阿撲嗎啡為多巴胺受體激動(dòng)劑課件

鎮(zhèn)

痛

藥

第四章

藥物化學(xué)第四章藥物化學(xué)1知識(shí)目標(biāo)：了解鎮(zhèn)痛藥的概念、分類(lèi)了解嗎啡的來(lái)源了解阿片受體及內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)理解嗎啡的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)生其半合成衍生物的關(guān)系理解合成鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)改造理解鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系掌握典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及作用特點(diǎn)掌握合成鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)類(lèi)型學(xué)習(xí)目標(biāo)知識(shí)目標(biāo)：了解鎮(zhèn)痛藥的概念、分類(lèi)學(xué)習(xí)目標(biāo)2能力目標(biāo)：能寫(xiě)出鹽酸哌替啶的結(jié)構(gòu)式，能認(rèn)識(shí)鹽酸嗎啡、磷酸可待因、鹽酸納洛酮、噴他佐辛、鹽酸美沙酮的結(jié)構(gòu)式，寫(xiě)出其主要結(jié)構(gòu)特點(diǎn)能應(yīng)用典型藥物的理化性質(zhì)解決該類(lèi)藥物的制劑調(diào)配、鑒別、貯存保管及臨床應(yīng)用問(wèn)題學(xué)習(xí)目標(biāo)能力目標(biāo)：能寫(xiě)出鹽酸哌替啶的結(jié)構(gòu)式，學(xué)習(xí)目標(biāo)3鎮(zhèn)痛藥嗎

啡

及

其

半

合

成

衍

生

物合

成

鎮(zhèn)

痛

藥構(gòu)

效

關(guān)

系嗎啡的來(lái)源、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及結(jié)構(gòu)修飾典型藥物結(jié)

構(gòu)

類(lèi)

型

及

典

型

藥

物其

他

合

成

鎮(zhèn)

痛

藥同

步

測(cè)

試嗎啡的其他半合成衍生物本章結(jié)構(gòu)圖鎮(zhèn)痛藥嗎啡及其半合成衍生物合4鎮(zhèn)痛藥概況

鎮(zhèn)痛藥是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體，對(duì)痛覺(jué)中樞產(chǎn)生選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物。在治療劑量下，它不影響意識(shí)和其他感覺(jué)(如觸覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)等)。該類(lèi)藥物大部分若連續(xù)、反復(fù)使用有麻醉作用和成癮性，故又稱(chēng)為麻醉性鎮(zhèn)痛藥，并被聯(lián)合國(guó)國(guó)際麻醉藥品管理局列為管制藥品，其鎮(zhèn)痛效果和作用機(jī)制既不同于解熱鎮(zhèn)痛藥，也有別于麻醉藥。鎮(zhèn)痛藥概況鎮(zhèn)痛藥是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體，對(duì)痛覺(jué)中樞5鎮(zhèn)痛藥分類(lèi)鎮(zhèn)痛藥按結(jié)構(gòu)和來(lái)源分為：?jiǎn)岱壬飰A類(lèi)半合成鎮(zhèn)痛藥全合成鎮(zhèn)痛藥內(nèi)源性多肽類(lèi)物質(zhì)

鎮(zhèn)痛藥分類(lèi)鎮(zhèn)痛藥按結(jié)構(gòu)和來(lái)源分為：6第一節(jié)

嗎啡及其半合成衍生物第一節(jié)

嗎啡及其半合成衍生物7嗎啡的來(lái)源、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及結(jié)構(gòu)修飾

嗎啡（Morphine）是存在于阿片中的一種生物堿。1805年德國(guó)藥師Sertürner首次從阿片中提取得到嗎啡，并仿希臘睡夢(mèng)之神Morpheus而名之1927年Gulland等闡明嗎啡的基本結(jié)構(gòu)1952年Gates等全合成嗎啡成功1968年進(jìn)一步證實(shí)其絕對(duì)構(gòu)型由于嗎啡全合成成本太高，現(xiàn)一般仍從植物中提取獲得嗎啡的來(lái)源嗎啡的來(lái)源、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及結(jié)構(gòu)修飾嗎啡（Morphine）是存8相關(guān)鏈接阿片的原生植物是罌粟。將罌粟未成熟帶籽果實(shí)中白色漿汁干燥后，形成棕黑色膏狀物即得阿片（俗稱(chēng)煙土），我國(guó)歷史上稱(chēng)其為鴉片。阿片中主要含嗎啡、可待因、蒂巴因和罌粟堿等20多種生物堿，其中嗎啡含量最高，約占9%～17%。阿片的生物活性大部分是由嗎啡所致，阿片作為粉劑和酊劑(阿片酊、復(fù)方樟腦酊)已經(jīng)被廣泛使用了許多世紀(jì)。阿片簡(jiǎn)介相關(guān)鏈接阿片的原生植物是罌粟。將罌粟未成熟帶籽果9嗎啡的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)嗎啡分子母核為部分氫化的菲核結(jié)構(gòu)，是由A、B、C、D、E五個(gè)環(huán)稠合組成的剛性分子。其中B/C環(huán)呈順式、C/D環(huán)呈反式、C/E呈順式嗎啡的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)嗎啡分子母核為部分氫化的菲核結(jié)構(gòu)，是由A、B、10嗎啡的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)C5、C6、C9、C13、C14為手性碳原子，但只有16個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，天然提取的嗎啡為左旋體；C3上有酚羥基、C6上連有醇羥基、C7-C8之間是雙鍵、C4-C5之間有一氧橋、N17上有一個(gè)甲基。嗎啡的鎮(zhèn)痛作用與分子立體結(jié)構(gòu)有密切關(guān)系，當(dāng)構(gòu)型或基團(tuán)改變時(shí)將會(huì)導(dǎo)致鎮(zhèn)痛活性和成癮性變化，右旋嗎啡無(wú)鎮(zhèn)痛作用。嗎啡的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)C5、C6、C9、C13、C14為手性碳原子，11嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾

