髓中IFN-γ和TNF-α產(chǎn)生過多上調(diào)了Fas的表達(dá),Fas/FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與AA發(fā)病機(jī)制有關(guān)?；罨馨图?xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子,它們?cè)跈C(jī)體的免疫及造血調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。不同種類和濃度的細(xì)胞因子對(duì)處于不同階段的細(xì)胞發(fā)揮不同的作用。AA患者由于T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量和功能變化,使造血調(diào)控因子釋放失常,從而引起造血抑制。造血正調(diào)控因子有粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)及粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、IL-3等。造血負(fù)調(diào)控因子有IFN-γ、TNF-α、IL-2等。AA患者骨髓及外周血中IFN-γ、TNF-α水平明顯提高是造成AA造血功能衰減的原因之一。IFN-γ能阻止造血細(xì)胞周期的進(jìn)行和促進(jìn)CD34+細(xì)胞凋亡,抑制粒-巨噬系祖細(xì)胞(CFU-GM)和紅系祖細(xì)胞(BFU-E、CFU-E)的形成。IFN-γ可上調(diào)多種細(xì)胞因子受體,如白細(xì)胞介素-2受體(IL-2R)的表達(dá),進(jìn)而增加IL-2釋放,導(dǎo)致多克隆T細(xì)胞擴(kuò)增。TNF-α是另一類造血負(fù)調(diào)控因子,與IFN-γ協(xié)同作用時(shí),抑制造血效應(yīng)更強(qiáng)。IFN-γ和TNF-α相互作用,可激活培養(yǎng)淋巴細(xì)胞表面標(biāo)記和IL-2R。有實(shí)驗(yàn)證明,AA組骨髓及血清中TNF-α明顯高于正常對(duì)照組,血清和骨髓中TNF-α水平與外周血白細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白、血小板、骨髓中粒系比例、紅系比例、巨核細(xì)胞數(shù)均呈負(fù)相關(guān)。對(duì)于AA患者外周血及骨髓中富含TNF-α,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與T細(xì)胞失衡有關(guān),尤以CD8細(xì)胞增高及異常激活有關(guān)。活化的CD8可分泌大量TNF-α抑制造血。TNF-α可以激活磷脂酶A2,后者使花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素。在這個(gè)代謝過程中產(chǎn)生自由基和過氧化物,它們易進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)造成DNA鏈的損害。IL-3可刺激多能干細(xì)胞和多種祖細(xì)胞的增殖與分化,又稱為多重集落刺激因子和造血細(xì)胞刺激因子。IL-3主要由活化T細(xì)胞或T細(xì)胞克隆產(chǎn)生,與多種其他CSF有協(xié)同作用,可促進(jìn)定向祖細(xì)胞的增殖和分化,阻止造血細(xì)胞凋亡而維持其存活。具體包括:①促進(jìn)多能髓樣祖細(xì)胞的增殖和分化;②促進(jìn)淋巴樣前體細(xì)胞的增殖和成熟;③對(duì)成熟白細(xì)胞有明顯的刺激作用,但近來也有文獻(xiàn)報(bào)道了與此述不一致的結(jié)果?？傊?在AA的發(fā)病機(jī)制中,有多種免疫活性細(xì)胞和淋巴因子參與。在同一個(gè)AA患者中,可能同時(shí)存在有T細(xì)胞克隆和亞群異常、細(xì)胞因子調(diào)控失常、Fas/FasL系統(tǒng)和活化T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、免疫遺傳因素等免疫機(jī)制,最終引起造血干/祖細(xì)胞的減少和(或)缺陷,導(dǎo)致造血衰竭。