微生物(微生物與人類社會(huì))

中曆2錚侵微生物與人類社會(huì)專業(yè)：軟件工程班級(jí)：Rb軟件N114學(xué)號(hào)：201107082400學(xué)生姓名：吉祥草TOC\o"1-5"\h\z前言3【摘要】4一、代表人物及主要成果4二、抗生素5三、甾體激素6四、微生物發(fā)酵制藥7五、酶抑制劑7六、總結(jié)8微生物制藥運(yùn)用及發(fā)展微生物制藥運(yùn)用及發(fā)展#微生物制藥運(yùn)用及發(fā)展冃U言生物藥物是指運(yùn)用微生物學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)等的研究成果，從生物體、生物組織、細(xì)胞、體液等，綜合利用微生物學(xué)、化學(xué)、生物化學(xué)、生物技術(shù)、藥學(xué)等科學(xué)的原理和方法制造的一類用于預(yù)防、治療和診斷的制品。生物藥物原料以天然的生物材料為主，包括微生物、人體、動(dòng)物、植物、海洋生物等。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，有目的人工制得的生物原料成為當(dāng)前生物制藥原料的主要來(lái)源。如用免疫法制得的動(dòng)物原料、改變基因結(jié)構(gòu)制得的微生物或其它細(xì)胞原料等。生物藥物的特點(diǎn)是藥理活性高、毒副作用小，營(yíng)養(yǎng)價(jià)值高。生物藥物主要有蛋白質(zhì)、核酸、糖類、脂類等。這些物質(zhì)的組成單元為氨基酸、核苷酸、單糖、脂肪酸等，對(duì)人體不僅無(wú)害而且還是重要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。生物藥物的陣營(yíng)很龐大，發(fā)展也很快。目前全世界的醫(yī)藥品已有一半是生物合成的，特別是合成分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物時(shí)，它不僅比化學(xué)合成法簡(jiǎn)便，而且有更高的經(jīng)濟(jì)效益。半個(gè)世紀(jì)以來(lái)微生物轉(zhuǎn)化在藥物研制中一系列突破性的應(yīng)用給醫(yī)藥工業(yè)創(chuàng)造了巨大的醫(yī)療價(jià)值和經(jīng)濟(jì)效益。微生物制藥工業(yè)生產(chǎn)的特點(diǎn)是利用某種微生物以“純種狀態(tài)”，也就是不僅“種子”要優(yōu)而且只能是一種，如其它菌種進(jìn)來(lái)即為雜菌。對(duì)固定產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，一定按工藝有它最合適的“飯”一培養(yǎng)基，來(lái)供它生長(zhǎng)。培養(yǎng)基的成分不能隨意更改，一個(gè)菌種在同樣的發(fā)酵培養(yǎng)基中，因?yàn)橹簧倭嘶蚨嗔四硞€(gè)成分，發(fā)酵的成品就完全不同。如金色鏈霉菌在含氯的培養(yǎng)基中可形成金霉素，而在沒有氯化物或在培養(yǎng)基中加入抑制生成氯化的物質(zhì)，就產(chǎn)生四環(huán)素。藥物生產(chǎn)菌投入發(fā)酵罐生產(chǎn)，必須經(jīng)過(guò)種子的擴(kuò)大制備。從保存的菌種斜面移接到搖瓶培養(yǎng)，長(zhǎng)好的搖瓶種子接入培養(yǎng)量大的種子罐中，生長(zhǎng)好后可接入發(fā)酵罐中培養(yǎng)。不同的發(fā)酵規(guī)模亦有不同的發(fā)酵罐，如10噸、30噸、50噸、100噸，甚至更大的罐。