（1）將嗎啡3位酚羥基烷基化（形成醚鍵），鎮(zhèn)痛活性和成癮性均下降。產(chǎn)生了可待因(鎮(zhèn)咳藥)、乙基嗎啡等藥物。（2）將嗎啡3,6位兩個(gè)羥基雙乙?；?，鎮(zhèn)痛活性和成癮性均增加，產(chǎn)生海洛因，為毒品。

（3）將嗎啡6位羥基氧化成酮，7,8位雙鍵還原，14位引入羥基得羥嗎啡酮。鎮(zhèn)痛活性和成癮性均增加；將羥嗎啡酮的3位酚羥基甲基化后得羥考酮，則鎮(zhèn)痛活性下降，它們都曾用作鎮(zhèn)痛藥。嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾（1）將嗎啡3位酚羥基烷基化（形成醚鍵），鎮(zhèn)12嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾

（4）將嗎啡17位N-甲基變?yōu)镹-烯丙基、環(huán)丙甲基或環(huán)丁甲基，鎮(zhèn)痛活性和成癮性均降低，并有拮抗性作用。如烯丙嗎啡(那洛啡)。類(lèi)似物納洛酮或納曲酮還是嗎啡受體純拮抗劑。三者都是嗎啡中毒的解救劑，也是研究阿片受體的理想工具藥。嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾（4）將嗎啡17位N-甲基變?yōu)镹-烯丙基、環(huán)13課堂活動(dòng)討論：試歸納一下嗎啡經(jīng)過(guò)哪些結(jié)構(gòu)修飾后可降低其成癮性？（1）將嗎啡3位酚羥基烷基化（形成醚鍵），鎮(zhèn)痛活性和成癮性均下降。如可待因、乙基嗎啡等。（2）將羥嗎啡酮的3位酚羥基甲基化后得羥考酮，則鎮(zhèn)痛活性下降。（3）將嗎啡17位N-甲基變?yōu)镹-烯丙基、環(huán)丙甲基或環(huán)丁甲基，鎮(zhèn)痛活性和成癮性均降低，并有拮抗性作用。如烯丙嗎啡、納洛酮和納曲酮等。課堂活動(dòng)討論：（1）將嗎啡3位酚羥基烷基化（形成醚鍵），14拓展提高

將阿片中的另一種生物堿蒂巴因C環(huán)中引入橋乙烯基變?yōu)榱h(huán)化合物得埃托啡，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)作用比嗎啡強(qiáng)上萬(wàn)倍，臨床實(shí)驗(yàn)約為200倍，但副作用大，僅作為研究阿片受體的工具藥將埃托啡的橋乙烯基還原得二氫埃托啡，其鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)，但仍具有成癮性。將二氫埃托啡氮上甲基以烯丙基或環(huán)丙基取代時(shí)，可得到強(qiáng)效、成癮性下降的鎮(zhèn)痛藥物。如丁丙諾啡(叔丁啡)鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的30倍，成癮性和副作用都不明顯，為嗎啡受體的長(zhǎng)效拮抗劑，是緩解晚期癌癥痛或術(shù)后疼痛的理想藥物，還能用作海洛因成癮的戒毒藥物。蒂巴因的結(jié)構(gòu)改造

拓展提高

將阿片中的另一種生物堿蒂巴因C環(huán)中引入橋乙烯基變?yōu)?5拓展提高

蒂巴因的結(jié)構(gòu)改造結(jié)構(gòu)通式

藥物名稱(chēng)(蒂巴因類(lèi)）取代基

埃托啡

二氫埃托啡

叔丁啡

蒂

巴

因

衍

生

物拓展提高

蒂巴因的結(jié)構(gòu)改造藥物名稱(chēng)取代16典型藥物

性狀:本品為白色有絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦；在沸水中易溶，在水中能溶，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。嗎啡具有酸堿兩性，其17位叔氮基團(tuán)能與無(wú)機(jī)酸生成穩(wěn)定的鹽，臨床常用其鹽酸鹽。

鹽酸嗎啡MorphineHydrochloride典型藥物性狀:本品為白色有絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，鹽17

穩(wěn)定性：?jiǎn)岱燃捌潲}酸鹽含有酚羥基，見(jiàn)光易氧化變色。其水溶液放置后，可自動(dòng)氧化生成毒性較大的雙嗎啡（又稱(chēng)偽嗎啡）、N-氧化嗎啡和微量甲胺等。

