臨床醫(yī)生與科研論文

臨床醫(yī)生與科研論文第1頁，共93頁。張博恒復(fù)旦大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中 心7/14/20231尋求需要解決的臨床問題科研設(shè)計如何收集臨床資料臨床資料的管理及統(tǒng)計處理論文的寫作第2頁，共93頁。7/14/20232尋求需要解決的臨床問題第3頁，共93頁。臨床療效的評價7/14/20233臨床治療研究的發(fā)展第4頁，共93頁。正反兩方面的經(jīng)驗和教訓(xùn)發(fā)展了科學(xué)性的臨床療效考核方法大量臨床試驗的結(jié)果開始用于指導(dǎo)臨床 醫(yī)師的醫(yī)療實踐,循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展隨著大量新的防治手段的出現(xiàn)，對治療 的安全性應(yīng)有足夠的認(rèn)識7/14/20234應(yīng)該給病人經(jīng)過驗證確實有效的治療7/14/2023第5頁，共93頁。5評價的內(nèi)容：第6頁，共93頁。藥物手術(shù)預(yù)防措施治療方案（如腫瘤化療方案)特定形式的治療單元的評價（如凈化病 房、監(jiān)護(hù)病房的作用)7/14/20236臨床療效評價設(shè)計的原則(1)第7頁，共93頁。①明確的研究目的和檢驗假設(shè)②確定療效考核指標(biāo)及具有臨床意義的最小療效③明確入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)④正確設(shè)立對照組和進(jìn)行隨機(jī)化分組⑤由②計算出需要研究的病例數(shù)7/14/20237臨床療效評價設(shè)計的原則(2)第8頁，共93頁。⑥制訂干預(yù)措施、步驟、時間、中止治療原則⑦采用盲法原則⑧選用正確的統(tǒng)計分析方法⑨對結(jié)果作出正確的解釋最重要的是對照組的設(shè)立和采用隨機(jī)化

分組的原則7/14/20238尋求需要解決的臨床問題 科研設(shè)計如何收集臨床資料臨床資料的管理及統(tǒng)計處理論文的寫作第9頁，共93頁。7/14/20239臨床療效評價基本設(shè)計方案：7/14/202310第10頁，共93頁。臨床試驗:隨機(jī)對照臨床試驗非隨機(jī)同期對照研究歷史對照研究自身前后對照研究交叉對照研究序貫試驗樣本大小的確定7/14/202311第11頁，共93頁。第I類誤差（假陽性）的概率第II類誤差（假陰性）的概率1－

：把握度△試驗組與對照組的差值,

SD標(biāo)準(zhǔn)差P1

P2

分別為治療組和對照組的療效臨床療效評價的三大要素7/14/202312第12頁，共93頁。設(shè)立對照隨機(jī)分組盲法評定設(shè)立對照組的重要性7/14/202313第13頁，共93頁。治療后所產(chǎn)生的病情變化，不僅僅是所