這如同我們作飯時(shí)用的大小不同的鍋。我們吃的維生素、紅霉素、潔霉素等，注射用的青霉素、鏈霉素、慶大霉素等就是用不同微生物發(fā)酵制得的。醫(yī)藥上已應(yīng)用的抗生素絕大多數(shù)來(lái)自微生物，每個(gè)產(chǎn)品都有嚴(yán)格的生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)。預(yù)測(cè)生物制藥的研究進(jìn)展，它將廣泛用于治療癌癥、艾滋病、冠心病、貧血、發(fā)育不良、糖尿病等多種疾病?！菊课⑸镌谄渖顒?dòng)過(guò)程中產(chǎn)生的，能以極低濃度抑制或影響其他生物機(jī)能的低分子量代謝物。微生物制藥利用微生物技術(shù)，通過(guò)高度工程化的新型綜合技術(shù)，以利用微生物反應(yīng)過(guò)程為基礎(chǔ)，依賴于微生物機(jī)體在反應(yīng)器內(nèi)的生長(zhǎng)繁殖及代謝過(guò)程來(lái)合成一定產(chǎn)物，通過(guò)分離純化技術(shù)進(jìn)行提取精制，并最終制劑成型來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)。【關(guān)鍵詞】微生物制藥抗生素甾體激素酶及酶抑制劑半個(gè)世紀(jì)以來(lái)微生物轉(zhuǎn)化在藥物研制中一系列突破性的應(yīng)用給醫(yī)藥工業(yè)創(chuàng)造了巨大的醫(yī)療價(jià)值和經(jīng)濟(jì)效益。微生物制藥工業(yè)生產(chǎn)的特點(diǎn)是利用某種微生物以“純種狀態(tài)”，也就是不僅“種子”要優(yōu)而且只能是一種，如其它菌種進(jìn)來(lái)即為雜菌。微生物在其生命活動(dòng)過(guò)程中產(chǎn)生的，能以極低濃度抑制或影響其他生物機(jī)能的低分子量代謝物。微生物制藥利用微生物技術(shù)，通過(guò)高度工程化的新型綜合技術(shù)，以利用微生物反應(yīng)過(guò)程為基礎(chǔ)，依賴于微生物機(jī)體在反應(yīng)器內(nèi)的生長(zhǎng)繁殖及代謝過(guò)程來(lái)合成一定產(chǎn)物，通過(guò)分離純化技術(shù)進(jìn)行提取精制，并最終制劑成型來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)。微生物制藥的生物來(lái)源是青霉素，放線菌；作用對(duì)象是抗菌藥，抗腫瘤藥，抗病毒藥，除草劑，酶抑制劑，免疫調(diào)節(jié)劑；作用機(jī)制是抑制細(xì)胞壁合成藥，影響細(xì)胞膜功能藥，干擾蛋白質(zhì)合成藥；化學(xué)結(jié)構(gòu)是抗生素，維生素，氨基酸，甾體激素，酶及酶抑制劑。一、代表人物及主要成果LouisPasteur(1822?1895)法國(guó)微生物學(xué)家，化學(xué)家。對(duì)狂犬病的研究是他科學(xué)生涯中最后、也是最重要的一項(xiàng)工作。將狂犬患者的唾液注射到兔子體中，使兔感染狂犬病后，再將兔的腦和脊髓，制成可供免疫用的弱化疫苗，1885年在一個(gè)9歲的被患狂犬病的狼咬傷的孩子身上試用，獲得成功。這一研究成果當(dāng)時(shí)被譽(yù)為“科學(xué)紀(jì)錄中最杰出的一項(xiàng)”。巴斯德研究所就在那時(shí)籌款建立。開創(chuàng)了藥物微生物技術(shù)的新時(shí)代。AlexanderFleming英國(guó)細(xì)菌學(xué)家。