本品在鹽酸或磷酸等酸性溶液中加熱可發(fā)生脫水及分子重排反應(yīng)生成阿撲嗎啡。

鹽酸嗎啡穩(wěn)定性：?jiǎn)岱燃捌潲}酸鹽含有酚羥基，見(jiàn)光易氧化鹽酸18鹽酸嗎啡

鑒別：本品水溶液遇中性FeCl3試液呈藍(lán)色；與甲醛、硫酸試液反應(yīng)呈藍(lán)紫色（Marquis反應(yīng)）

作用：本品為阿片μ受體激動(dòng)劑。具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)靜作用，但有便秘等不良反應(yīng)。臨床主要用于抑制劇烈疼痛或麻醉前給藥。連續(xù)使用可有成癮性，并對(duì)呼吸抑制，應(yīng)嚴(yán)格按照國(guó)家有關(guān)法令進(jìn)行管理。鹽酸嗎啡鑒別：本品水溶液遇中性FeCl3試液呈藍(lán)色；與甲19實(shí)例分析鹽酸嗎啡注射液在配制、調(diào)劑和貯存時(shí)應(yīng)采取哪些措施？

鹽酸嗎啡分子中含有酚羥基，易氧化變色，其注射液在中性或堿性條件下、受日光（紫外線）照射或鐵離子等金屬離子的因素影響可加速氧化變質(zhì)。故在配制其注射液時(shí)，應(yīng)調(diào)pH3～5，安

中充氮?dú)?，加入焦亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉作抗氧劑和EDTA-2Na等作穩(wěn)定劑；貯存時(shí)應(yīng)注意密閉、避光、陰涼處保存，并嚴(yán)格按照麻醉藥品的保管原則進(jìn)行保管；注射時(shí)不宜與堿性藥物配伍使用。

實(shí)例分析鹽酸嗎啡注射液在配制、調(diào)劑和貯存時(shí)應(yīng)采取哪些20相關(guān)鏈接

阿撲嗎啡具有鄰二酚結(jié)構(gòu)，可被稀硝酸氧化為鄰二醌顯紅色；可被堿性碘溶液氧化，產(chǎn)物溶于乙醚顯寶石紅色，水層則顯綠色。藥典以此反應(yīng)檢查嗎啡中的阿撲嗎啡。阿撲嗎啡為多巴胺受體激動(dòng)劑，對(duì)嘔吐中樞有較強(qiáng)興奮作用，臨床用作催吐劑，可用于誤食毒物而不宜洗胃患者的催吐。阿撲嗎啡

相關(guān)鏈接阿撲嗎啡具有鄰二酚結(jié)構(gòu)，可被稀硝酸氧化為21實(shí)例分析

比較磷酸可待因的化學(xué)結(jié)構(gòu)、主要化學(xué)性質(zhì)及作用與鹽酸嗎啡有哪些異同點(diǎn)？分析：磷酸可待因與鹽酸嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)主要差異表現(xiàn)在3位無(wú)酚羥基，因此它比后者性質(zhì)穩(wěn)定，不易氧化變質(zhì)；也不與中性FeCl3試液發(fā)生顯色反應(yīng)（嗎啡顯藍(lán)色）；本品能與甲醛、硫酸試液作用但呈紅紫色（嗎啡顯藍(lán)紫色），可與嗎啡相區(qū)別。需要注意的是本品在空氣中逐漸風(fēng)化，遇光易變質(zhì)，需密閉、避光保存。磷酸可待因?yàn)槿酽淌荏w激動(dòng)劑，臨床主要用作中樞麻醉性鎮(zhèn)咳藥，有輕度成癮性。

實(shí)例分析比較磷酸可待因的化學(xué)結(jié)構(gòu)、主要化學(xué)性質(zhì)22鹽酸納洛酮

鑒別：因含酚羥基可與FeCl3試液反應(yīng)顯淡藍(lán)紫色。作用：本品為阿片受體專(zhuān)一性拮抗劑，其拮抗阿片受體的作用強(qiáng)度為μ受體＞κ受體＞δ受體。是研究阿片受體的理想工具藥，也是嗎啡中毒的解毒劑。性狀：本品為白色結(jié)晶或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，有吸濕性；在水、稀酸、強(qiáng)堿中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚、氯仿中幾乎不溶。其水溶液顯酸性。NaloxoneHydrochloride鹽酸納洛酮鑒別：因含酚羥基可與FeCl3試液反應(yīng)顯淡藍(lán)紫23課堂活動(dòng)討論：

納洛酮是由嗎啡經(jīng)哪些結(jié)構(gòu)改造后而表現(xiàn)出阿片受體拮抗作用的？除此之外，臨床上還有哪些常用的阿片受體拮抗劑？嗎啡中毒時(shí)可用哪些藥物進(jìn)行解毒？（1）將嗎啡6位羥基氧化成酮、7，8位雙鍵還原、14位引入羥基得羥嗎啡酮。將羥嗎啡酮17位改為N-烯丙基則得納洛酮，成為嗎啡受體純拮抗劑。（2）臨床上常用的阿片受體拮抗劑還有烯丙嗎啡(那洛啡)、納曲酮以及丁丙諾啡(叔丁啡)等。（3）以上藥物可用于嗎啡中毒的解救。課堂活動(dòng)討論：（1）將嗎啡6位羥基氧化成酮、7，8位雙鍵還原24嗎啡的其他半合成衍生物