2中藥復(fù)方的作用通過建立目前被公認(rèn)的免疫介導(dǎo)的AA模型小鼠,不少中醫(yī)藥學(xué)者觀察了一些新的中藥復(fù)方在調(diào)節(jié)模型動(dòng)物免疫功能、改善骨髓造血微環(huán)境、刺激骨髓造血等方面的作用,發(fā)現(xiàn)了有苗頭的治療AA的中藥。2.1對(duì)aa小鼠血清il-2、tnf的影響AA模型動(dòng)物免疫功能張一昕等用再障飲治療免疫介導(dǎo)的AA模型小鼠,觀察再障飲對(duì)小鼠免疫功能的影響,結(jié)果顯示:模型組小鼠血清IL-2、TNF含量增加,Ts細(xì)胞比率升高,Th細(xì)胞以及Th/Ts明顯降低,治療后IL-2、TNF的含量降低,Ts細(xì)胞比率下降,Th細(xì)胞比率以及Th/Ts明顯升高。表明再障飲能抑制小鼠血清中IL-2、TNF的增加,調(diào)整AA小鼠Th/Ts,具有免疫調(diào)節(jié)作用。周永明等探討生血合劑對(duì)免疫介導(dǎo)AA小鼠的作用。結(jié)果顯示,生血合劑治療后,AA模型小鼠Th百分值、Th/Ts及IL-3均明顯增高,而Ts百分值、IL-2及IFN-γ水平均明顯降低,提示生血合劑能調(diào)整免疫功能,減少造血負(fù)調(diào)控因子的釋放,上調(diào)造血正調(diào)控因子的表達(dá)水平。張四方等通過建立免疫介導(dǎo)AA小鼠模型,分別給予環(huán)孢菌素A、扶正養(yǎng)營湯、扶正養(yǎng)營湯加環(huán)孢菌素A干預(yù)治療,并與正常對(duì)照組比較,發(fā)現(xiàn)用藥各組外周血IL-2水平與模型組比較均明顯下降(P<0.05),尤以扶正養(yǎng)營湯加環(huán)孢菌素A組更為明顯(P<0.05),而扶正養(yǎng)營湯組與環(huán)孢菌素A組比較差異無顯著性(P<0.05)。說明扶正養(yǎng)營湯具有降低免疫介導(dǎo)AA小鼠外血IL-2水平的作用,同時(shí)配合環(huán)孢菌素A效果更佳,體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢(shì)。2.2對(duì)aa小鼠骨髓造血細(xì)胞增殖的影響AA模型動(dòng)物骨髓造血微環(huán)境周冬枝等探討生血膠囊治療AA的作用機(jī)制表明,生血膠囊對(duì)免疫介導(dǎo)的AA模型小鼠外周血白細(xì)胞、骨髓有核細(xì)胞數(shù)及骨髓造血組織容量都有顯著升高作用,說明生血膠囊有促進(jìn)損傷的骨髓造血干細(xì)胞修復(fù)、增殖的作用。王玲玲等研究了生血丸1號(hào)對(duì)免疫介導(dǎo)的AA小鼠骨髓增殖的影響,結(jié)果顯示AA小鼠骨髓有核細(xì)胞、骨髓造血組織容量及外周血白細(xì)胞數(shù)明顯增高。其大劑量組與司坦唑醇組比較無顯著性差異,說明生血丸1號(hào)與司坦唑醇作用相似,能促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞增殖。姚鴻萍等建立免疫介導(dǎo)的AA小鼠模型,觀察臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)方生血顆粒對(duì)AA模型小鼠的療效,結(jié)果表明生血顆粒有生血作用,可增加模型小鼠的紅細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白含量、骨髓有核細(xì)胞數(shù)和脾臟指數(shù)。蓋云等探討三七總皂甙對(duì)免疫介導(dǎo)性AA小鼠模型血細(xì)胞生成的作用,結(jié)果表明三七總皂甙升高白細(xì)胞數(shù),與模型組比較有顯著差異;骨髓病理檢查模型組出現(xiàn)大片空白區(qū),被大量的脂肪組織代替,而三七總皂甙治療組造血組織結(jié)構(gòu)較完整,造血細(xì)胞量豐富,改善骨髓抑制狀況;促進(jìn)造血祖細(xì)胞增殖,高、中和低劑量組對(duì)粒系、紅系造血祖細(xì)胞集落提高率具有顯著意義(P<0.01)。三七總皂甙通過促進(jìn)骨髓粒系、紅系造血祖細(xì)胞的增殖,改善骨髓造血組織增生,從而促進(jìn)造血細(xì)胞的生成。