他首先發(fā)現(xiàn)青霉素。后英國(guó)病理學(xué)家弗勞雷、德國(guó)生物化學(xué)家錢恩進(jìn)一步研究改進(jìn)，并成功的用于醫(yī)治人的疾病，三人共獲諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。青霉素的發(fā)現(xiàn)，是人類找到了一種具有強(qiáng)大殺菌作用的藥物，結(jié)束了傳染病幾乎無(wú)法治療的時(shí)代；從此出現(xiàn)了尋找抗菌素新藥的高潮，人類進(jìn)入了合成新藥的新時(shí)代。SelmanAbrahamwaksman抗生素之父瓦克斯曼，美國(guó)人。對(duì)土壤微生物產(chǎn)生抗生素物質(zhì)進(jìn)行了系統(tǒng)和開創(chuàng)性工作，發(fā)現(xiàn)了鏈霉素是結(jié)核桿菌的克星。二、抗生素細(xì)菌對(duì)抗生素的抗性有內(nèi)在抗性(intrinsicresistance)和獲得性抗性(acquiredre2sistance)。內(nèi)在抗性是指細(xì)菌天然對(duì)某些抗生素不敏感。獲得性抗性涉及細(xì)菌遺傳背景的改變。細(xì)菌可通過(guò)隨機(jī)突變,或表達(dá)潛在抗性基因獲得抗性；也可通過(guò)抗性基因水平轉(zhuǎn)移獲得抗性。細(xì)菌可移動(dòng)遺傳元件(mobilegeneticelements,MGE)可以在同種甚至不同種菌株間水平轉(zhuǎn)移，加速了臨床上耐藥及多重耐藥菌株產(chǎn)生。【1】鏈霉素(streptomycin)是一種氨基葡萄糖型抗生素，分子式C21H39N7O12。1943年美國(guó)S.A.瓦克斯曼從鏈霉菌中析離得到，是繼青霉素后第二個(gè)生產(chǎn)并用于臨床的抗生素。它的抗結(jié)核桿菌的特效作用，開創(chuàng)了結(jié)核病治療的新紀(jì)元。鏈霉素屬于不含伯胺基的氨基糖苷類抗生素，可采用兩種方法制備免疫原。一是利用醛基可以采用0-(羧甲基)羥基胺法，將其生成含有帶羧基的半抗原衍生物，然后采用碳化二亞胺法，將帶有羧基的半抗原與載體蛋白的胺基或者羧基結(jié)合。二是利用鏈霉素其醛基直接與載體蛋白的胺基縮和。【2】目前已發(fā)現(xiàn)的天然抗生素約2/3來(lái)源于鏈霉菌。利用鏈霉菌產(chǎn)抗生素能力與鏈霉素抗性基因之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系定向篩選正向突變株，是目前農(nóng)用抗生素科研領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，紫外誘變是菌種選育過(guò)程中最常用的誘變方法之一，但該法導(dǎo)致的菌種突變是隨機(jī)的，正突變株的出現(xiàn)頻率很低，需要進(jìn)行大量的篩選工作。通過(guò)將鏈霉素抗性篩選法與傳統(tǒng)紫外誘變法結(jié)合,可快速、有效的獲得理想的抗生素高產(chǎn)突變株。三、甾體激素甾體激素藥物是僅次于抗生素的第二類藥物，由于其結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜，目前利用全合成的方法比較困難，通常以具有甾體母核結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物為原料采用半合成的方法改造后制得。以前生產(chǎn)甾體激素類藥物以薯蕷皂素為起始原料，但自20世紀(jì)70年代以來(lái),薯蕷資源日漸枯竭,皂素價(jià)格不斷上漲,促使國(guó)內(nèi)外一些公司尋找和開發(fā)新的甾體激素藥物的原料。