納曲酮

羥考酮

烯丙嗎啡羥嗎啡酮

乙基嗎啡藥物名稱(chēng)取代基

結(jié)構(gòu)通式

常用的嗎啡其他半合成衍生物

嗎啡的其他半合成衍生物納曲酮羥考酮羥嗎啡酮藥物名稱(chēng)25第二節(jié)

合

成

鎮(zhèn)

痛

藥第二節(jié)

合成鎮(zhèn)痛藥26結(jié)構(gòu)類(lèi)型及典型藥物通過(guò)對(duì)嗎啡分子中E、C、B、D環(huán)依次進(jìn)行去除或開(kāi)環(huán)，發(fā)現(xiàn)了以下四類(lèi)主要的合成鎮(zhèn)痛藥。嗎啡烴類(lèi)將嗎啡的呋喃環(huán)（E環(huán)）去除即得嗎啡烴(又稱(chēng)嗎啡喃)母核，常用藥物有布托啡諾。苯嗎喃類(lèi)將嗎啡烴母核再去除環(huán)己烯（C環(huán)），并在斷裂處殘留小的烴基（甲基）得苯嗎喃類(lèi)衍生物，其典型藥物是噴他佐辛。類(lèi)似物有氟鎮(zhèn)痛新等，其鎮(zhèn)痛作用比噴他佐辛強(qiáng)，兼有安定和肌松作用。結(jié)構(gòu)類(lèi)型及典型藥物通過(guò)對(duì)嗎啡分子中E、C、B、27結(jié)構(gòu)類(lèi)型及典型藥物苯基哌啶類(lèi)此類(lèi)藥物可看作是嗎啡分子只保留苯環(huán)和哌啶環(huán)的類(lèi)似物。常見(jiàn)典型藥物有哌替啶和芬太尼等氨基酮類(lèi)本類(lèi)藥物可看成是在苯基哌啶類(lèi)的基礎(chǔ)上，將哌啶環(huán)打開(kāi)的類(lèi)似物，也稱(chēng)雙苯基丙胺類(lèi)。臨床使用的藥物有美沙酮。結(jié)構(gòu)類(lèi)型及典型藥物苯基哌啶類(lèi)28嗎啡烴類(lèi)性狀：本品為白色粉末，在水和稀酸中易溶穩(wěn)定性：需密封、避光保存。

作用：本品既是阿片μ受體拮抗劑，又是κ受體激動(dòng)劑，有雙重作用，稱(chēng)為部分激動(dòng)劑或拮抗性鎮(zhèn)痛藥。主要用于中、重度疼痛止痛和輔助麻醉。成癮性小，但長(zhǎng)期使用也產(chǎn)生依賴(lài)性。有首過(guò)效應(yīng)，不能口服。酒石酸布托啡諾ButorphanolTartrate嗎啡烴類(lèi)性狀：本品為白色粉末，在水和稀酸中易溶作用：29苯嗎喃類(lèi)又名鎮(zhèn)痛新。性狀：本品為白色或微褐色粉末，無(wú)臭，味微苦；氯仿中易溶，水中不溶。分子中含叔氮原子可與酸成鹽溶于水。旋光性：本品有手性碳，具旋光性，左旋體的鎮(zhèn)痛活性比右旋體強(qiáng)20倍，臨床常用外消旋體。噴他佐辛Pentazocine苯嗎喃類(lèi)又名鎮(zhèn)痛新。性狀：本品為白色或微褐色粉末，無(wú)臭，味30鑒別：本品含酚羥基，其稀硫酸液加FeCl3試液顯黃色；含雙鍵，其鹽酸液能使高錳酸鉀褪色。作用：本品為阿片κ受體強(qiáng)激動(dòng)劑，但對(duì)μ受體有微弱拮抗作用，也稱(chēng)部分激動(dòng)劑。鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1／3；幾無(wú)成癮性，副作用小，但應(yīng)防止濫用。本品口服有首過(guò)效應(yīng)，生物利用度為20％～50％?？诜苿┮话阌闷潲}酸鹽，皮下肌注或靜脈滴注給藥制劑常用其乳酸鹽。噴他佐辛鑒別：本品含酚羥基，其稀硫酸液加FeCl3試液顯黃噴他佐辛31課堂活動(dòng)討論：噴他佐辛通常作成哪些劑型給藥？口服給藥效果好不好？為什么其皮下肌注和靜脈滴注給藥劑型常用乳酸鹽而不是鹽酸鹽？（1）常用制劑有口服制劑、注射劑等。（2）口服效果不好，因?yàn)楸酒房诜惺走^(guò)效應(yīng)，生物利用度較低，只有20％～50％。（3）因?yàn)楸酒酚兴釅A兩性特征，制成鹽酸鹽后，其液體制劑不是很穩(wěn)定，見(jiàn)光易氧化變質(zhì)。另外注射時(shí)也會(huì)因其酸性引起局部組織的刺激性，所以其注射劑一般作成乳酸鹽。課堂活動(dòng)討論：（1）常用制劑有口服制劑、注射劑等。32苯基哌啶類(lèi)化學(xué)名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽又名度冷丁。性狀：本品為白色細(xì)小的結(jié)晶性粉末，無(wú)臭；在水、乙醇中易溶。易吸潮，見(jiàn)光易變質(zhì)，應(yīng)密閉、避光保存。穩(wěn)定性：本品雖含酯鍵，但因鄰位苯基和哌啶基的空間位阻影響，使其不易水解。其水溶液在pH=4時(shí)最穩(wěn)定，短時(shí)間煮沸，不被破壞。