給治療的特異性作用結(jié)果，還可能包含：疾病的自行緩解霍桑效應(yīng)：安慰劑效應(yīng):某些疾病的自然病程和預(yù)后十分明確， 醫(yī)學(xué)常識或臨床經(jīng)驗表明不予以治療則 不可能自行恢復(fù)，一般不必設(shè)立相應(yīng)的 對照組在大多數(shù)情況下，臨床療效評價應(yīng)設(shè)立 明確的對照組7/14/202314第14頁，共93頁。臨床療效評價的目的7/14/202315第15頁，共93頁。識別所考核治療措施本身的特異性治療 作用–最好的方法就是在治療組以外，另行設(shè)立一個同樣受到關(guān)注的對照組，并給予安慰劑，最后將兩者的結(jié)果進(jìn)行比較，得出結(jié)論。確定新的治療方法的不良反應(yīng)或安全性理想的對照組7/14/202316第16頁，共93頁。除了未接受所考核的治療措施外，其病 情特點(diǎn)和預(yù)后因素，以及同時接受的其 它治療措施均應(yīng)與治療組病例相同，即治療組和對照組應(yīng)均衡可比對照組的設(shè)立方法(1)7/14/202317第17頁，共93頁。根據(jù)對照組患者所接受治療內(nèi)容根據(jù)對照組和治療組的時間關(guān)系根據(jù)對照組來源的不同對照組所接受的治療7/14/202318第18頁，共93頁。空白對照：對照組不給任何處理安慰劑對照標(biāo)準(zhǔn)對照（“陽性對照”）安慰劑對照7/14/202319第19頁，共93頁。安慰劑：不含活性成分的制劑確定受試藥物的“真實”或”絕對”療效與不良反應(yīng)適用于病情較輕對是否采用藥物治療尚有爭議研究周期較短、在規(guī)定的觀察期內(nèi)病情不致惡化采用安慰劑不會帶來不良后果的病人。病情較重的可采用（試驗藥＋常規(guī)治療）與（安慰劑＋常規(guī)治療）標(biāo)準(zhǔn)對照7/14/202320第20頁，共93頁?！瓣栃詫φ铡迸c目前臨床上公認(rèn)的、效果肯定的標(biāo)準(zhǔn)療法作比較旨在考核新藥在療效或安全性方面是否等同或優(yōu)于已經(jīng)為臨床所采用的有效藥物對照組和治療組的時間關(guān)系平行對照研究前后對照研究交叉對照研究自身前后對照研究7/14/202321第21頁，共93頁。平行對照試驗7/14/202322第22頁，共93頁。各組同時分別接受不同的治療同時進(jìn)行隨訪觀察，比較結(jié)果避免了與時間變化有關(guān)的許多偏倚強(qiáng)調(diào)與自身前后對照或歷史對照的區(qū)別非隨機(jī)分組隨機(jī)分組的平行對照試驗。7/14/202323第23頁，共93頁。療效評定隨機(jī)對照研究設(shè)計（RCT)對照組

試驗組隨機(jī)分組結(jié)果變量測定7/14/202324第24頁，共93頁。非隨機(jī)分組的平行對照試驗7/14/202325第25頁，共93頁。分組由主管研究的醫(yī)師決定，或根據(jù)病人或病人家屬是否愿意接受某種治療優(yōu)點(diǎn)：容易被醫(yī)師和病人所接受，依從性 較高缺點(diǎn)：難以保證各組間結(jié)果比較的合理性隨機(jī)分組的平行對照試驗(1)7/14/202326第26頁，共93頁。隨機(jī)化分組：使治療組和對照組均衡可 比所有的研究對象有完全等同的機(jī)會被分 配到治療組或?qū)φ战M中去各種已知的或未知的可能影響所考核結(jié) 果的因素（如年齡、性別、病情程度和 并發(fā)癥等）也被機(jī)會均等地分配到治療 組和對照組中。隨機(jī)分組的平行對照試驗(2)7/14/202327第27頁，共93頁。最高論證強(qiáng)度，最真實地反映所研究藥 物的臨床療效缺點(diǎn)：在具體實施時有一定難度，對倫 理學(xué)的要求更高前后對照研究驗和

交叉對照試驗(Crossoverdesign)7/14/202328第28頁，共93頁。同一組病人先后接受兩種不同的治療以其中一種治療為對照比較兩種治療結(jié) 果的差別洗脫期（Washout

period）7/14/202329第29頁，共93頁。在前后兩個治療階段之間，需要根據(jù)前 一階段所用藥物的半衰期5-7倍的時間停 止給藥，然后開始第二階段的治療目的：使第一階段的作用不致于影響第 二階段同組病人的前后對照研究驗6W2W6WA藥沖洗期B藥V07/14/202330第30頁，共93頁。V6V8V14交叉對照試驗(Crossover