3a的臨床治療3.1和腎同虛—中醫(yī)藥治療慢性再障(CAA)的中醫(yī)治療原則在20世紀(jì)60年代以前,以補(bǔ)益心脾或補(bǔ)益氣血為主,20世紀(jì)70年代以后在前法的基礎(chǔ)上出現(xiàn)了補(bǔ)腎或補(bǔ)肝腎的治法,20世紀(jì)80年代以后均以補(bǔ)腎為主,或兼健脾,或兼補(bǔ)氣血,或兼活血化淤等。1989年全國中西醫(yī)結(jié)合血液病討論會(huì)議上,將AA的中醫(yī)辨證分型與腎聯(lián)系,分為急勞髓枯型、腎陰虛、腎陽虛及腎陰陽兩虛,前一型相當(dāng)于西醫(yī)的急性再障(AAA),后三型相當(dāng)于慢性再障。其中療效以陽虛型為好,陰虛型較差。20世紀(jì)90年代以來,補(bǔ)腎為主的格局無大的變化,新增了針對(duì)毒入骨髓肝火伏熱、髓海痰凝等的祛邪除毒、滋水瀉火及豁痰化濁治法。中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科血液病專業(yè)委員會(huì)總結(jié)CAA的病機(jī)為腎精虧損、脾失健運(yùn)、臟氣失調(diào)、淤阻髓絡(luò)、熱毒內(nèi)伏和濕濁蘊(yùn)結(jié),治療以補(bǔ)腎健脾、益髓生血、抑肝瀉火、活血化淤、利濕化濁、清熱養(yǎng)陰、涼血止血為主。近年來中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療AA的方劑有參萸補(bǔ)血方、龜鹿二仙膠、涼血解毒湯、生血合劑、補(bǔ)髓生血方、補(bǔ)腎活血通絡(luò)方、補(bǔ)腎調(diào)肝化瘀中藥、再造生血顆粒、化血湯等。中醫(yī)治療AA取得了較好的成績,其優(yōu)勢(shì)在于治療時(shí)注意了個(gè)體差異,針對(duì)性較強(qiáng),且不良反應(yīng)少,但顯效較慢,對(duì)重型AA療效較差,主觀性強(qiáng),缺乏客觀依據(jù)。3.2免疫抑制劑的作用近年來,隨著環(huán)孢菌素A(CsA)、抗淋巴細(xì)胞球蛋白/抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ALG/ATG)等免疫抑制劑以及雄激素、造血干細(xì)胞移植術(shù)(HSCT)、造血生長因子等在臨床的廣泛應(yīng)用,西醫(yī)治療AA特別是重型AA取得了長足進(jìn)步。3.2.1造血干細(xì)胞移植術(shù)HSCT是AA根治性療法。兒童和青年AA患者在有人類白細(xì)胞抗原(HLA)相匹配的同胞供體時(shí)首選HSCT。CsA的應(yīng)用明顯減少和降低了排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病(GVHD)的發(fā)病率和嚴(yán)重程度,使得接受HSCT治療的患者長期生存率明顯提高。影響HSCT療效的主要因素包括患者年齡、Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD以及預(yù)處理方案包含胸腹照射等。年齡小于30歲的AA患者接受HLA相合同胞供者HSCT治療后,治愈率為70%～90%。隨著年齡的增長,總生存率有明顯下降的趨勢(shì)。只有近30%的AA患者能找到HLA匹配的同胞供體,大部分病人沒有機(jī)會(huì)接受這一治療手段。3.2.2免疫抑制治療(IST)IST適用于年齡小于30歲、無HLA匹配同胞供者的SAA患者,以及年齡大于30～45歲的SAA患者。IST的治療反應(yīng)率為60%～80%,5年生存率與HSCT相當(dāng),但大多數(shù)患者無法痊愈,血細(xì)胞數(shù)不能恢復(fù)到正常狀態(tài)。AA患者采用IST后5年復(fù)發(fā)率約為30%,過早停用免疫抑制劑是AA復(fù)發(fā)的重要原因。常用的免疫抑制劑有以下幾種:3.2.2.1環(huán)孢菌素ACsA是一種新型免疫抑制劑,已應(yīng)用于各種不同類型疾病的治療,且療效確切。CsA是一種真菌的抽提物,含有11個(gè)氨基酸的環(huán)多肽,具有強(qiáng)烈的特異性免疫抑制作用。CsA主要通過阻斷IL-2R表達(dá)來阻止CTL的活化,并且還能抑制CTL分泌過量IL-2及IFN-γ等造血負(fù)調(diào)控因子。目前國內(nèi)外已將CsA作為一線藥物用于重型再障的治療。