鹽酸哌替啶PethidineHydrochloride苯基哌啶類(lèi)化學(xué)名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽33鑒別：本品水溶液加碳酸鈉試劑，即析出油滴狀的哌替啶，干燥后凝成黃色或淡黃色固體。

本品遇甲醛、硫酸試液顯橙紅色；其乙醇溶液可與苦味酸試液產(chǎn)生黃色沉淀。作用：本品為阿片μ受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/10，作用時(shí)間短；成癮性較嗎啡弱。常用于各種劇痛的鎮(zhèn)痛，還有解痙作用?？诜惺走^(guò)效應(yīng)，應(yīng)注射給藥。鹽酸哌替啶鑒別：本品水溶液加碳酸鈉試劑，即析出油滴狀的哌鹽酸哌替啶34課堂活動(dòng)討論：根據(jù)鹽酸哌替啶的化學(xué)結(jié)構(gòu)式分析其穩(wěn)定性特點(diǎn)，并推測(cè)配制和貯存其注射劑時(shí)應(yīng)分別采取哪些措施？本品鎮(zhèn)痛作用和不良反應(yīng)與嗎啡有什么不同？可否長(zhǎng)期使用?（1）易吸潮，見(jiàn)光易變質(zhì)，含酯鍵，強(qiáng)酸強(qiáng)堿下煮沸可水解失效。（2）配制其注射劑時(shí)，避免酸性過(guò)強(qiáng)，應(yīng)調(diào)pH=4，也不宜長(zhǎng)時(shí)間煮沸消毒。應(yīng)密閉、避光保存。（3）本品鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/10，且有解痙作用；成癮性較弱，不良反應(yīng)較少。但不宜長(zhǎng)期使用。課堂活動(dòng)討論：（1）易吸潮，見(jiàn)光易變質(zhì)，含酯鍵，強(qiáng)酸強(qiáng)堿下煮35相關(guān)鏈接哌替啶是1939年尋找阿托品類(lèi)似物時(shí)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)合成鎮(zhèn)痛藥。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)合成鎮(zhèn)痛藥的研究起了很大的促進(jìn)作用。改變其氮原子上甲基得到匹米諾定（去痛定）等鎮(zhèn)痛藥。以生物電子等排體-OCO-代替哌替啶結(jié)構(gòu)中的-COO-，再在哌啶環(huán)3位引入甲基，得到了α-安那度爾（阿法羅定）及其立體異構(gòu)體β-安那度爾（倍他羅定），作用均強(qiáng)于嗎啡，但兩者都有神經(jīng)毒性，現(xiàn)已停用。對(duì)哌替啶進(jìn)一步改造得到4-苯氨基哌啶類(lèi)。如芬太尼、舒芬他尼等，為強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，起效快、維持時(shí)間短，臨床一般用于手術(shù)的麻醉或輔助麻醉。苯基哌啶類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展

相關(guān)鏈接哌替啶是1939年尋找阿托品類(lèi)似物時(shí)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)合成36枸櫞酸芬太尼

性狀：本品為白色結(jié)晶性粉末，味微酸；在熱異丙醇中易溶，水和甲醇中可溶，氯仿和乙醚中微溶。作用：本品為強(qiáng)效阿片μ受體純激動(dòng)劑。具有高效、高親脂性和持效時(shí)間短的特點(diǎn)，常用于外科手術(shù)前后鎮(zhèn)痛或輔助麻醉；也可做成經(jīng)皮給藥系統(tǒng)制劑用于癌癥劇痛的止痛。但成癮性較強(qiáng)。FentanylCitrate枸櫞酸芬太尼性狀：本品為白色結(jié)晶性粉末，味微酸；在熱異丙醇37