植物甾醇的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)決定了它可以作為甾體激素藥物半合成的原料。微生物選擇性降解甾體側(cè)鏈技術(shù)的發(fā)展使這些廉價(jià)易得的甾醇充分利用成為可能。1、植物甾醇的微生物轉(zhuǎn)化諾卡氏菌、分枝桿菌、節(jié)桿菌和假單胞桿菌等微生物都能將甾醇類化合物作為碳源利用，而使甾醇降解。甾體微生物轉(zhuǎn)化是利用微生物的酶對(duì)甾體底物的某一部位進(jìn)行特定的化學(xué)反應(yīng)來(lái)獲得一定的產(chǎn)物。2、微生物選擇性降解甾醇側(cè)鏈微生物對(duì)甾醇作用產(chǎn)生42AD和ADD主要包括側(cè)鏈的降解,C23位羥基氧化成酮基以及C25,6位雙鍵的氫化。其中，起決定作用的是側(cè)鏈的降解。甾醇側(cè)鏈的降解開始于C227位的羥化,然后經(jīng)過(guò)氧化，最終截?cái)嘤贑217位。選擇性控制微生物降解側(cè)鏈的途徑主要有以下兩種:加入酶抑制劑以及利用誘變技術(shù)。3、影響植物甾醇側(cè)鏈降解收率的因素一是發(fā)酵液中植物甾醇的溶解度，甾醇是脂溶性化合物,在水中的溶解度很低，因此反應(yīng)中甾醇的有效濃度相當(dāng)?shù)停@就導(dǎo)致反應(yīng)速度和轉(zhuǎn)化率偏低。因此，應(yīng)采取措施提高甾醇底物的溶解度，使甾醇與微生物細(xì)胞有良好的接觸從而提高產(chǎn)物收率；二是微生物細(xì)胞膜的通透性，甾體微生物降解緩慢的原因不僅在于發(fā)酵液中底物和產(chǎn)物溶解度低，也在于它們進(jìn)出微生物細(xì)胞的速度也很低。因此改變微生物細(xì)胞膜的通透性使甾醇底物及其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物能自由地出入細(xì)胞,也是促進(jìn)側(cè)鏈降解的有效方法。四、微生物發(fā)酵制藥微生物有著非常強(qiáng)大的分解轉(zhuǎn)化物質(zhì)的能力，并能產(chǎn)生豐富的次生代謝產(chǎn)物，通過(guò)微生物的生長(zhǎng)代謝和生命活動(dòng)來(lái)炮制中藥，可以比一般的物理或化學(xué)的炮制手段更大幅度地改變藥性，提高療效，降低毒副作用,擴(kuò)大適應(yīng)癥。中藥發(fā)酵制藥技術(shù)是在繼承中藥炮制學(xué)發(fā)酵法的基礎(chǔ)上，吸取了微生態(tài)學(xué)研究成果，結(jié)合現(xiàn)代生物工程的發(fā)酵技術(shù)而形成的高科技中藥制藥新技術(shù)，是從中藥（天然藥物）制藥方面尋找藥物的新療效。微生物對(duì)中藥發(fā)酵的作用：微生物在生長(zhǎng)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生各種各樣的生物活性物質(zhì)，并易于組織工業(yè)化生產(chǎn)?，F(xiàn)代工業(yè)中許多生物產(chǎn)品都是通過(guò)微生物發(fā)酵生產(chǎn)的，如各式各樣的酶、抗生素。有些微生物在生長(zhǎng)過(guò)程中可以分泌幾十種胞外酶到培養(yǎng)基中去,微生物進(jìn)行生命活動(dòng)所產(chǎn)生的胞內(nèi)酶更是有成百上千,這些豐富而強(qiáng)大的酶系是中藥發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，可以將藥物的成分分解轉(zhuǎn)化形成新的成分，這些新成分就是新的活性藥物篩選的物質(zhì)基礎(chǔ)。