design)A藥A藥6W2W6W沖洗期7/14/202331第31頁，共93頁。V0V6V8V14交叉對照試驗7/14/202332第32頁，共93頁。兩組受試者使用兩種不同的處理措施，然后互相 交換處理措施。消除順序?qū)Ο熜Э赡墚a(chǎn)生的影響隨機(jī)交叉對照試驗:隨機(jī)方法決定誰先接受治療 組或?qū)φ战M措施兩階段之間應(yīng)有一個洗脫期優(yōu)點(diǎn)7/14/202333第33頁，共93頁?？杀刃暂^好–每例研究對象先后接受治療組或?qū)φ战M治療，消除了不同個體間的差異適用于慢性穩(wěn)定或復(fù)發(fā)性疾病，如高血 壓和高血脂等研究對象的人數(shù)可減少一半缺點(diǎn)7/14/202334第34頁，共93頁。應(yīng)用病種范圍受限需要有一個洗脫期每一病例的研究期延長一倍不能避免病情和觀察指標(biāo)的自然波動病人的依從性容易受到影響每階段治療期的長度受到限制中途退出治療者結(jié)果不能分析交叉試驗例子7/14/202335第35頁，共93頁。目的：評價中藥生脈口服液對心肌病患 者左心室功能和運(yùn)動耐量的影響方法：隨機(jī)、雙盲、交叉對照試驗研究對象：52例患者：隨機(jī)分為甲、乙 兩組各26例自身前后對照研究：7/14/202336第36頁，共93頁。比較同一組病人用藥前后指標(biāo)的變化， 根據(jù)變化程度評價藥物療效和安全性。前提：如果不給這些病人以有效的治療 藥物，其病情(指標(biāo))將保持穩(wěn)定不變實際上缺乏真正的對照，不能如實評價 所研究藥物的效果。根據(jù)對照組來源的不同7/14/202337第37頁，共93頁。以文獻(xiàn)資料為對照的療效評價以不同地區(qū)或醫(yī)院病例為對照的療效評 價歷史性對照研究:以既往曾治療的病例為 對照以文獻(xiàn)資料對照的療效評價7/14/202338第38頁，共93頁。對照：已發(fā)表文獻(xiàn)中相同疾病的患者缺點(diǎn)：兩組病例的許多特點(diǎn)可比性較差年齡、性別地區(qū)、就診醫(yī)院、治療水平病期、輔助治療具體干預(yù)方法、療效評價方法以不同地區(qū)或醫(yī)院病例為對照的療效評價7/14/202339第39頁，共93頁。治療組和對照組可比性較差不同的醫(yī)院有不同的病人收治標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)院的條件和醫(yī)護(hù)人員的水平不相同不同病例組的前后對照(歷史對照)7/14/202340第40頁，共93頁?，F(xiàn)時所研究的治療方法的病人與既往治 療的患同種疾病但未給予該治療比較醫(yī)師收治病人的標(biāo)準(zhǔn)治療常規(guī)和水平隨時間而變化目前所治療病例結(jié)果的改善可能是由于 其它因素隨時間而變化的結(jié)果通過校正可減少偏倚–但在歷史性對照中，有關(guān)病情程度的臨床資料往往不全，很難以進(jìn)行可靠的校正對照組和治療組的時間間隔越短，則研 究的結(jié)果越可靠。7/14/202341第41頁，共93頁。序貫試驗（Sequential

trial)7/14/202342第42頁，共93頁。事先不固定樣本數(shù)，每試驗一對研究對 象后，馬上分析，然后再決定下一步試 驗，直到可以判斷出結(jié)果，可以下結(jié)論 時立即停止試驗優(yōu)缺點(diǎn)7/14/202343第43頁，共93頁。優(yōu)點(diǎn)：可以避免盲目加大樣本而造成浪費(fèi)，又不至于樣本過小而而得不到應(yīng)有的結(jié)論。比較適合臨床工作的特點(diǎn)同時計算也比較簡便缺點(diǎn)：僅適用于單指標(biāo)的試驗，如觀察