單用CsA的療效為50%左右,如與雄激素、中藥、抗淋巴細(xì)胞球蛋白/抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ALG/ATG)等合用可明顯提高CAA的治療有效率和生存率。采用聯(lián)合方案是提高CsA療效的重要途徑。3.2.2.2抗淋巴細(xì)胞球蛋白和抗胸腺細(xì)胞球蛋白ALG/ATG是用人胸導(dǎo)管淋巴細(xì)胞/人胸腺細(xì)胞免疫馬、兔或豬等動(dòng)物而獲得的抗淋巴細(xì)胞血清,通過人紅細(xì)胞及血小板吸附去除抗紅細(xì)胞及抗血小板抗體,再經(jīng)層析提取IgG制成。ALG/ATG是一種免疫調(diào)節(jié)劑,其作用有3方面:①免疫抑制效應(yīng),可去除活化的抑制性T淋巴細(xì)胞對(duì)骨髓造血的抑制;②免疫刺激效應(yīng),具有類植物血凝素(PHA)作用,有較強(qiáng)的致絲裂原效應(yīng),可促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖,增加IL-3、GM-CSF、G-CSF的合成和釋放;③可直接作用于造血干/祖細(xì)胞表面受體(如CD45等),從而刺激造血干/祖細(xì)胞生長,或提高它們對(duì)造血生長因子的敏感性。所以,ALG/ATG是一種對(duì)免疫活性細(xì)胞和造血細(xì)胞有多種作用的多克隆抗淋巴細(xì)胞血清。德國、美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)及我國的研究均表明,強(qiáng)化免疫抑制治療AA有良好的療效,5年生存率為80%～90%。CsA對(duì)50%的ALG/ATG耐藥AA患者有效。ATG的效果似乎優(yōu)于CsA,兩者聯(lián)用優(yōu)于其中任何一種的單用。ALG/ATG是目前對(duì)SAA治療的最有效藥物,ALG/ATG加CsA是SAA非移植治療的一線方案。3.22.3大劑量環(huán)磷酰胺(HD-CTX)HD-CTX治療AA有良好療效,有建議將其作為一線治療。但美國國立衛(wèi)生院(NIH)于1997年至2000年開展的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,顯示HD-CTX具有較高的早期死亡率,研究被提前終止。HD-CTX在與ATG/CsA比較時(shí)并無優(yōu)勢(shì),僅可用于個(gè)別病例,但CTX價(jià)格便宜,國內(nèi)最近有探索性的臨床研究。大劑量靜脈輸注免疫球蛋白:免疫球蛋白(Ig)多與CsA聯(lián)合用于SAA的治療,但療效不如ATG與CsA合用,因此Ig不作為首選藥物。但I(xiàn)g不良反應(yīng)少,適用于伴嚴(yán)重感染、肝腎功能損害的AA患者以及伴有病毒性肝炎的SAA患者。3.2.3雄激素雄激素可使內(nèi)源性紅細(xì)胞生成素(EPO)增加而刺激紅系造血,并可直接作用于造血干/祖細(xì)胞,使三系造血增加。在免疫抑制劑治療占主導(dǎo)地位之前,雄激素類藥物是治療CAA的主要藥物。目前在國外雄激素僅用于對(duì)免疫抑制劑無反應(yīng)的極重患者的補(bǔ)救治療。國外目前主要用的雄激素包括羥甲烯龍和達(dá)那唑,其它雄激素制劑有丙酸睪丸酮、司坦唑醇、十一酸睪酮、長效睪丸酮等。單用有效率為50%～60%。在我國,雄激素常與中藥或環(huán)抱菌素A及紅細(xì)胞生成素等藥物聯(lián)合應(yīng)用治療AA,有效率明顯提高,副作用減少。3.2.4免疫調(diào)節(jié)劑(免疫刺激劑)造血生長因子、臍血、胎肝及其制劑等免疫調(diào)節(jié)劑在臨床主要運(yùn)用于支持和輔助治療,可以明顯提高療效。已試用于臨床的造血因子有GM-CSF、G-CSF、IL-1、IL-3、EPO及干細(xì)胞因子(SCF)等。臍血中含有豐富的造血功能強(qiáng)于骨髓的造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞,CFU-GM、CFU-G和BFU-E含量也相當(dāng)豐富,還具有多種造血刺激因子及基質(zhì)細(xì)胞。國內(nèi)外已將不同的胎肝制劑(如人胚胎素)用于AA的治療,并取得了較好的臨床療效。人胚素是人胚胎肝臟