部分常見(jiàn)苯基哌啶類(lèi)合成鎮(zhèn)痛藥

結(jié)構(gòu)通式藥物名稱(chēng)取代基匹米諾定

α-安那度爾β-安那度爾舒芬太尼部分常見(jiàn)苯基哌啶類(lèi)合成鎮(zhèn)痛藥取代38氨基酮類(lèi)性狀：本品為無(wú)色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦；在水、醇和氯仿中易溶，不溶于乙醚。鹽酸美沙酮MethadoneHydrochlodde氨基酮類(lèi)性狀：本品為無(wú)色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，鹽酸美沙39旋光性：本品有一手性碳原子，具有旋光性，左旋體的鎮(zhèn)痛作用比右旋體強(qiáng)20倍。藥用品為外消旋體。穩(wěn)定性：本品水溶液見(jiàn)光分解，變成棕色；其旋光度會(huì)隨pH改變而降低。作用：本品為阿片μ受體激動(dòng)劑。鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，臨床常用于創(chuàng)傷、癌癥劇痛和手術(shù)后止痛。并有顯著鎮(zhèn)咳作用，還用于戒毒治療(脫癮療法)。但長(zhǎng)期使用也有成癮性。鹽酸美沙酮旋光性：本品有一手性碳原子，具有旋光性，左旋體的鹽酸美沙酮40拓展提高

美沙酮屬高度柔性開(kāi)鏈化合物，因羰基易極化使碳原子帶部分正電荷，與氨基氮原子上孤對(duì)電子有一定親和力，可相互吸引并通過(guò)非共價(jià)鍵結(jié)合形成環(huán)狀，故與苯基哌啶類(lèi)有相似構(gòu)象，呈現(xiàn)較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。美沙酮的藥效構(gòu)象拓展提高

美沙酮屬高度柔性開(kāi)鏈化合物，因羰基易極41課堂活動(dòng)討論：試歸納上述嗎啡類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的所有典型藥物分別屬于哪類(lèi)阿片受體的激動(dòng)劑或拮抗劑？（1）嗎啡、可待因、哌替啶和芬太尼等均為嗎啡μ受體激動(dòng)劑。（2）布托啡諾為既是阿片μ受體拮抗劑，又是κ受體激動(dòng)劑，稱(chēng)為部分激動(dòng)劑或拮抗性鎮(zhèn)痛藥。（3）鎮(zhèn)痛新為阿片κ受體強(qiáng)激動(dòng)劑，對(duì)μ受體有微弱拮抗作用，也稱(chēng)部分激動(dòng)劑。（4）納絡(luò)酮為阿片受體專(zhuān)一性拮抗劑，其拮抗阿片受體的作用強(qiáng)度為μ＞κ＞δ。課堂活動(dòng)討論：（1）嗎啡、可待因、哌替啶和芬太尼等均為嗎啡μ42其他合成鎮(zhèn)痛藥

合成鎮(zhèn)痛藥除上面討論的四種結(jié)構(gòu)類(lèi)型的典型藥物以外，臨床上還有許多常用的其他結(jié)構(gòu)的藥物如曲馬朵、布桂嗪等。布桂嗪(又名強(qiáng)痛定)曲馬朵其他合成鎮(zhèn)痛藥合成鎮(zhèn)痛藥除上面討論的四種結(jié)構(gòu)類(lèi)43實(shí)例分析選擇哪一種鎮(zhèn)痛藥最好？

有一嚴(yán)重車(chē)禍患者已連續(xù)應(yīng)用嗎啡鎮(zhèn)痛數(shù)日，因擔(dān)心繼續(xù)使用會(huì)導(dǎo)致藥物的依賴(lài)性，醫(yī)生擬更換鎮(zhèn)痛藥。若向你咨詢(xún)，請(qǐng)你在可待因、哌替啶、美沙酮和噴他佐辛中選一個(gè)最佳的藥物，并加以分析。分析：可待因、哌替啶和美沙酮與嗎啡相同，都是μ受體激動(dòng)劑，有一定的成癮性；其中可待因主要用于鎮(zhèn)咳，美沙酮主要用于戒毒治療。噴他佐辛是阿片κ受體強(qiáng)激動(dòng)劑，是非麻醉性鎮(zhèn)痛藥，幾無(wú)成癮性，副作用??；所以建議更換噴他佐辛最好。實(shí)例分析選擇哪一種鎮(zhèn)痛藥最好？分析：44第三節(jié)

鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系第三節(jié)

鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系45鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系總結(jié)天然鎮(zhèn)痛藥及合成鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，并進(jìn)行鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系研究表明，嗎啡及其半合成衍生物和各類(lèi)全合成鎮(zhèn)痛藥雖然結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，卻具有類(lèi)似的藥理作用。主要原因是嗎啡及其衍生物具有共同的藥效構(gòu)象，通過(guò)與體內(nèi)有三維立體結(jié)構(gòu)的阿片受體的結(jié)合與相互作用產(chǎn)生鎮(zhèn)痛活性；并依此出現(xiàn)了所謂“三點(diǎn)論”的阿片受體學(xué)說(shuō)。鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系總結(jié)天然鎮(zhèn)痛藥及合成鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，并進(jìn)行46鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系該學(xué)說(shuō)提出了鎮(zhèn)痛藥的共同藥效模型（構(gòu)效關(guān)系）及阿片受體模型，具體概括為以下三點(diǎn)：分子中具有一個(gè)平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)，與受體的平坦區(qū)通過(guò)范德華力相互作用。都有一個(gè)堿性中心，并能在生理pH下部分電離成陽(yáng)離子，以便與受體表面的陰離子部位相結(jié)合。分子中的苯環(huán)以直立鍵與哌啶環(huán)連接，使得堿性中心和苯環(huán)幾乎處于同一平面上，以便與受體結(jié)合；哌啶環(huán)的乙撐基突出于平面之前，與受體上一個(gè)方向適合的凹槽相適應(yīng)。鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系該學(xué)說(shuō)提出了鎮(zhèn)痛藥的共同藥效模型（構(gòu)效關(guān)系）47鎮(zhèn)痛藥與阿片受體作用的三點(diǎn)模式