這就是微生物可以用來(lái)發(fā)酵炮制中藥的理論根據(jù)如酶法已成為中藥炮制的一種方法。另一方面，由于微生物也會(huì)形成豐富多樣的次生代謝產(chǎn)物，它們有些本身就是功效良好的藥物;或以中藥中的有效成分為前體，經(jīng)微生物的代謝可以形成新的化合物或微生物的次生代謝產(chǎn)物和中藥中的成分發(fā)生反應(yīng)形成新的化合物。微生物的分解作用有可能將中藥中的有毒物質(zhì)進(jìn)行分解，從而降低藥物的毒副作用。微生物容易誘變，可以根據(jù)需要，運(yùn)用現(xiàn)代生物技術(shù)對(duì)微生物進(jìn)行改造，使之更適合中藥發(fā)酵的需要?，F(xiàn)代生物技術(shù)首先在微生物體中得到運(yùn)用，也是基因工程等技術(shù)最成熟的領(lǐng)域。五、酶抑制劑酪氨酸酶廣泛存在于自然界中，其化學(xué)本質(zhì)是含銅蛋白，是黑色素生物合成的關(guān)鍵酶和限速酶。酪氨酸酶的活性與色素沉著性疾病、食品褐變等均有密切關(guān)系。抑制酪氨酸酶活性對(duì)人類皮膚色素疾病的治療、食品保鮮及農(nóng)業(yè)抗蟲領(lǐng)域具有重要意義。1、微生物來(lái)源從海洋紅藻表面分離得到核盤霉菌中的葡萄抱菌，利用酪氨酸酶抑制活性追蹤法對(duì)其代謝產(chǎn)物進(jìn)行研究，分離得到3個(gè)含a-吡喃酮結(jié)構(gòu)的化合物均對(duì)酪氨酸酶有抑制性，同時(shí)初步確定a-吡喃酮聯(lián)接戊烷基時(shí)顯示最強(qiáng)的酪氨酸酶活性抑制力。從4000余個(gè)微生物代謝產(chǎn)物中找到一株活性化合物產(chǎn)生菌，經(jīng)鑒定為鏈霉菌，以酪氨酸酶為底物，發(fā)現(xiàn)鏈霉菌代謝產(chǎn)物H7264A和H7263B均具有酪氨酸酶抑制活性。2、酪氨酸酶抑制劑的作用機(jī)理國(guó)內(nèi)外對(duì)酪氨酸酶抑制劑的抑制機(jī)理普遍認(rèn)為包括：清除氧自由基，終止自由基鏈的引發(fā)，削弱酪氨酸酶的供氧作用，削弱酪氨酸酶作用。酪氨酸酶抑制劑結(jié)構(gòu)與底物相似，作為酪氨酸酶的競(jìng)爭(zhēng)性底物，從而削弱酪氨酸酶對(duì)酪氨酸及其系列氧化產(chǎn)物的催化氧化作用。根據(jù)抑制劑與酶作用后是否引起酶永久性失活，可將酶抑制劑分為不可逆抑制與可逆抑制。六、總結(jié)微生物制藥技術(shù)作為一項(xiàng)新興的技術(shù)，在世界各國(guó)衛(wèi)生醫(yī)療、環(huán)境保護(hù)等領(lǐng)域已經(jīng)取得了卓越的成績(jī)。歐美日等國(guó)已不同程度地制定了今后幾十年內(nèi)用生物過(guò)程取代化學(xué)過(guò)程的戰(zhàn)略計(jì)劃，可以看出工業(yè)微生物技術(shù)在未來(lái)社會(huì)發(fā)展過(guò)程中重要地位。如胰島素、氨基酸、牛痘等微生物制藥技術(shù)成熟發(fā)展的產(chǎn)物。21世紀(jì)初在微生物制藥領(lǐng)域中，寶曲這一科研成果成為利用微生物制藥成功的典范，尤其是在心腦血管領(lǐng)域占有舉足輕重的作用?，F(xiàn)代社會(huì)以追求綠色高科技，可持續(xù)發(fā)展為目標(biāo)，隨著能源日益稀缺傳統(tǒng)醫(yī)藥發(fā)展瓶頸日趨嚴(yán)重，微生物制藥將在醫(yī)療領(lǐng)域發(fā)揮重大作用。參考文獻(xiàn)【1】蔣培余，細(xì)菌遺傳元件水平轉(zhuǎn)移與抗生素抗性研究