療效系多指標(biāo)者，應(yīng)將其綜合成單指標(biāo)。單病例隨機(jī)對照試驗7/14/202344第44頁，共93頁。應(yīng)用范圍：慢性疾病需要長期治療者,例如哮喘、類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、冠心病心絞痛?；颊叻枚喾N藥物，其療效和不良反應(yīng) 不能識別目的：篩選出確實對該病例有效的藥物方法：7/14/202345第45頁，共93頁。將需驗證的藥物各自與相應(yīng)的安慰劑配 對，組成N對制劑以每對藥物為一個單位，作隨機(jī)分配， 決定它的應(yīng)用時間順序每對藥物用隨機(jī)方法,決定一對制劑內(nèi)的 試驗藥物和安慰劑給藥的順序方法：7/14/202346第46頁，共93頁。依藥物效應(yīng)發(fā)生和達(dá)到療效穩(wěn)定所需的 時間，決定試驗藥物的觀察期雙盲受試者必須合作衡量效應(yīng)的指標(biāo)，可用癥狀緩解、體征 改善或有關(guān)實驗室指標(biāo)，并依治療前后 的動態(tài)變化值，作為衡量效果的依據(jù)。局限性：不能作為治療該病的可靠證據(jù)， 僅提供有效治療該病例的依據(jù)7/14/202347第47頁，共93頁。隨機(jī)化分組7/14/202348第48頁，共93頁。隨機(jī)化分組7/14/202349第49頁，共93頁。使每一對象都有同等的機(jī)會被分配到各 組使各種預(yù)后因素（包括已知的和未知的） 均勻地分布于各研究組，從而達(dá)到各組均 衡可比的目的。隨機(jī)化應(yīng)符合下列原則：7/14/202350第50頁，共93頁。醫(yī)生和病人不能事先知道或決定病人將 被分配到哪一組接受治療醫(yī)生和病人都不能從上一個病人已經(jīng)進(jìn) 入的組別推測出下一個病人將分配到哪 一組根據(jù)日期、病房等分組不是真正的隨機(jī)化分組方法方法：簡單隨機(jī)化區(qū)組隨機(jī)化分層隨機(jī)化7/14/202351第51頁，共93頁。簡單隨機(jī)化7/14/202352第52頁，共93頁。研究對象直接進(jìn)行隨機(jī)化分組實施過程中不作任何限制或調(diào)整隨機(jī)數(shù)字表、擲硬幣等例7/14/202353第53頁，共93頁。將24名病人隨機(jī)分配至兩組隨機(jī)數(shù)表中左起第一列上頭五行的隨機(jī) 數(shù)字并任意規(guī)定：雙數(shù)→A組單數(shù)→B組進(jìn)入研究順序隨機(jī)數(shù)字分組進(jìn)入研究順序隨機(jī)數(shù)字分組15B130A23B142A34A153B47B169B59B179B69B187B77B197B83B206A94A213B104A220A116A231B126A247B7/14/202354第54頁，共93頁。缺點(diǎn)：7/14/202355第55頁，共93頁。如果受試病例數(shù)較少,則各組病人數(shù)會出 現(xiàn)不平衡現(xiàn)象，各組也可能不均衡病人分配累計順序編號A組累計數(shù)B組累計數(shù)A/B4130.338170.1412570.7116790.78208120.67249140.647/14/202356第56頁，共93頁。區(qū)組隨機(jī)化7/14/202357第57頁，共93頁。優(yōu)點(diǎn)：各組研究對象數(shù)量相等事先規(guī)定一定大小的區(qū)組，區(qū)組內(nèi)各組病例數(shù)相等在隨機(jī)分配過程中任一時刻治療組和對照組病人數(shù)保持相對平衡，兩組相差人數(shù)不會超過每一區(qū)組人數(shù)的一半方法：區(qū)組隨機(jī)化:例7/14/202358第58頁，共93頁。24例患者隨機(jī)分配至A、B兩組區(qū)組含量為4進(jìn)入每一區(qū)組的研究對象2名至A組，2 名至B組可有以下六種方案(1-6):方案123456ABABABABBABABAABBABABAAB7/14/202359第59頁，共93頁。隨機(jī)排列這六個方案號，例如得到2，6，4，3，1，5，得出以下區(qū)組隨機(jī)化分配結(jié)果方案號264研究對象分組結(jié)果BBAABAABBABA研究對象進(jìn)入研究的順序123456789101112方案號315研究對象分組結(jié)果ABABAABBBABA研究對象進(jìn)入研究的順序13

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247/14/202360第60頁，共93頁。分層隨機(jī)化7/14/202361第61頁，共93頁。根據(jù)已知對研究結(jié)果有影響的因素，事 先設(shè)立若干個層次，然后在各層內(nèi)進(jìn)行 隨機(jī)化分組。目的：減少這些因素在各研究組中分布 的不平衡,從而識別出治療的真實作用。如：肝癌大小、有無門靜脈癌栓盲法原則7/14/202362第62頁，共93頁。臨床試驗可以在四個水平上設(shè)盲7/14/202363第63頁，共93頁。研究者病人負(fù)責(zé)病人治療的醫(yī)師負(fù)責(zé)結(jié)果評定的研究人員非盲(開放的)臨床試驗7/14/202364第64頁，共93頁?；颊?、臨床醫(yī)師和研究者都知道病人接 受治療的具體內(nèi)容外科手術(shù)、評定某些生活方式的改變?nèi)秉c(diǎn)容易產(chǎn)生觀察性偏倚分配在對照組的患者依從性不佳單盲臨床試驗(1)7/14/202365第65頁，共93頁。研究對象（病人）被盲優(yōu)點(diǎn)避免來自研究對象的偏倚有利于試驗的安全性單盲臨床試驗(2)7/14/202366第66頁，共93頁。缺點(diǎn)–不可避免臨床醫(yī)師在考核療效時的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚。療效考核盡可能采用盲法或客觀指標(biāo)雙盲臨床試驗7/14/202367第67頁，共93頁。研究者、臨床醫(yī)師、考核療效的醫(yī)師受試的病人目的：減少觀察性偏倚方法：7/14/202368第68頁，共93頁。對照藥必須和被試新藥相似外編盲allocation