鎮(zhèn)痛藥與阿片受體作用的三點(diǎn)模式48鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系

上述三點(diǎn)結(jié)合的阿片受體學(xué)說(shuō)在一定程度上促進(jìn)了鎮(zhèn)痛藥的研究與發(fā)展，但不能解釋高效鎮(zhèn)痛藥如埃托啡的作用機(jī)制，也不能反映激動(dòng)劑和拮抗劑的本質(zhì)區(qū)別。隨著阿片多重受體理論的提出以及內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，人們對(duì)鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系研究也在不斷深入和完善，又提出了“四點(diǎn)論”，即認(rèn)為在阿片μ受體上還存在另一個(gè)被芳基識(shí)別的平坦部位。這種學(xué)說(shuō)初步解釋了埃托啡比嗎啡作用強(qiáng)的原因。鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系上述三點(diǎn)結(jié)合的阿片受體學(xué)說(shuō)在一49相關(guān)鏈接經(jīng)研究證實(shí)，阿片受體至少存在μ、κ、δ三種不同類(lèi)型。其中μ受體激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛活性最強(qiáng)，成癮性也最強(qiáng)；δ受體激動(dòng)劑成癮性最小，鎮(zhèn)痛作用也不明顯；κ受體激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛活性介于前兩者之間，激活κ受體后有一定的致焦慮作用。在構(gòu)效關(guān)系研究中，人們對(duì)μ受體作用機(jī)制研究最多，對(duì)κ受體模型的研究尚有待進(jìn)一步檢驗(yàn)，而對(duì)δ受體的研究還很少。阿片受體的類(lèi)型與相應(yīng)激動(dòng)劑的作用特點(diǎn)相關(guān)鏈接經(jīng)研究證實(shí)，阿片受體至少存在μ、κ、δ三50拓展提高現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)20余種具有多肽結(jié)構(gòu)的內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)，統(tǒng)稱(chēng)為阿片肽。研究顯示所有阿片肽的空間構(gòu)型與嗎啡相似，且第一個(gè)氨基酸都是酪氨酸，它是阿片肽活性的必需結(jié)構(gòu)，也是與受體結(jié)合的重要組成部分。其中含有的腦啡肽包括亮氨酸腦啡肽（LE）和甲硫氨酸腦啡肽（ME）兩種天然的5肽，是δ受體的內(nèi)源性配體；β-內(nèi)啡肽為31肽，對(duì)μ和κ受體均有較強(qiáng)的結(jié)合力；強(qiáng)啡肽為17肽，是κ受體的內(nèi)源性配體；內(nèi)嗎啡肽為4肽，是μ受體的內(nèi)源性配體。內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)拓展提高現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)20余種具有多肽結(jié)構(gòu)的內(nèi)源51拓展提高阿片肽的發(fā)現(xiàn)和研究對(duì)了解腦功能和鎮(zhèn)痛神經(jīng)系統(tǒng)有重大意義，推動(dòng)了阿片受體分型的研究，也為鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系研究奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)，進(jìn)而為開(kāi)發(fā)新型、高效、非成癮性的多肽類(lèi)鎮(zhèn)痛藥提供了理論基礎(chǔ)和研究方向。內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)拓展提高內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)52重點(diǎn)提示嗎啡、哌替啶、美沙酮的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)、作用特點(diǎn)，可待因、芬太尼、納洛酮、噴他佐辛、布托啡諾的結(jié)構(gòu)、作用特點(diǎn)重點(diǎn)提示嗎啡、哌替啶、美沙酮的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)、作用特點(diǎn)，53課程小結(jié)鎮(zhèn)痛藥嗎啡及其半合成衍生物合成鎮(zhèn)痛藥構(gòu)效關(guān)系嗎啡來(lái)源結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)修飾主要從阿片中提取五環(huán)剛性分子、天然品為左旋體；C3-酚羥基、C6-醇羥基、C7、8雙鍵、N17-甲基C3、C6、C7、C8、C14、N17位基團(tuán)改造對(duì)活性、成癮性變化的影響典型藥物嗎啡酸堿兩性、氧化、脫水μ受體激動(dòng)劑、成癮性阿撲嗎啡結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)特點(diǎn)；可待因結(jié)構(gòu)、鎮(zhèn)咳作用；納洛酮結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、純拮抗劑其他半合成衍生物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)四大結(jié)構(gòu)類(lèi)型及其典型藥物嗎啡烴類(lèi)布托啡諾結(jié)構(gòu)、部分激動(dòng)劑苯嗎喃類(lèi)噴他佐辛結(jié)構(gòu)、藥用外消旋體、κ受體激動(dòng)劑，幾無(wú)成癮性苯哌啶類(lèi)哌替啶結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)改造、穩(wěn)定性、μ受體激動(dòng)劑；芬太尼的結(jié)構(gòu)、應(yīng)用氨基酮類(lèi)美沙酮結(jié)構(gòu)、藥用外消旋體、旋光度因pH改變而降低鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳，戒毒治療其他合成鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)三點(diǎn)論受體模型、藥用模型及構(gòu)效關(guān)系要點(diǎn)，四點(diǎn)論受體學(xué)說(shuō)簡(jiǎn)介阿片受體類(lèi)型（μ、κ、δ）；內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)（腦啡呔、β-內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽等）；新型鎮(zhèn)痛藥的研發(fā)方向課程小結(jié)鎮(zhèn)痛藥嗎啡及其半合成衍生物合成鎮(zhèn)痛藥構(gòu)54同步測(cè)試１．將嗎啡3位酚羥基修飾為甲氧基可得到（）。A．可卡因B．海洛因C．可待因D．丁卡因２．鹽酸嗎啡注射液久置變色是由于其結(jié)構(gòu)中含有哪種基團(tuán)（）。A．叔氮原子B．醇羥基