concealment應(yīng)急信封等保證安全的措施多中心臨床試驗：7/14/202369第69頁，共93頁。多個研究單位合作、按同一研究方案進(jìn) 行優(yōu)點(diǎn)：規(guī)模大、收集病例多且快、時間短結(jié)論的適用面廣質(zhì)量較高，設(shè)計較完善，水平較高多中心試驗的要求7/14/202370第70頁，共93頁。充分協(xié)作、嚴(yán)密組織、分工明確費(fèi)用較高按統(tǒng)一的方案進(jìn)行，步調(diào)一致質(zhì)量控制：檢測、病例報告表、觀察記 錄。配備監(jiān)查員CRF統(tǒng)一，統(tǒng)一的剔除標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計分析尋求需要解決的臨床問題 科研設(shè)計如何收集臨床資料臨床資料的管理及統(tǒng)計處理論文的寫作7/14/202371第71頁，共93頁。療效考核指標(biāo)（結(jié)果變量、終點(diǎn)）的確定7/14/202372第72頁，共93頁。首先要考慮臨床重要性具有明確的標(biāo)準(zhǔn)，能夠準(zhǔn)確易行地進(jìn)行 判斷。常用的療效指標(biāo)(1)7/14/202373第73頁，共93頁。死亡和生存療效的硬指標(biāo)，其臨床意義很大往往不夠敏感，同時受到其它死亡原因的影響常用的療效指標(biāo)(2)7/14/202374第74頁，共93頁。實驗室檢查指標(biāo)易于標(biāo)準(zhǔn)化，有良好的質(zhì)量控制實驗室指標(biāo)的改善是否真正代表了研究對象的得益常用的療效指標(biāo)(3)7/14/202375第75頁，共93頁?！遍g接指標(biāo)”例：腫瘤手術(shù)切除率、腫瘤縮小率。–臨床試驗樣本量大、時間長，耗費(fèi)資金大，常用間接指標(biāo)來代替。常用的療效指標(biāo)(3)7/14/202376第76頁，共93頁。臨床癥狀和體征癥狀和體征的改善也十分重要，如生活質(zhì)量適用與慢性病的研究腫瘤康復(fù)研究對象的來源和入選7/14/202377第77頁，共93頁。根據(jù)研究的目的來確定病例的來源,包括來自哪一地 區(qū)，哪一級醫(yī)院，門診還是住院病人。疾病的診斷依據(jù)(或標(biāo)準(zhǔn))，病情程度或病期都要 有明確的規(guī)定入選標(biāo)準(zhǔn)和除外標(biāo)準(zhǔn)征得其本人的同意：知情同意結(jié)果評定方法7/14/202378第78頁，共93頁。理想的結(jié)果評定應(yīng)采用盲法即由不知道研究對象具體治療內(nèi)容的研究人員，采用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。非盲法評定者偏倚：人為增大所考核的療效數(shù)據(jù)的計算機(jī)管理7/14/202379第79頁，共93頁。ACCESSEPIDATAFOXProetc尋求需要解決的臨床問題 科研設(shè)計如何收集臨床資料臨床資料的管理及統(tǒng)計處理論文的寫作7/14/202380第80頁，共93頁。多個變量(指標(biāo))間的統(tǒng)計分析方法指南7/14/202381第81頁，共93頁。對有失訪及不依從治療的處理和分析隨機(jī)分組A治療B治療實際情況未完成A治療或改為B治療完成A治療完成B治療未完成B治療或改為