C．酚羥基D．吲哚環(huán)C．可待因C．酚羥基單項(xiàng)選擇題同步測(cè)試１．將嗎啡3位酚羥基修飾為甲氧基可得到（）。C55３．嗎啡易被氧化，其氧化產(chǎn)物主要是（）。

A．阿撲嗎啡B．二氫嗎啡酮

C．雙嗎啡D．雙嗎啡和N-氧化嗎啡D．雙嗎啡和N-氧化嗎啡4.芬太尼作為合成鎮(zhèn)痛藥所屬的結(jié)構(gòu)類(lèi)型（）。A．苯基哌啶類(lèi)B．氨基酮類(lèi)

C．嗎啡烴類(lèi)D．苯嗎喃類(lèi)A．苯基哌啶類(lèi)３．嗎啡易被氧化，其氧化產(chǎn)物主要是（）。D．雙嗎啡和N56５．鹽酸哌替啶分子中含有的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是（）。

A.哌嗪環(huán)B.吡啶環(huán)

C.哌啶環(huán)D.吡嗪環(huán)

６.天然的嗎啡是（）。

A．左旋體 B．右旋體

C．內(nèi)消旋體D．外消旋體C.哌啶環(huán)A．左旋體５．鹽酸哌替啶分子中含有的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是（）。C.哌啶577.嗎啡及合成鎮(zhèn)痛藥具有相似鎮(zhèn)痛活性是因?yàn)椋ǎ?/p>

A．具有相似的疏水性

B.具有相似的脂水分配系數(shù)

C.具有不完全相同的構(gòu)型

D.具有共同的藥效構(gòu)象８.既是阿片μ受體拮抗劑，又是κ受體激動(dòng)劑的是（）。

A．嗎啡B．哌替啶

C．布托啡諾D．納洛酮D.具有共同的藥效構(gòu)象C．布托啡諾7.嗎啡及合成鎮(zhèn)痛藥具有相似鎮(zhèn)痛活性是因?yàn)椋ǎ?。D.58

１.屬于嗎啡的半合成衍生物是（）。

A．布托啡諾B．納洛酮C．噴他佐辛

D．可待因E．烯丙嗎啡２.屬于苯基哌啶類(lèi)全合成鎮(zhèn)痛藥的是（）。

A．噴他佐辛B．哌替啶C．芬太尼

D．美沙酮E．嗎啡B．納洛酮D．可待因E．烯丙嗎啡B．哌替啶C．芬太尼多項(xiàng)選擇題１.屬于嗎啡的半合成衍生物是（）。B．納洛酮D．可593.屬于阿片μ受體激動(dòng)劑的是（）。

A．嗎啡B．哌替啶C．阿撲嗎啡

D．噴他佐辛E．納洛酮4.關(guān)于鹽酸哌替啶的敘述，正確的是（）。A．本品與碳酸鈉溶液作用，析出游離堿B．本品具有酯的特性，室溫不易水解C．本品的鎮(zhèn)痛活性和成癮性均弱于嗎啡D．本品口服生物利用度高E．本品為阿片μ受體激動(dòng)劑

A．嗎啡B．哌替啶A．本品與碳酸鈉溶液作用，析出游離堿B．本品具有酯的特性，室溫不易水解C．本品的鎮(zhèn)痛活性和成癮性均弱于嗎啡E．本品為阿片μ受體激動(dòng)劑3.屬于阿片μ受體激動(dòng)劑的是（）。A．嗎啡B．哌替啶60５．下列敘述正確的是（）。A．嗎啡3位酚羥基甲基化，則鎮(zhèn)痛活性和成癮性均下降B．嗎啡17位氮上去甲基，鎮(zhèn)痛活性下降C．嗎啡3、6位二羥基均乙?；?，則鎮(zhèn)痛活性和成癮性均增加D．嗎啡17位氮上甲基變?yōu)槠渌?/p>